Influencia De La Dieta Mediterránea En El Envejecimiento Saludable Parte 1

Abstracto: La esperanza de vida de la población mundial ha aumentado. El envejecimiento es un proceso fisiológico natural que plantea grandes desafíos en una población cada vez más longeva y frágil. Varios mecanismos moleculares están involucrados en el envejecimiento. Asimismo, la microbiota intestinal, que está influenciada por factores ambientales como la dieta, juega un papel crucial en la modulación de estos mecanismos. La dieta mediterránea, así como los componentes presentes en ella, ofrecen alguna prueba de ello. Alcanzar un envejecimiento saludable debe estar enfocado a la promoción de hábitos de vida saludables que reduzcan el desarrollo de patologías que se asocian al envejecimiento, para incrementar la calidad de vida de la población que envejece. En esta revisión analizamos la influencia de la dieta mediterránea sobre las vías moleculares y la microbiota asociada a patrones de envejecimiento más favorables, así como su posible papel como tratamiento antienvejecimiento.

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1. Introducción

Actualmente, la población mundial tiene una esperanza de vida notablemente aumentada respecto a décadas atrás, superando los 60 años de edad en la mayoría de los casos. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el porcentaje de personas mayores de 60 años se duplicará a nivel mundial para 2050 [1]. Sin embargo, una mayor esperanza de vida nos lleva a reconsiderar no solo la salud de las personas mayores, sino también qué tipo de implicaciones tiene el envejecimiento [2].

El envejecimiento es un proceso fisiológico natural que conduce a una pérdida progresiva de la funcionalidad celular, con consecuencias que predisponen a las personas a un mayor riesgo de fragilidad, morbilidad y mortalidad [3]. El papel del estilo de vida y la dieta pueden promover el "envejecimiento saludable", en el que la calidad de vida tiene prioridad. Según la OMS, este concepto se refiere al proceso de desarrollar y mantener una capacidad funcional que permita el bienestar en la vejez [1,4].

Varias características celulares y moleculares están involucradas en el proceso de envejecimiento. En particular, nueve características son decisivas en el proceso de envejecimiento: inestabilidad genómica, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis, desregulación de la detección de nutrientes, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamiento de las células madre y comunicación intercelular alterada [5]. Estos mecanismos moleculares están involucrados en el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer, la obesidad, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares (ECV) y las enfermedades neurodegenerativas [3]. Estas enfermedades relacionadas con la edad se han asociado con factores de riesgo que pueden modificarse principalmente a través de la nutrición, que constituye uno de los pilares de la salud [6]. Además, la microbiota, que se ve modificada por la dieta, también ha estado implicada en el envejecimiento [6]. Se ha sugerido que la disminución de la función del sistema inmunitario relacionada con la edad (inmunosenescencia) y la inflamación crónica de bajo grado podrían conducir a alteraciones de la microbiota asociadas con varias patologías relacionadas con la edad. Así, se ha argumentado que una dieta equilibrada puede modular la proliferación de bacterias específicas dentro de la microbiota intestinal. Esto se ha asociado con un mejor estado de salud en las personas mayores [7].

A la luz de lo anterior, nuestra revisión tuvo como objetivo analizar los datos disponibles sobre los efectos potenciales de la dieta mediterránea (DietaMed) en su conjunto, o de elementos individuales de la misma, sobre las nueve características del envejecimiento, para proporcionar más evidencia de su salud. beneficios. Además, también hemos revisado el efecto de MedDiet sobre la microbiota y su relación con el envejecimiento.

2. Envejecimiento y fragilidad: vínculos biológicos

Desde un punto de vista biológico, el envejecimiento puede definirse como la acumulación fisiológica y progresiva de células senescentes en órganos y tejidos, que se produce durante la vida de un individuo y conduce a un enlentecimiento funcional progresivo o a la pérdida total de la función [8–10]. .

Los genes antagonistas pleiotrópicos comprenden un conjunto de genes que regulan la senescencia celular, desempeñando un papel importante en la prevención de la degeneración de células malignas en el ciclo celular [11,12]. Estos genes también están involucrados en mecanismos de protección en procesos fisiológicos de senescencia celular y enfermedades relacionadas con la edad. Sin embargo, las células que envejecen producen moléculas de matriz extracelular proinflamatorias y líticas en un proceso conocido como fenotipo secretor complejo asociado a la senescencia (SASP), que resulta en degeneración y senescencia patológica. Además, el proceso de envejecimiento involucra al sistema inmunológico; en particular, se ralentiza el mecanismo de defensa mediado por células. Las células senescentes no producen señales suficientes para activar las células inmunitarias. Asimismo, la senescencia es inducida por la acumulación de diversos factores a nivel celular responsables del daño macromolecular, como alteraciones secundarias del ADN por daño oxidativo, acortamiento de los telómeros y degeneración del retículo endoplásmico (RE) [13]. Así, el envejecimiento es el resultado de interacciones multifactoriales entre factores ambientales locales y sistémicos y factores involutivos debido a la senescencia celular. Por lo tanto, la cantidad de células senescentes en el cuerpo de una persona aumenta con la edad a medida que el sistema inmunitario envejecido se vuelve menos eficiente y las células senescentes se acumulan. Esto hace que las personas sean más vulnerables a un mayor deterioro después de la exposición a factores estresantes ambientales [13]. La enfermedad ocurre cuando los factores estresantes ambientales atacan tejidos que ya están en presencia de células senescentes con muy poca resiliencia [14,15].

La fragilidad se desarrolla debido a un declive creciente generalmente relacionado con la edad, el deterioro severo y la aparición de estados patológicos. Esto conduce a una condición de mayor vulnerabilidad y capacidad de adaptación reducida y, en última instancia, los cambios negativos en la salud son desencadenados incluso por factores estresantes leves. Se considera más apropiado hablar de "síndrome de fragilidad": una condición patológica crónica resultante de la interacción de varios factores, incluyendo alteraciones fisiológicas relacionadas con el envejecimiento, neuropatología, deficiencias nutricionales hasta la desnutrición severa y el impacto negativo de factores socioambientales. [dieciséis]. Una alta proporción de personas desnutridas son frágiles y la desnutrición conduce a la pérdida de peso, lo que puede contribuir al síndrome de fragilidad [17]. En el otro extremo, la obesidad aumenta el riesgo de fragilidad [18]. En términos de composición corporal, la fragilidad se ha asociado con una mayor masa grasa corporal y porcentaje de grasa y con una baja masa muscular y, a menudo, no está asociada con el índice de masa corporal [19-21].

Todo esto puede llevar a que el anciano frágil pierda toda autosuficiencia, aumentando el riesgo de caídas, y puede resultar en un estado de confusión con deterioro severo de las funciones cognitivas que finalmente aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades [22].

3. La Dieta Mediterránea

El término MedDiet fue acuñado por primera vez por Ancel Keys en la década de 1960 [23]. MedDiet refleja los patrones dietéticos típicos de las civilizaciones basadas en el mar Mediterráneo, especialmente Grecia, la isla de Creta y el sur de Italia a principios de la década de 1960 [24]. La MedDiet está estrechamente ligada a las zonas olivareras tradicionales de la región mediterránea y se ha asociado con bajas tasas de enfermedades crónicas (menor riesgo de ECV y enfermedades metabólicas asociadas al exceso de peso) y, en consecuencia, con una alta esperanza de vida [24,25].

La MedDiet se caracteriza por un alto consumo de aceite de oliva (AO) como principal fuente de grasas —especialmente vírgenes (AOV) y vírgenes extra (AOVE)— y un alto consumo de alimentos vegetales (verduras, frutas, legumbres, patatas, pan y otros cereales (mínimamente refinados), nueces y semillas), así como alimentos frescos de temporada, cultivados localmente y mínimamente procesados. La ingesta de lácteos es moderada (principalmente quesos y yogures), y el pescado (una excelente fuente de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de cadena larga, particularmente omega-3) y las aves se consumen en cantidades bajas o moderadas. La MetDiet incluye el bajo consumo de carnes rojas y dulces y el consumo moderado de vino en las comidas. No se consumen más de cuatro huevos por semana. En términos generales, la ingesta calórica en forma de grasa no supera el 30 por ciento de la ingesta, con menos del 8-10 por ciento aportado por las grasas saturadas. Algunos compuestos bioactivos en MedDiet incluyen vitaminas, minerales, polifenoles, fibra, nitratos, PUFA y ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) que, en combinación o por separado, son beneficiosos para la salud [26–28]. Entre los PUFA, el ácido graso esencial omega-6 es el ácido linoleico (LA). Además, los AGPI omega-3 más largos, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), son derivados del ácido alfa-linoleico. Estos están presentes principalmente en los aceites de pescado [29]. Por estas razones, MedDiet es única y diferente de otros patrones dietéticos saludables [29].

4. Interacción entre Dieta Mediterránea, Envejecimiento y Fragilidad

4.1. Dieta Mediterránea y Características del Envejecimiento

El proceso de envejecimiento se ha relacionado con nueve características celulares y moleculares distintivas [5] (Figura 1). Cada uno de estos juega un papel en la trayectoria del envejecimiento natural; su exacerbación experimental acelera el proceso y su optimización lo ralentiza, aumentando así la vida útil [30]. Los factores externos del estilo de vida, como la dieta, pueden modular el proceso de envejecimiento [31,32].

4.1.1. Inestabilidad genómica

El envejecimiento aumenta la susceptibilidad a las alteraciones del ADN resultantes de una combinación de estrés oxidativo, alteraciones epigenéticas, ADN dañado y desgaste de los telómeros [33]. El ADN no reparado podría aumentar el riesgo de mutaciones y favorecer el inicio o desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad [34,35]. La MedDiet podría desempeñar un papel protector frente a las alteraciones genómicas. De hecho, los compuestos bioactivos que contiene la MedDiet, como la melatonina, los fitoesteroles, los carotenoides, los polifenoles (como el resveratrol y el hidroxitirosol (HT)), las vitaminas y los glucosinolatos (en las verduras crucíferas), pueden promover la reparación del ADN y atenuar el acortamiento de los telómeros [ 36,37]. Estos efectos positivos se han explicado por los efectos antiinflamatorios de MedDiet y las modificaciones directas e indirectas (epigenéticas) inducidas por MedDiet en la expresión génica [38–41].

El daño del ADN debido al estrés oxidativo es el resultado de la falla de los mecanismos de reparación del daño oxidativo como resultado del exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) [42]. La guanina es un objetivo importante para la oxidación del ADN, generando metabolitos oxidados. Entre ellos, la 8-oxo- 2 0 -desoxiguanosina (8-OHdG) se considera un marcador de estrés oxidativo con potencial mutagénico [43–45]. Urquiaga et al. relacionaron la MedDiet, que incluía una ingesta moderada de vino tinto, con una reducción de los niveles de 8-OHdG en el ADN leucocitario de sangre periférica, lo que repercute positivamente en el control del estrés oxidativo [46]. De manera similar, los niveles más bajos de otro marcador de estrés oxidativo, el aducto de desoxiguanosina, se asociaron con una mayor adherencia a MedDiet en la cohorte italiana del estudio EPIC (Investigación europea sobre el cáncer y la nutrición) [47].

Las nueces y la salsa de tomate cocida con aceite de oliva resaltan el papel protector contra el daño oxidativo del ADN [48–50]. Este fenómeno de defensa se encontró en estudios de intervención en población humana tras el consumo de tomate [51,52], brócoli [53,54], espinacas [55,56] y arándanos [57,58]. Además, un estudio en ratas alimentadas con una dieta enriquecida con AOV encontró una asociación con menos daño en el material genético en las células de sangre periférica frente a las ratas alimentadas con aceite de girasol [59]. En este contexto, se ha demostrado que los MUFA y los PUFA desempeñan un papel protector contra el estrés oxidativo y el daño del ADN [60–62]. En un subanálisis del estudio PREDIMED, el grupo de intervención con la MedDiet con MUFA (AOVE) o PUFA (nueces) frente al control (dieta baja en grasas) mostró una mejora significativa en los resultados cardiovasculares y una menor proporción de marcadores oxidativos en la orina [63]. Asimismo, otro ensayo clínico demostró un mejor control de los marcadores de aterosclerosis en individuos en la MedDiet que consumían OO; sin embargo, solo el grupo cuya principal fuente de grasa era AOV disminuyó los niveles urinarios de 8-OHdG [64]. En general, los grupos de intervención MedDiet y OO mostraron resultados positivos en la regulación de los genes de reparación del ADN. En los grupos de intervención MedDiet y OO [64] se identificó una baja expresión del gen de la polimerasa k, que codifica una proteína responsable de replicar el ADN dañado. Por lo tanto, este patrón dietético mostró un efecto favorable sobre la presión arterial, la sensibilidad a la insulina y los niveles de lípidos ejercidos en personas con alto riesgo cardiovascular [65-69].

Las modificaciones en los hábitos dietéticos hacia el patrón mediterráneo se han propuesto como positivas en la reducción del daño oxidativo del ADN en pacientes con cáncer [70]. Además, varios estudios indican una asociación inversa entre la adherencia a la MedDiet y neoplasias muy prevalentes como el cáncer de mama, el cáncer colorrectal (CCR), el cáncer de vejiga o el cáncer de próstata [71–73]. Concretamente, los individuos con CCR y alta adherencia a la MedDiet presentaron un menor grado histológico y una menor frecuencia de adenomas sincrónicos en comparación con los pacientes oncológicos con baja adherencia a la MedDiet. Se detectaron valores elevados de glutatión peroxidasa (con propiedades antioxidantes) y valores reducidos de 8-OHdG en pacientes con mayor adherencia a la MedDiet [74].

Con respecto a las enfermedades neurodegenerativas, un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) se asoció con el efecto directo de los componentes de MedDiet en la patogénesis de la EA [75,76]. Los efectos beneficiosos de este trastorno neurodegenerativo se debían principalmente al consumo de AOVE. La oleuropeína (uno de los principales componentes fenólicos de la pulpa de aceituna verde) redujo la activación de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP)-1, protegiendo a las células neuronales del daño oxidativo. Además, Zhang et al. observó un aumento dependiente de la edad en 8-OHdG en tejidos cerebrales humanos, particularmente en aquellos pertenecientes a personas con AD [77]. En personas con deterioro cognitivo leve, se detectó un aumento de 8-OHdG en ciertas áreas del cerebro, y esto podría interpretarse como un biomarcador predictivo de la patogénesis de la EA [78]. Así, al evaluar el daño oxidativo del ADN según los valores de 8-OHdG en pacientes con deterioro cognitivo leve que consumieron AOVE durante un año, los niveles de 8-OHdG se redujeron [79].

En general, parece que el patrón mediterráneo tiene efectos potencialmente positivos sobre la inestabilidad genómica.

4.1.2. Desgaste de telómeros

Los telómeros son secuencias de nucleótidos en los extremos de los cromosomas, que se acortan progresivamente con la edad. Son conocidos como biomarcadores del envejecimiento. El estrés oxidativo crónico se asocia con el desgaste de los telómeros [80]. Además, la inflamación estimula el acortamiento de los telómeros al aumentar la tasa de replicación de las células madre hematopoyéticas para suplir la demanda de leucocitos generada en el proceso inflamatorio [81]. Aunque la longitud de los telómeros se hereda, está influenciada por factores externos como el tabaquismo, la obesidad y un estilo de vida sedentario. A su vez, el acortamiento de los telómeros aumenta el riesgo de ECV, cáncer y mortalidad, especialmente en edades tempranas [82,83].

Una mayor adherencia a MedDiet se asoció con telómeros más largos y una mayor actividad de la telomerasa [84,85], lo que podría relacionarse con niveles más bajos de inflamación y estrés oxidativo [84,86]. En su metaanálisis, Canudas et al. estableció una asociación positiva entre la adherencia a MedDiet y la longitud de los telómeros en las células sanguíneas, excepto en las muestras tomadas de hombres [87]. Sin embargo, cabe señalar que los estudios incluidos fueron transversales y, por lo tanto, no establecieron causalidad. No obstante, este resultado puede contrastarse con los dos estudios prospectivos realizados hasta la fecha [88,89]. El trabajo de Meinilä et al. estudió prospectivamente a 1046 sujetos holandeses con una edad media de 61 años sobre 10 años y no estableció una asociación entre el sexo masculino y la adherencia a la MedDiet. En el mismo estudio, las mujeres tuvieron un acortamiento de los telómeros más rápido [89]. Sobre este tema, el único ensayo clínico encontrado hasta la fecha ha sido el de García-Calzón et al.; este fue un subanálisis del estudio PREDIMED-Navarra, que evaluó a 520 personas, de las cuales el 55 % eran mujeres de 55 a 80 años. Se asignaron aleatoriamente tres grupos de intervención a una dieta de control o baja en grasas y hubo dos grupos de MedDiet, uno suplementado con AOVE y el otro con frutos secos. En el análisis transversal en la línea de base, una mejor adherencia a MedDiet se asoció con telómeros más largos solo en mujeres. Sin embargo, la asignación al grupo MedDiet-nuts se asoció con un mayor riesgo de acortamiento de los telómeros 5 años después de la intervención, sin diferencias para el grupo suplementado con AOVE [88]. No hubo una explicación coherente para estos hallazgos, aunque las variables de la cohorte, como el origen étnico, la genética o el sexo, podrían estar relacionadas. En el trabajo de Gu et al., se encontró una asociación positiva entre la adherencia a MedDiet y la longitud de los telómeros en personas blancas no hispanas [90]. Esta asociación no se encontró en afroamericanos o hispanos [90]. Sin embargo, en otro subanálisis del estudio PREDIMED-Navarra, se demostró que el polimorfismo Pro12Ala en el gen del receptor 2 activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR 2) interactuaba con MedDiet para prevenir el acortamiento de los telómeros [91].

En cuanto a los PUFA, el omega-3 fue mejor que el omega-6 ya que se demostró un acortamiento atenuado de los telómeros en una cohorte de personas mayores de 65 años con deterioro cognitivo leve suplementados con este tipo de ácido graso [92]. De manera similar, el ensayo clínico Breitas-Simoes demostró una atenuación en el desgaste de los telómeros en personas mayores sin deterioro cognitivo que complementaron su dieta habitual con nueces (una fuente de AGPI omega-3) durante 2 años [36]. Sin embargo, la suplementación con LA en una población de 299 ancianos con infarto de miocardio reciente se asoció con una mayor longitud de los telómeros de los leucocitos y no se estableció una relación con otros PUFA [93]. En general, se puede concluir que es beneficioso seguir una dieta saludable en la que estén presentes los PUFA.

La longitud de los telómeros se ha relacionado con varios tipos de cáncer. El hallazgo de telómeros cortos en el CCR sugiere que el acortamiento de los telómeros contribuye a la tumorigénesis ya la inestabilidad genética de las células premalignas. Se ha demostrado que los telómeros severamente cortos causan senescencia en células sanas o inestabilidad genómica en células premalignas [83,94,95]. De hecho, la homeostasis alterada de la longitud de los telómeros y el daño del ADN no reparado se consideraron clave en el inicio, la progresión y el pronóstico del CCR [95]. En este sentido, la MedDiet podría ser útil principalmente como terapia preventiva ya que varios estudios muestran la asociación entre una buena adherencia a la MedDiet y la preservación de los telómeros [84,91].

Además, el acortamiento de los telómeros se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas [96,97]. Guo et al. sugirió que la longitud de los telómeros tiene un efecto causal sobre el riesgo de EA debido al estrés oxidativo y la inflamación [97]. Además, el acortamiento de los telómeros se ha asociado con deterioro cognitivo, patología amiloide e hiperfosforilación de la proteína tau en la EA [96]. En este sentido, la aglicona de oleuropeína de OO inhibe la agregación de proteínas en la EA [98]. Además, la dieta mediterránea podría prevenir el acortamiento de los telómeros después del daño oxidativo gracias a las verduras ricas en antioxidantes, como las nueces y las semillas [99]. El resveratrol (un antioxidante presente en las uvas) generó efectos neuroprotectores en un estudio en un modelo de ratón con EA [100].

En resumen, una mayor adherencia a MedDiet podría atenuar el desgaste de los telómeros. Sin embargo, estos efectos beneficiosos podrían limitarse a subgrupos específicos de la población. Son necesarios más estudios para resolver las controversias planteadas.

4.1.3. Efectos epigenéticos

La epigenética abarca cambios genómicos heredados que ocurren en ausencia de daño directo al ADN. Los individuos jóvenes y sanos mantienen la cromatina compacta y la regulación epigenética óptima de los procesos biológicos. Sin embargo, el envejecimiento favorece la acumulación de daño en la cromatina, lo que compromete la integridad del genoma y altera la función celular [101]. La metilación del ADN (ADNm) se considera uno de los marcadores epigenéticos más conocidos. El ADNm se utiliza como reloj para el cálculo de la edad biológica [102]. El elemento nuclear intercalado largo (LINE-1) se usó como marcador de mDNA global porque es la secuencia repetitiva más común en el genoma humano, y 1/3 de mDNA ocurre en LINE-1 [103,104 ]. Específicamente, la hipometilación de LINE-1 ocurre durante el envejecimiento y está asociada con múltiples tipos de cáncer y ECV [105]. Además, el estrés oxidativo juega un papel en el ADNm a través del ciclo del carbono [42], por lo que cuanto más ROS hay, mayor es el daño en el ADN; finalmente, el ADN sufre hipometilación para defenderse [106]. En este contexto, se propone como dieta epigenética una dieta rica en antioxidantes, como es la dieta mediterránea.

Hasta la fecha, varios estudios han relacionado la adherencia a MedDiet con la hipometilación de LINE-1. En concreto, dos ensayos clínicos establecen una relación inversa entre estos dos factores [107,108]. En el trabajo de Agodi et al., las mujeres en edad fértil con baja adherencia a la MedDiet, particularmente aquellas con menor ingesta de frutas, tenían un mayor riesgo de hipometilación de LINE-1 [109]. Este hallazgo puede estar relacionado con el hecho de que la fruta es un alimento rico en folato y el folato es un donante importante de grupos metilo. Otros componentes más específicos de MedDiet, como las nueces y el AOVE, pueden inducir cambios de metilación en varios genes de glóbulos blancos periféricos relacionados con la diabetes, la inflamación y la transducción de señales, lo que puede tener beneficios potenciales para la salud [110]. Del mismo modo, MedDiet podría contribuir a retrasar el proceso de carcinogénesis relacionado con los procesos de metilación del ADN, ya que varios estudios han demostrado niveles más bajos de metilación de LINE-1 en diferentes tipos de tumores, como el CCR o el cáncer de mama [111,112].

Respecto a la ECV, la revisión publicada por Muka et al. apoyó la sugerencia de que el ADNm global, de acuerdo con la hipometilación LINE-1 repetida, está inversamente asociado con el riesgo de ECV independientemente de los factores de riesgo cardiovascular establecidos [105]. En términos generales, la hipometilación de LINE-1 está relacionada con un perfil de riesgo cardiovascular desfavorable debido a su asociación con diabetes, obesidad, niveles más bajos de colesterol HDL, niveles elevados de colesterol total e inflamación [113,114].

Sin embargo, la expresión de ARN (ácido ribonucleico) contribuye a la modulación epigenética de la expresión génica que altera la funcionalidad celular. En este contexto, la sobreexpresión de miR-155-3p se ha relacionado con la carcinogénesis [115]. Ping Li et al. detectó una mayor expresión de miR-155-3p en el crecimiento tumoral de CCR [116]. Además, Let-7b, un regulador de la ubiquitinación de la histona H2B, mostró un probable efecto antitumoral [117]. Con respecto a esta línea, Li et al. demostraron que let-7b-3p inhibió el crecimiento tumoral y la metástasis en el cáncer de pulmón, lo que se correlaciona con la baja expresión de esta molécula con mal pronóstico en pacientes con adenocarcinoma de pulmón [118]. Como estrategia terapéutica preventiva, una buena adherencia a la MedDiet podría disminuir la expresión de miR-155-3p y aumentar la expresión de let-7b-3p, mejorando el riesgo y la evolución del cáncer [ 119].

En cuanto a las enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento, las modificaciones epigenéticas juegan un papel importante en la EA [120]. Específicamente, el mDNA es un mecanismo altamente controlado que involucra a la desacetilasa Sirtuin 1 (SIRT1) dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) que previene la metilación alterada [121]. Al respecto, Luccarini et al. demostraron que la quercetina y otros polifenoles del AOVE activan la vía SIRT1 con sugerentes beneficios terapéuticos y preventivos [122,123].

Por lo tanto, es probable que exista una enfermedad relacionada con la edad: interacción epigenética que puede beneficiarse de una dieta saludable de patrón mediterráneo.

4.1.4. proteostasis

La proteostasis, u homeostasis de proteínas, se refiere al trabajo de una red compleja de vías que son esenciales para la función y viabilidad celular, asegurando la concentración, el plegamiento y las interacciones apropiadas de las proteínas desde la síntesis hasta la degradación [5]. Específicamente, las chaperonas y dos sistemas proteolíticos (el sistema ubiquitina-proteasoma y el sistema lisosoma-autofagia) son responsables del mantenimiento de la proteostasis [124]. La pérdida progresiva de la homeostasis proteica celular se detecta durante el envejecimiento, y en las especies más longevas se encuentran proteomas más estables o más resistentes a las alteraciones [125].

El deterioro de la proteostasis relacionado con la edad afecta la funcionalidad de las chaperonas debido al déficit de energía celular que es inherente a la senescencia [126]. Además, la autofagia y el proteasoma se alteran con la edad, lo que influye en la proteostasis [127,128]. En este sentido, las intervenciones experimentales que mejoraron las propiedades de activación de la autofagia se asociaron con un envejecimiento más saludable [129]. Los hábitos dietéticos podrían ser beneficiosos para la optimización de la proteostasis. De hecho, los polifenoles de MedDiet como el resveratrol pueden activar directamente la autofagia [129]. Del mismo modo, la oleuropeína se ha destacado como un potenciador de la autofagia a través de una proteína diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y el mecanismo dependiente de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) [130]. Además, las propiedades antioxidantes de estos componentes de MedDiet podrían atenuar el exceso de proteínas oxidadas asociadas con la senescencia y las enfermedades relacionadas con la edad [131].

Las enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades neurodegenerativas (en particular, la EA y la enfermedad de Parkinson, PD) se han relacionado con el deterioro de la proteostasis [132]. En la EA, la proteína tau hiperfosforilada se agregaba de manera anormal y creaba ovillos neurofibrilares insolubles, que participaban en la neurodegeneración [133,134]. Además, el péptido beta amiloide (A) acumuló y formó placas que dañaron las células neuronales [135]. Acerca de la EP, los agregados de fibrillas de proteína de -sinucleína insoluble estaban presentes en las neuronas de las personas con EP y eran neurotóxicos [136]. En general, esta pérdida de proteostasis en las enfermedades neurodegenerativas está estrechamente relacionada con la inflamación y la senescencia celular [13,137]. Shanon et al. propusieron MedDiet como un mecanismo para prevenir la neurodegeneración debido a su efecto modulador sobre la homeostasis de las proteínas [30]. Al potenciar la autofagia, el OO podría mitigar los efectos de los agentes vasculares tóxicos, favoreciendo la prevención de la EA de inicio tardío [29]. Específicamente, el oleocantal podría reducir la polimerización de la proteína tau [138]. La interacción entre el oleocantal y las proteínas tau induce un reordenamiento de tau que puede explicar el efecto antifibrilogénico del oleocantal [139]. Por lo tanto, se ha demostrado que la intervención con oleocantal en ratones aumenta el rendimiento en la actividad de las proteínas transportadoras de la barrera hematoencefálica que eliminan los péptidos A (glucoproteína P y proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 1). Por lo tanto, el porcentaje de péptidos A degradados fue mayor en el grupo tratado [140]. El efecto beneficioso del oleocantal en ratones fue extensible a las líneas celulares humanas, ya que se observó una mejora en el transporte de A por parte de las células secretoras de A después de administrar oleocantal durante 72 h [141]. Además, el resveratrol redujo la actividad de la secretasa y la agregación del péptido A en modelos murinos de EA y actuó como neuroprotector en la EA y la EP [142].

En cuanto a las ECV, las alteraciones en la homeostasis de las proteínas y la estabilidad en el proteoma pueden influir en el envejecimiento cardíaco saludable [143]. El aumento de la acumulación de agregados de proteínas mal plegadas se detectó en la ECV por la regulación a la baja de la chaperona HSP70 en el tejido vascular durante el envejecimiento [144,145]. En términos generales, se detectó una disminución de la actividad del proteasoma en las placas aterogénicas de ratas y pacientes de edad avanzada [124,146]. En este contexto, la oleuropeína elevó las tasas de degradación mediada por proteosomas en cultivos de fibroblastos humanos, aumentó su vida útil y la senescencia se retrasó en un 15 por ciento [147]. Una dieta rica en AOVE también aumentó los niveles de ARN mensajero del marcador de autofagia LC3 en ratas mayores en comparación con las ratas alimentadas con otras fuentes de grasa en la dieta [148].

Urra et al. identificó la proteostasis alterada como un sello distintivo del cáncer. El hipermetabolismo de las células cancerosas y la sobreexpresión de oncogenes se relacionaron con el estrés del RE. En respuesta a este estrés, se generó la respuesta de proteína desplegada (UPR) [149]. Por lo tanto, la UPR funcionó como un mecanismo de adaptación durante la progresión del cáncer [149]. Sin embargo, la activación de UPR en diferentes etapas de la evolución del cáncer experimentó una progresión compleja [149]. El papel de la UPR durante la fase temprana del desarrollo del cáncer evitó la progresión maligna inducida por oncogenes [150]. Las células que sobrevivieron a la apoptosis inducida por oncogenes elevaron los niveles de activación de UPR. Así, en etapas posteriores de la progresión del cáncer, la UPR modificó parte de su función y contribuyó al crecimiento tumoral, la agresividad, la adaptación al microambiente y la resistencia al tratamiento [149]. De hecho, en biopsias humanas de cáncer de mama, linfoma o mieloma múltiple, la proteína de unión a x-box-1 (XBP-1), una proteína que señala la activación del complejo UPR, se expresó en gran medida y se correlaciona con un mal pronóstico [151-154]. Además, la vía de señalización IRE1 -XBP1 UPR se vinculó con la promoción del triple cáncer humano de mama [155], próstata [156] y hepatocelular [157]. En este sentido, MedDiet podría evitar la perpetuación de este proceso. El trabajo de Yubero-Serrano et al. observó que MedDiet disminuyó la expresión de genes relacionados con el estrés de los eritrocitos endoplásmicos, como XBP1 [158]. Además, los OO MUFA "colonizaron" las membranas lipídicas celulares, lo que se asoció con una menor susceptibilidad al estrés del RE y la apoptosis [159]. Además, los secoiridoides como la oleuropeína del AOVE favorecieron el recambio de proteínas mal plegadas en la célula al promover la actividad UPR compensatoria. Sin embargo, estos compuestos bioactivos pudieron inhibir el crecimiento de células mamarias malignas altamente agresivas [160,161].

En general, la prevención de enfermedades neurodegenerativas, ECV y oncológicas puede ser de gran interés dado el papel activador de la proteostasis que desempeñan algunos componentes de MedDiet. Sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar el papel de los nutrientes específicos de MedDiet en la prevención de estas patologías.

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