Ayuno intermitente en el cáncer de mama: una revisión sistemática y una actualización crítica de los estudios disponibles, parte 1

Abstracto: El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más frecuente entre las mujeres, mientras que la obesidad y el consumo excesivo de calorías aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad. El objetivo de esta revisión sistemática fue examinar el impacto del ayuno intermitente (IF) en pacientes con cáncer de mama previamente diagnosticado, con respecto a las puntuaciones de calidad de vida (CdV) durante la quimioterapia, la toxicidad inducida por la quimioterapia, la respuesta radiológica y la recurrencia de cáncer de mama, los resultados relacionados con el sistema endocrino, así como los efectos adversos inducidos por el IF en estas poblaciones. Se realizó una búsqueda exhaustiva entre el 31 de diciembre de 2010 y el 31 de octubre de 2022, utilizando las bases de datos PubMed, CINAHL, Cochrane, Web of Science y Scopus. Dos investigadores realizaron de forma independiente exámenes de resúmenes, exámenes de texto completo y extracción de datos, y se utilizó la herramienta de evaluación de métodos mixtos (MMAT) para evaluar la calidad de los estudios seleccionados. Revisamos 468 artículos, 10 de los cuales fueron seleccionados para la síntesis de datos. Todos los pacientes eran mujeres adultas cuyas edades oscilaban entre 27 y 78 años. Las participantes en todos los estudios fueron mujeres diagnosticadas con CM en una de las siguientes etapas: I, II (HER2-/+), III (HER2-/+), IV, LUMINAL-A y LUMINAL-B (HER2-/+). . En particular, se descubrió que la IF durante la quimioterapia era factible, segura y capaz de aliviar los efectos adversos y la citotoxicidad inducidos por la quimioterapia. Pareció mejorar la calidad de vida durante la quimioterapia, mediante la reducción de la fatiga, las náuseas y los dolores de cabeza; sin embargo, los datos se caracterizaron como de baja calidad. Se descubrió que reducía el daño en el ADN inducido por la quimioterapia y aumentaba la regulación glucémica óptima, mejorando las concentraciones séricas de glucosa, insulina e IGF-1. Entre los estudios disponibles se observó una notable heterogeneidad en la duración de los patrones dietéticos. En conclusión, no pudimos identificar ningún efecto beneficioso relacionado con el IF sobre la calidad de vida, la respuesta después de la quimioterapia o los síntomas relacionados, ni tampoco medidas de recurrencia tumoral en pacientes con BC. Identificamos un posible efecto beneficioso del IF sobre la toxicidad inducida por la quimioterapia, según marcadores de daño al ADN y leucocitos; sin embargo, estos resultados se derivaron de tres estudios y requieren validación adicional. Se necesitan más estudios con diseños apropiados y tamaños de muestra más grandes para dilucidar su posible incorporación estándar en la práctica clínica diaria.

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Palabras clave: ayuno intermitente; cáncer de mama; calidad de vida; reaparición; quimioterapia; toxicidad

1. Introducción

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más frecuente entre las mujeres, después de las neoplasias cutáneas no melanomas [1]. Aproximadamente el 25% de los nuevos casos estimados de neoplasias malignas y el 14% de las muertes estimadas inducidas por neoplasias en mujeres se atribuyen al cáncer de mama [1,2]. Estudios epidemiológicos previos identificaron la obesidad como un factor de riesgo para el desarrollo y la recurrencia de CM en pacientes con CM, y las estrategias para lograr un peso corporal óptimo se consideran esenciales en la prevención primaria y secundaria de esta entidad clínica [2]. La restricción calórica (RC), sin desnutrición, se ha considerado una de las intervenciones más efectivas para la prevención del cáncer en mamíferos [3].

La restricción energética continua (CER), en forma de una reducción diaria del 30% de la tasa metabólica básica, mientras se mantienen las cantidades requeridas de vitaminas, minerales y otros nutrientes necesarios, combinada con un estilo de vida menos sedentario, es una estrategia común para perder peso. pérdida [4,5]. Sin embargo, los estudios disponibles indican un grado moderado de adherencia entre 1 y 4 meses después de la intervención dietética [4].

En este sentido, se han sugerido métodos alternativos como regímenes dietéticos apropiados, incluida la restricción energética intermitente (IER) como un término general que incluye dos subtipos diferentes de ayuno: ayuno intermitente (IF) y alimentación con tiempo restringido (TRF) [4]. El ayuno intermitente (AI) implica períodos cortos de marcada restricción energética seguidos de períodos de ingesta calórica habitual [6].

Los patrones dietéticos IF consisten en períodos prolongados (p. ej., 16 a 48 h) de poco o ningún consumo calórico, que se alternan repetidamente con períodos de ingesta ad libitum (a voluntad, abreviado como "ad lib"). Las variaciones de IF incluyen: (i) ayuno en días alternos (ADF), (ii) ayuno modificado en días alternos (ADF), (iii) ayuno 2 días por semana (2DW) y (iv) ayuno periódico (PF) que dura de 2 a 21 días [4]. El subtipo ADF IF consiste en alternar el día en el que el límite energético es del 75%, conocido como “día de ayuno”, y el día en el que se ingiere comida ad libitum [7]. La alimentación con restricción de tiempo (TRF) es una dieta IF que se centra en comer dentro de un período de tiempo específico, dentro de un día (generalmente de 6 a 12 h) [7].

Si bien el déficit calórico crónico no se puede implementar en la práctica para los pacientes con cáncer, los períodos de ayuno cortos podrían constituir un enfoque alternativo como herramienta complementaria candidata para la prevención y el tratamiento del cáncer. Sin embargo, los resultados de los estudios disponibles son contradictorios, particularmente en ciertos tipos de tumores malignos, incluido el cáncer de mama. Esto se debe principalmente a la escasez de evidencia de alta calidad, a pesar de los datos preclínicos disponibles que sugieren los efectos beneficiosos del IF en la toxicidad relacionada con la quimioterapia y el crecimiento tumoral [8]. Nuestro objetivo fue revisar sistemáticamente la evidencia disponible sobre la implementación de IF en pacientes con CM, en un entorno de prevención secundaria, con un discurso sobre las lagunas de conocimiento actuales y la agenda de investigación futura. Esta revisión sistemática tuvo como objetivo explorar el efecto del ayuno intermitente (IF) en pacientes con CM ya diagnosticados, con respecto a la calidad de vida durante la quimioterapia, la toxicidad inducida por la quimioterapia, la respuesta radiológica y la recurrencia de CM, los resultados relacionados con el sistema endocrino y los efectos adversos inducidos por el IF. Este análisis abordó los efectos potenciales de la implementación de FI en la prevención secundaria de CM. El fundamento de este análisis se basa en una gran cantidad de estudios anteriores [9-14] que demostraron que los períodos cortos de ingesta calórica muy baja, incluido un período de ayuno a corto plazo (2 a 4 días) o la manipulación dietética de macronutrientes específicos, puede ser eficaz para retrasar el crecimiento del tumor primario. Por el contrario, el consumo excesivo de proteínas de origen animal está relacionado con un mayor riesgo de cáncer y mortalidad por todas las causas. Las diferentes formas de ayuno intermitente (IF) y alimentación con tiempo restringido (TRF) se caracterizan en términos generales por períodos cíclicos de baja ingesta calórica o ayuno completo intercalados entre períodos de alimentación ad libitum (AL). IF y TRF dan como resultado una reducción dramática en el crecimiento tumoral y han ganado fuerza como adyuvante de la quimioterapia y como herramienta para la prevención del cáncer con aplicaciones traslacionales prometedoras.

2. Métodos

2.1. Fuentes de datos y estrategia de búsqueda

Realizamos una revisión sistemática sobre la seguridad y eficacia de la IF entre pacientes con BC en la reducción de los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia y la prevención de la recurrencia de la enfermedad. Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva de la literatura utilizando la siguiente estrategia de búsqueda. Combinamos los términos "ayuno intermitente" O "ayuno en días alternos" O "ayuno de tiempo restringido" O "ayuno" para identificar el componente del ayuno y "cáncer de mama" O "malignidad de mama" para identificar el componente BC. Como plataformas de búsqueda se utilizaron las bases de datos PubMed, CINAHL, Cochrane, Web of Science y Scopus. La búsqueda se realizó en los campos de título del artículo, resumen y términos de subtítulo médico (MeSH) en PubMed y en los campos de título del artículo, resumen y palabras clave en CINAHL y Scopus. Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos seleccionados para identificar artículos adicionales. Este protocolo de revisión fue desarrollado, pero no registrado; por lo tanto, en la Información de respaldo (Tabla S2) se proporciona una copia completa de la lista de verificación de revisiones sistemáticas y metanálisis (Lista de verificación PRISMA 2020).

2.2. Criterio de elegibilidad

Se incluyeron estudios originales que se publicaron entre el 31 de diciembre de 2010 y el 31 de octubre de 2022 y que investigaron el IF en pacientes con BC. Los estudios seleccionados informaron la asociación entre los resultados relacionados con IF y BC o proporcionaron datos suficientes para calcular medidas relevantes de asociación. Se incluyeron estudios transversales, longitudinales, de casos y controles y de cohortes.

Se incluyeron resultados relacionados con la calidad de vida (CdV), la toxicidad inducida por la quimioterapia, la respuesta después de la quimioterapia, la recurrencia de la enfermedad radiológica, los efectos adversos y los resultados relacionados con el sistema endocrino de la IF, en pacientes con CM previamente diagnosticados. La búsqueda bibliográfica se limitó a artículos publicados en inglés e incluyó únicamente a supervivientes de Columbia Británica mayores de 18 años. Se eliminaron los artículos duplicados.

Se excluyeron los estudios no publicados en inglés, no realizados en humanos, así como aquellos realizados en una población sana y que incluían humanos menores de 18 años. Los títulos y resúmenes de los artículos restantes se examinaron para seleccionar publicaciones para la versión completa. revisión del artículo. Luego se evaluaron los artículos completos para determinar su elegibilidad utilizando criterios de inclusión y exclusión predeterminados.

2.3. Evaluación de calidad

Utilizamos la herramienta de evaluación del método mixto (MMAT) [15] para evaluar la calidad de los estudios seleccionados. El MMAT es una herramienta de evaluación crítica, diseñada para la etapa de evaluación de estudios mixtos sistemáticos (Tabla S1). Permite evaluar la calidad metodológica de investigaciones cualitativas, ensayos controlados aleatorios, estudios no aleatorios, estudios descriptivos cuantitativos y estudios de métodos mixtos. El MMAT verifica el sesgo de selección, la idoneidad de la medición de la exposición esperada, la integridad de los datos de resultados y la exposición prevista. Cinco criterios centrales son los más relevantes para evaluar la calidad metodológica de los estudios. Cada ítem se calificó en una escala categórica (sí, no y no puedo decirlo); Si los detalles de algún criterio de evaluación de la calidad no se informaron en los artículos revisados, cada elemento se clasificó como "no puedo decirlo".

2.4. Extracción de datos

Se diseñó una plantilla para la extracción de datos. Esto incluía campos para métodos (diseño, características de la muestra, tipo de IF, criterios de exclusión e inclusión, resultados relacionados con BC informados y/o efectos adversos del IF de (si se informa)). La búsqueda bibliográfica, la selección de títulos/resúmenes, la evaluación de los artículos completos, la evaluación de la calidad de los artículos y la extracción de datos fueron realizadas de forma independiente por MA, AV y VK. Se discutieron todas las diferencias en estos resultados, se llegó a un consenso y se remitió a SK. para resolución y/o confirmación.

3. Resultados

Se identificaron 468 artículos, excluyendo duplicados. La selección de títulos/resúmenes excluyó 344 artículos. En total se incluyeron 10 de los 67 artículos restantes. Los motivos de la exclusión se dan en la Figura 1. Los estudios seleccionados utilizaron varios diseños de estudio, a saber, cohorte (n=2), ensayo clínico (n=1), serie de casos (n=1) , estudio cualitativo (n=1), estudio cruzado controlado (n=1), estudio piloto cruzado aleatorio (n=2), estudio controlado aleatorio ciego al observador (n {{ 14}}), y estudio piloto cruzado no aleatorio (n=1). Las características de la muestra se presentan en la Tabla 1.

La mayoría de los estudios (n=7) se realizaron en hospitales; dos estudios reclutaron participantes tanto del hospital como de la comunidad (n=2), mientras que un estudio reclutó participantes de una fuente no identificada (n=1). Los tamaños de muestra oscilaron entre 4 y 2413 pacientes femeninas. Todos los pacientes eran mujeres adultas y sus edades oscilaban entre 27 y 78 años. Las participantes en todos los estudios fueron mujeres diagnosticadas con CM en las siguientes etapas: I, II (HER2-/+), III (HER2-/+), IV, LUMINAL-A y LUMINAL-B (HER2-/+).

3.1. Los resultados de salud

3.1.1. Calidad de vida: efectos secundarios inducidos por la quimioterapia

En cuatro estudios se informó un efecto positivo del IF en las puntuaciones de calidad de vida de pacientes con BC sometidos a quimioterapia. La calidad de vida se evaluó mediante la Evaluación Funcional de la Terapia General del Cáncer (FACT-G), la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas (FACIT-F), la escala del Inventario de los Cinco Grandes (BFI), así como la puntuación basada en el Common Criterios terminológicos para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [16]. En general, los pacientes con BC mostraron una mayor tolerancia a la quimioterapia y menos efectos secundarios inducidos por la quimioterapia mientras seguían un régimen IF.

En detalle, Kleckner et al. evaluaron 4 a 60 meses de sobrevivientes de cáncer de mama post-tratamiento, que ya reportaron un nivel de fatiga mayor o igual a 3 en una escala entre 0 y 10 [17]. Las mujeres siguieron un régimen dietético TRF de 2-semana 14: 10 h (este patrón dietético incluye 14 h de ayuno en el mismo día) sin incluir un grupo de control en el estudio [17]. Los síntomas de fatiga se evaluaron mediante las escalas FACIT-F y BFI antes y después de la intervención. El FACIT-F se divide en cinco subescalas: bienestar físico, bienestar social, bienestar emocional, bienestar funcional y fatiga [16]. El BFI es una escala autoinformada diseñada para medir los principales rasgos de personalidad (extraversión, amabilidad, escrupulosidad, neuroticismo y apertura) y se compone de un 10-cuestionario de fatiga por ítems, que también está validado y se utiliza comúnmente. en la población con cáncer [18].

Fue evidente una mejora significativa en los síntomas de la escala de fatiga, así como una alta adherencia de los supervivientes de BC a este régimen TRF. Los autores informaron de una reducción en la gravedad de la fatiga después de 2 semanas del régimen TRF [17]. Específicamente, las puntuaciones de fatiga mejoraron 5,3 ± 8,1 puntos en la subescala de fatiga de FACIT-F (p < 0.001, tamaño del efecto (ES)=0.55) , 30.6 ± 35,9 puntos para la puntuación total FACIT-F (p < 0.001, ES=0.50), y −1,0 ± 1,7 puntos en la escala BFI (p < 0,001, ES=−0,58) [17].

Bauersfeld et al. (2018) se centraron en los efectos de la IF sobre el impacto de la quimioterapia (seis ciclos) en pacientes con BC que comenzaron a ayunar 36 h antes de la quimioterapia y dejaron de ayunar 24 h después de la quimioterapia (período de ayuno de 60 h) [19]. En total, se instruyó a 34 pacientes con BC para que siguieran un patrón dietético IF, en la primera mitad de los ciclos de quimioterapia, seguido de una dieta no calórica (Grupo A; n=18) o viceversa (Grupo B; n {{8 }}) [19]. Los autores evaluaron las puntuaciones de calidad de vida mediante la Evaluación funcional de la terapia general contra el cáncer (FACT-G) [16]. Se trata de un 27-cuestionario de ítems que evalúa la calidad de vida relacionada con la salud, en lo que respecta al bienestar físico, social, emocional y funcional [16]. La reducción de la calidad de vida inducida por la quimioterapia fue menor que la diferencia mínimamente importante (MID; FACT-G=5) con el ayuno a corto plazo (STF), pero mayor que la MID para períodos sin ayuno, durante los ciclos de quimioterapia c1 –c3 en comparación con los ciclos de quimioterapia c4–c6 [19]. Finalmente, la IF mejoró la fatiga, la debilidad y los efectos secundarios gastrointestinales inducidos por la quimioterapia [19].

Badar et al. [20] reclutaron a cuatro pacientes con BC en estadio IIB/IIIB/IV tratados con docetaxel. En su estudio, los pacientes en ayunas de Ramadán primero recibieron quimioterapia (20 minutos después de la puesta del sol) y luego continuaron su rutina de ayuno durante el resto del mes. Durante el período de ayuno, los pacientes ayunaron diariamente desde el amanecer hasta el atardecer y se les permitió el acceso a los alimentos desde el atardecer hasta el amanecer. Durante un mínimo de dos semanas de "lavado" después del final del Ramadán, los pacientes se sometieron a la misma quimioterapia sin ayunar.

Todos los pacientes fueron monitoreados diariamente por teléfono en relación con los efectos adversos inducidos por la quimioterapia (evaluados mediante los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Cáncer Nacional basados ​​en puntajes), y una vez se realizó un hemograma completo, así como una evaluación de la función renal y hepática. una semana. Un total de 12,5% de los pacientes notaron una mejoría de las náuseas durante el ayuno; el 50% informó una mejoría en la fatiga durante el ayuno; en el 62,5% de los pacientes, el ayuno los hizo sentir mejor, como lo demuestran los Criterios de terminología común para eventos adversos del Cuestionario del Instituto Nacional del Cáncer [20].

Mas et al. Incluyó 16 entrevistas semiestructuradas de pacientes con BC que habían sido tratados previamente (en el último año) con quimioterapia [21]. Los participantes no recibieron instrucciones de acuerdo con un régimen dietético específico, sino que siguieron los consejos nutricionales de los médicos generales. Los pacientes ayunaron principalmente para aliviar los efectos adversos de la quimioterapia, así como para hacer frente a la ansiedad inducida por el tratamiento, obteniendo una sensación de control sobre su remedio [21]. Los autores informaron que el ayuno mejoró las náuseas y los vómitos, así como el apetito, la saciedad y la fatiga entre sesiones de quimioterapia [21]. Una serie de casos realizada por Safdie et al. [22] informaron sobre los efectos secundarios del ayuno entre cuatro pacientes de Columbia Británica, mediante la utilización de un cuestionario no validado que utilizaba elementos de los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer. Los autores revelaron que durante el ayuno no se informaron náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales ni mucositis, y que se redujeron la fatiga y la debilidad [22]. Finalmente, Marinac et al. informaron que los pacientes sometidos a fiebre aftosa manifestaron una mayor duración del sueño nocturno durante más horas por noche en comparación con aquellos que siguieron una dieta no calórica (= 0.20; IC del 95%, 0. 14–0,26) [23].

3.1.2. Toxicidad inducida por la quimioterapia

En 4 de 10 estudios se informó un efecto positivo del IF sobre la toxicidad inducida por la quimioterapia.

El daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) se evaluó mediante el ensayo COMET, que se utilizó para la cuantificación del estrés oxidativo leucocítico y la fosforilación de -H2AX (formado por la fosforilación del residuo Ser-139 de la variante de histona H2AX) [24] como marcador de roturas del ADN de doble cadena inducidas por la quimioterapia. Se utilizaron puntuaciones de frecuencia y toxicidad para la evaluación de toxicidades individuales.

Zorn et al. estudiaron pacientes sometidos a un mínimo de cuatro ciclos de quimioterapia, que ayunaron durante 96 h durante la mitad de sus ciclos de quimioterapia y siguieron una dieta no calórica durante el resto de los ciclos de quimioterapia. Se encontró que el IF (subtipo de ayuno periódico STF) modera significativamente (p=0.023) la puntuación de frecuencia y gravedad de la estomatitis (p=0.013), los dolores de cabeza (p=0.002 ), debilidad (p=0.024) y puntuación de toxicidad total [25]. Además, después de la implementación de IF, hubo una mejora en la resistencia a la quimioterapia (p=0.034), y la quimioterapia se pospuso notablemente con menos frecuencia [21]. Groot y cols. aleatorizaron a 131 pacientes con cáncer de mama HER2-negativo en estadio II/III, sin diabetes previamente diagnosticada y con un IMC mayor o igual a 18 kg m2, para recibir una dieta que imita el ayuno (FMD) o su dieta habitual durante 3 días antes y durante la quimioterapia neoadyuvante. Además, informaron que un patrón dietético ad libitum aumentó significativamente el daño del ADN de los linfocitos T CD45 + CD3 + después de la quimioterapia, en comparación con los pacientes que se sometieron a una fiebre aftosa (p=0.045 ) [26].

En un estudio previo de Groot et al. [27], se reclutaron 13 pacientes con BC HER2-negativo en estadio II/III, de los cuales 7 fueron aleatorizados a IF (ayuno de 24 h antes y después del régimen TAC neoadyuvante: docetaxel/doxorrubicina/ciclofosfamida). En general, la IF fue bien tolerada, mientras que los autores informaron concentraciones medias de eritrocitos y trombocitos notablemente más altas 7 días después de la quimioterapia, en pacientes sometidos a IF en comparación con aquellos asignados al azar al grupo sin IF (IC del 95%, p=0 0,007 y IC del 95 %, p=0.00007, respectivamente) [27]. Además, en los pacientes que cumplieron con IF, la protección de la médula ósea y la toxicidad celular atribuida a la quimioterapia fue evidente, así como una mejora en el daño del ADN en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), cuantificado por el nivel de -H2AX analizado por citometría de flujo [27 ], particularmente a los 30 minutos después de la quimioterapia.

Al inicio (al iniciar la quimioterapia), la fosforilación de -H2AX aumentó tanto en el grupo IF como en el grupo no IF, pero 7 días después de la quimioterapia, solo disminuyó en el grupo IF [27].

Dorff et al. [28] estudiaron tres cohortes y evaluaron el estrés oxidativo de los leucocitos mediante el ensayo COMET (electroforesis en gel unicelular) y células mononucleares de sangre periférica. El daño al ADN aumentó en todas las cohortes después de la quimioterapia; sin embargo, hubo una disminución en el momento de la cola de oliva (OTM) (describe la heterogeneidad dentro de una población celular y puede detectar variaciones en la distribución del ADN dentro de la cola) en las cohortes de 48 h y 72 h (rango 0.9 –20,7) [28]. También se informó un efecto positivo de la IF sobre la toxicidad inducida por el platino (ayuno mayor o igual a 48 h (p=0.08)) para minimizar el daño al ADN en los leucocitos [28]. Se concluyó que el ayuno periquimioterapéutico durante 72 h es seguro y alcanzable para los pacientes con BC [28].

3.1.3. Respuesta quimioterapéutica o radiológica/recurrencia tumoral

Se identificaron dos estudios que informaron resultados sobre la respuesta terapéutica y la recurrencia del tumor.

De Groot et al. [26] estudiaron los efectos de la fiebre aftosa sobre el crecimiento y la respuesta del tumor según las puntuaciones de Miller y Payne (un sistema de clasificación que compara la celularidad del tumor entre la biopsia central preneoadyuvante y la muestra quirúrgica definitiva). Se encontró que una respuesta radiológica completa o parcial ocurre con mayor regularidad en pacientes que utilizan la FMD (OR 3.168, p=0.039). Además, el análisis por protocolo mostró que la respuesta patológica de Miller y Payne 4/5, que indica una pérdida de células tumorales del 90 al 100%, era más probable que ocurriera en pacientes que utilizaban la FMD (OR 4.109, p {{ 13}}.016) [26]. Marinac et al. (2016) utilizaron datos derivados de 2413 mujeres con CM invasivo en etapa temprana (llamadas telefónicas semestrales) y estudiaron la recurrencia del tumor, durante una media de 7,3 años [23]. El ayuno nocturno durante menos de 13 h o igual reveló un mayor riesgo de mortalidad por CM (cociente de riesgos instantáneos, 1,21; IC del 95 %, 0,91–1,60) o un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (cociente de riesgos instantáneos, 1,22; IC del 95 %, 0,95–1,56) [23]. Cabe destacar que el ayuno por noche menor o igual a 13 h se asoció con un riesgo 36% mayor de recurrencia de CM, en contraste con el ayuno mayor o igual a 13 h (cociente de riesgos instantáneos, 1,36; IC 95 %, 1,05). –1,76) [23].

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