Las intersecciones entre la neumonía, el porcentaje de saturación de oxígeno reducido y la activación inmunitaria median en la depresión, la ansiedad y los síntomas similares al síndrome de fatiga crónica debido a la COVID-19: un enfoque de red nomotético

e Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Chulalongkorn, Bangkok, Tailandia

Para más información:ali.ma@wecistanche.com

RESUMEN

Fondo

COVID-19está asociado conneurosiquiátricosíntomas que incluyen aumento de la depresión, la ansiedad ysíntomas psicosomáticos y similares al síndrome de fatiga crónica (SFC).

Objetivos

Delinear las asociaciones entre síntomas afectivos y similares al SFC enCOVID-19y pecho computadoanomalías en la tomografía (CCTA), saturación de oxígeno (SpO2), interleucina (IL)-6, IL-10, proteína C reactiva(CRP), albúmina, calcio, magnesio, enzima convertidora de angiotensina soluble (ACE2) y avanzada solubleproductos de glicación (sRAGE).

Método

Los biomarcadores anteriores se evaluaron en 60COVID-19pacientes y 30 controles sanos que tenían measeguros de la Depresión de Hamilton (HDRS) y la Ansiedad (HAM-A) y la Fibromialgia yFatiga cronica (FF) Escalas de Calificación.

Resultados

El análisis de mínimos cuadrados parciales-SEM mostró que se podían extraer vectores latentes confiables de a) clavesíntomas depresivos y ansiosos y psicosomáticos (los fisio-afectivos o PA-core), b) IL-6, IL-10, PCR, albúmina, calcio y sRAGE (el núcleo de la respuesta inmunitaria); y c) diferentes CCTA (incluyendo vidrio esmeriladoopacidades, consolidación y pavimentación loca) y porcentaje reducido de SpO2 (lesiones pulmonares). PLS mostró que el 70.0 por ciento de losla variación en el PA-core se explicó por la regresión en la respuesta inmune y los vectores latentes de lesiones pulmonares.Un "núcleo de infección-inmune-inflamatorio (III)" común sustenta las CCTA asociadas a la neumonía, reducidaSpO2 y activación inmunológica, y este núcleo III explica el 70 por ciento de la variación en el núcleo PA, y una parte relevante dela variación en la melancolía, el insomnio y los síntomas neurocognitivos.

Discusión

La infección aguda por SARS-CoV-2 se acompaña de lesiones pulmonares y disminución de la SpO2 que puede causarvías inmunoinflamatorias activadas, que median los efectos del primero en el núcleo PA y otrossíntomas neuropsiquiátricos debido a la infección por SARS-CoV-2.

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1. Introducción

El SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) afectó a más de 157 millones de personas en todo el mundo a finales de noviembre de 2020, con más de 3,27 millones de muertes hasta mayo de 2021 (Coronavirus-Resource-Center, 2021). La infección por SARS-CoV-2 tiene un amplio alcance clínico, que va desde infección asintomática, enfermedad leve, enfermedad moderada del tracto respiratorio superior, hasta neumonía viral grave con insuficiencia respiratoria e incluso la muerte (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al. al., 2021; Zhou et al., 2020). Las imágenes de tórax, especialmente la tomografía computarizada (TC), son fundamentales para el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de la infección por COVID-19 (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Se observan anomalías en la tomografía computarizada de tórax (CCTA), incluidas opacidades en vidrio esmerilado (GGO), áreas de densificación pulmonar compatibles con lesiones residuales, consolidación neumónica y tendencias de pavimentación loca en el 78,3 % de los pacientes con COVID positivos en la prueba de RT-PCR{{26 }} pacientes y se asocian con una menor saturación de oxígeno periférico (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). El SARS-CoV-2 puede provocar una respuesta inmunitaria exagerada del huésped que puede dar lugar a una patología pulmonar (Huang et al., 2020; Hui y Zumla, 2019) y disfunciones orgánicas provocadas por una lesión tisular inducida directamente por el virus, una respuesta inflamatoria sistémica y los efectos sinérgicos de ambos (Darif et al., 2021). La lesión pulmonar grave y la inflamación pulmonar debidas a la COVID-19 van acompañadas de niveles elevados de citocinas proinflamatorias, incluidas la interleucina-6 (IL-6) y las quimiocinas (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL-6 es una de las citocinas que provoca la respuesta de fase aguda con niveles elevados de proteínas de fase aguda positivas y negativas, incluidos niveles elevados de proteína C reactiva C (PCR) y niveles reducidos de albúmina (Tanaka et al. , 2014). Cabe destacar que la IL-6 y varias proteínas de fase aguda positivas tienen efectos inmunorreguladores negativos (Maes y Carvalho, 2018). El SARS-CoV-2 también provoca la liberación de citocinas T-helper (Th)− 1 proinflamatorias y Th-2 antiinflamatorias y reguladoras de T, como IL-10, que tiene propiedades protectoras contra la lesión pulmonar (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). La COVID-19 y el aumento de las CCTA se acompañan de un aumento de la IL-6, la PCR y la IL-10 séricas, y una disminución del porcentaje de saturación de oxígeno y albúmina (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). Además, detectamos niveles elevados de sRAGE (receptor soluble para productos finales de glicación avanzada) y enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en pacientes con COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). Los sRAGE se generan mediante proteólisis del dominio extracelular de RAGE o mediante corte y empalme de ARN alternativo (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). La unión de AGE a RAGE de membrana inicia la transcripción de factores de transcripción proinflamatorios (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) con la consiguiente producción de IL-6 y otros mediadores inflamatorios (Wang y Lu, 2016). La sACE2 se escinde de la ACE2 asociada a la membrana y, en consecuencia, se libera al entorno extracelular (Lambert et al., 2005). El virus COVID-19 puede unirse con alta afinidad a las células humanas a través de los receptores ACE2, lo que lleva a la endocitosis del virus (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

COVID-19 se asocia frecuentemente con síntomas de salud mental. La depresión está presente en el 27 por ciento de los pacientes admitidos con COVID-19, la ansiedad en el 67 por ciento y los trastornos del sueño en el 63 por ciento (Yadav et al., 2021). Otro estudio informó una mayor prevalencia de depresión (29,2 por ciento) en pacientes que experimentaron infección por COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Los niveles de ansiedad en pacientes con COVID-19 están asociados con la gravedad de la condición y las comorbilidades (Yadav et al., 2021). Los efectos de COVID-19 en los síntomas del estado de ánimo a menudo se describen como consecuencia de efectos psicológicos. Por lo tanto, no solo las personas con COVID-19 sino también las personas que tuvieron contacto con personas infectadas con COVID-19 muestran mayores niveles de depresión y ansiedad (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang et al., 2020). Además, el autoaislamiento durante los confinamientos se asocia con una mayor prevalencia de síntomas depresivos y de ansiedad y esto se explica por sentimientos de aislamiento (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). Los pacientes con depresión mayor o trastorno bipolar muestran una mayor angustia psicológica en respuesta a estos fenómenos asociados con el SARS-CoV-2-(Van Rheenen et al., 2020). Xiang et al. (Xiang et al., 2020) informaron que los pacientes con COVID-19 tienen más probabilidades de experimentar síndromes neuropsiquiátricos debido al estigma asociado con la enfermedad y la ansiedad por el efecto de la infección. Kornilaki (Kornilaki, 2021) informó que el aumento de los niveles de depresión, afecto negativo y ansiedad son el resultado de los síntomas de COVID-19 o debido al estado de cuarentena. Sin embargo, ahora hay evidencia de que los trastornos del estado de ánimo, incluidas la depresión y la ansiedad, tienen un sustrato orgánico y se caracterizan por vías inmunoinflamatorias activadas (Maes et al., 1990; Maes y Carvalho, 2018), que incluyen niveles elevados de proinflamatorios y antiinflamatorios. citoquinas inflamatorias y respuesta de fase aguda como lo indican niveles más altos de PCR y niveles más bajos de albúmina (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

También hay evidencia de que estas vías neuroinmunes tienen efectos perjudiciales sobre la neuroplasticidad de la materia gris y blanca, lo que induce los cambios bioconductuales característicos de los trastornos del estado de ánimo (Leonard y Maes, 2012). Por lo tanto, es apropiado postular que los síntomas del estado de ánimo debidos a COVID-19 están mediados, al menos en parte, por vías neuroinmunes. Las personas con COVID-19 también sufren con frecuencia fatiga mental, fatiga física, pérdida leve de concentración, déficits neurocognitivos, dolor de cabeza y mialgia (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), síntomas que recuerdan a la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) (Maes y Twisk, 2010). Al igual que con los trastornos del estado de ánimo, los pacientes con EM/SFC muestran vías neuroinmunes activadas con niveles elevados de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, respuesta de fase aguda y múltiples signos de daño nitrooxidativo (Bjørklund et al., 2020b; Morris y Mais, 2013). Sin embargo, ninguna investigación ha delineado las vías inmunitarias de los síntomas afectivos y similares a EM/SFC en personas con COVID-19. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue delinear las asociaciones entre síntomas afectivos y similares a EM/SFC y a) CCTA y SpO2, y b) IL-6, IL-10, PCR, albúmina, calcio, magnesio, sACE2 y sRAGE en COVID-19. La hipótesis específica es que el estado de ánimo y los síntomas similares a ME/SFC en COVID-19 están significativa y positivamente asociados con CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 y sRAGEs, y negativamente con SpO2, albúmina, calcio y magnesio.

2. Sujetos y métodos

2.1. Asignaturas

2.1.1. Mediciones clínicas

Un psiquiatra senior evaluó la puntuación de la escala de calificación de depresión de Hamilton (HDRS) 21-item (Hamilton, 1960). Evaluamos los primeros 17 elementos para medir la gravedad de la enfermedad, mientras que el elemento 18 (variación diurna) se utilizó en las puntuaciones compuestas (ver más abajo). La gravedad de los síntomas de ansiedad se midió empleando la escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A) (Hamilton, 1959). Además, se calcularon tres puntajes de subdominio HDRS y dos HAM-A como se explicó anteriormente (Almulla et al., 2021). El subdominio HDRS fue a) el dominio de síntomas depresivos clave (HDRS clave), es decir, la suma del estado de ánimo deprimido más sentimientos de culpa más ideación suicida (pero sin pérdida de trabajo y actividades); b) el dominio de síntomas psicosomáticos (HDRS psicosomáticos), a saber, la suma de síntomas somáticos de ansiedad más síntomas somáticos, síntomas gastrointestinales más somáticos, síntomas generales más genitales más hipocondriasis; yc) el dominio del síntoma melancólico (melancholia HDRS), es decir, la suma del insomnio tardío más el retraso psicomotor más la variación diurna más la pérdida de peso. Las puntuaciones del subdominio HAM-A fueron a) el dominio de síntomas de ansiedad clave (HAM-A clave), es decir, la suma del estado de ánimo ansioso más la tensión más los miedos más el comportamiento ansioso en la entrevista; yb) el dominio de síntomas psicosomáticos HAM-A (HAM-A psicosomáticos), a saber, la suma de síntomas musculares somáticos más sensoriales somáticos más cardiovasculares más síntomas gastrointestinales más síntomas genitourinarios más síntomas autonómicos (pero no los síntomas respiratorios).

El mismo psiquiatra senior también evaluó la escala de Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica (FF) (Zachrisson et al., 2002). Esta escala evalúa 12 síntomas de FF, a saber, FF1: dolor muscular, FF2: tensión muscular, FF3: fatiga, FF4: dificultades de concentración, FF5: falta de memoria, FF6: irritabilidad, FF7: tristeza, FF8: trastornos del sueño, FF9: trastornos autonómicos, FF10: colon irritable, FF11: dolor de cabeza y FF12: malestar gripal. Utilizamos la suma total de todos los elementos como índice de la gravedad general de los síntomas fisiosomáticos (Kanchanatawan et al., 2018). También calculamos una puntuación FF psicosomática pura (FF psicosomática) como la suma de FF1 más FF2 más FF3 más FF9 más FF10 más FF11 más FF12. En consecuencia, calculamos la suma de todas las puntuaciones psicosomáticas, es decir, la puntuación z de HDRS psicosomática más z HAM-A psicosomática más z FF psicosomática. Además, calculamos las puntuaciones compuestas z que reflejan las deficiencias cognitivas como z HAM-A ítem 5 más z FF4 más z FF5. Finalmente, también calculamos una puntuación compuesta de insomnio z como z HDRS ítems 4, 5 y 6 más z HAMA ítem 4 más z FF8. El diagnóstico de trastorno por consumo de tabaco (TUD) se realizó utilizando los criterios del DSM-IV-RT. El índice de masa corporal (IMC) se determinó dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros al cuadrado.

2.1.2. Mediciones de biomarcadores

Las pruebas de RT-PCR se realizaron empleando el sistema de PCR en tiempo real Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 (Thermo Fisher Scientific) suministrado por Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapur) utilizando Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} kits de ensayo de RT PCR en tiempo real (Quidel Corporation, CA, EE. UU.). Este kit ofrece un ensayo de RT-PCR en tiempo real para detectar el SARS-CoV humano-2 en ARN viral aislado de muestras de hisopos nasales, nasofaríngeos u orofaríngeos. El ensayo está diseñado para detectar la poliproteína no estructural (pp1ab) del virus SARS-CoV-2. Los procedimientos se llevaron a cabo tal como se indica en el manual de instrucciones del kit. Los CCTA se midieron utilizando el SOMATOM Concept AS (Siemens, Munchen, Alemania). Usamos la nomenclatura estándar mundial (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) para evaluar GGO, regiones de densificación pulmonar asociadas con lesiones latentes, consolidación neumónica y tendencias de empedrado loco (Kwee y Kwee, 2020) Después de un ayuno nocturno (al menos 10 h) y antes de desayunar, tomamos muestras de sangre entre las 7.30 y las 9.00 a. m. Se tomaron muestras de sangre venosa (5 ml) y se colocaron en tubos estériles simples. Las muestras que habían sido hemolizadas fueron rechazadas. Las muestras de sangre coagulada se centrifugaron durante cinco minutos a 3000 rpm después de diez minutos y el suero se extrajo y se transfirió a tres tubos Eppendorf nuevos. Se midieron IgG e IgM en los sueros de pacientes y controles utilizando una pantalla rápida cualitativa ACON® COVID-19 IgG/IgM. Los kits tienen una sensibilidad del 99,1 por ciento y una fiabilidad del 98,2 por ciento. Solo se incluyeron pacientes con pruebas de IgM positivas. La PCR se midió cualitativa y semicuantitativamente en suero humano mediante una prueba de látex en lámina de proteína C reactiva (PCR) (Spin react®, Barcelona, ​​España). Utilizamos kits ELISA de Melsin Medical Co. (Jilin, China) para medir IL-6, IL-10, sRAGE y sACE2 en suero. Todos los analitos mostraron un CV entre ensayos de <12 por="" ciento.="" biolabo®,="" maizy,="" francia,="" suministró="" kits="" espectrofotométricos="" para="" analizar="" el="" calcio="" total,="" la="" albúmina="" y="" el="">

2.2. análisis estadístico

Utilizamos análisis de varianza (ANOVA) para verificar si había diferencias en las variables de escala entre los grupos de diagnóstico. Se empleó el análisis de tablas de contingencia (la prueba χ{{0}}) para comprobar si existían asociaciones significativas entre las variables nominales. Para examinar las asociaciones entre los biomarcadores y las puntuaciones clínicas, utilizamos matrices de correlación basadas en los coeficientes de correlación producto-momento de Pearson. Para delinear las asociaciones entre el diagnóstico y los biomarcadores, utilizamos un modelo lineal generalizado (GLM) univariante. En consecuencia, realizamos comparaciones por pares protegidas entre las medias de los tratamientos. Se utilizó la corrección p de la tasa de descubrimiento falso para corregir las comparaciones múltiples (Benjamini y Hochberg, 1995). Se utilizó un análisis de regresión múltiple para determinar los biomarcadores más importantes, que predicen las puntuaciones de la escala de calificación al tiempo que permiten los efectos de los datos demográficos (p. ej., edad y educación). Usamos un método paso a paso automatizado con una p-entrada de 0.05 y una p-eliminación de 0.06. Comprobamos los cambios de R2, la normalidad multivariada (distancia de Cook y apalancamiento), la homocedasticidad (con las pruebas de White y Breusch-Pagan modificada) y la multicolinealidad (utilizando la tolerancia y el factor de inflación de la varianza). Todos los resultados de los análisis de regresión se pusieron en marcha (5.000 muestras) y los últimos resultados se muestran si los resultados no son concordantes. Todas las pruebas fueron de dos colas y la significancia se fijó en p=0.05. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM SPSS windows versión 25, 2017.

Utilizamos el análisis de ruta Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}12) para evaluar las rutas mediadas por varios pasos entre variables de entrada (biomarcadores y CCTA) y las puntuaciones de la escala de valoración clínica. Este último se ingresó como un vector latente extraído de las diferentes puntuaciones totales y de subdominios. Las variables de salida que no se pudieron combinar en vectores latentes se ingresaron como indicadores únicos. Las variables de entrada principales se ingresaron (si fue posible) como un vector latente que comprende CCTA, GGO, consolidación u otro CCTAS y SpO2 (etiquetado como neumonía por COVID-19). Se consideró que los datos de biomarcadores median (parcialmente) los efectos de la neumonía por COVID-19 en los dominios de los síntomas. Las variables de biomarcadores de entrada se combinaron (si era posible) en un vector latente que reflejaba la activación inmunitaria (por ejemplo, IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albúmina, calcio), y los otros biomarcadores se ingresaron como únicos indicadores. Los vectores latentes se conceptualizaron como modelos reflexivos. Realizamos un análisis SmartPLS completo utilizando 5.000 muestras de arranque solo cuando los modelos interno/externo cumplieron con los datos de calidad específicos: a) El análisis Tetrad confirmatorio confirma que los vectores latentes no están mal especificados como modelos reflexivos; b) el ajuste general del modelo de vía es adecuado con SRMR < 0.08;="" c)="" las="" cargas="" vectoriales="" latentes="" del="" modelo="" externo="" son=""> 0.666 en p < 0.001;="" y="" d)="" los="" vectores="" latentes="" muestran="" una="" validez="" de="" construcción="" precisa="" como="" lo="" indica="" una="" varianza="" extraída="" promedio="" (ave)=""> 0,5, alfa de Cronbach > 0,7, rho_A > 0,8 y confiabilidad compuesta > 0,7. En consecuencia, llevamos a cabo un análisis de ruta PLS completo en 5.000 muestras de arranque y coeficientes de ruta calculados (con valor p), cargas del modelo externo y efectos totales e indirectos específicos. Empleamos Blindfolding y PLSpredict con 10-fold cross-validation para comprobar el rendimiento predictivo del modelo (Shmueli et al., 2019). Se utilizaron el análisis de segmentación orientada por predicción, el análisis de grupos múltiples y la evaluación de la invariancia de la medición para evaluar la invariancia de la composición.

3. Resultados

3.1. Datos sociodemográficos y clínicos

La Tabla 1 muestra los datos sociodemográficos en los controles y dos grupos de pacientes con COVID-19 divididos en aquellos con valores de SpO2 normales a moderadamente reducidos (mayores o iguales al 76 por ciento) y aquellos con valores de SpO2 extremadamente bajos (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Correlaciones entre las puntuaciones de la escala de calificación y los biomarcadores

La tabla 3 muestra la matriz de intercorrelación entre las puntuaciones totales de HDRS, FF y HAM-A y CCTA, SpO2 y los biomarcadores en el grupo de estudio total. Las puntuaciones HDRS, FF y HAM-A mostraron asociaciones significativas positivas con CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE y ACE2, y correlaciones inversas con SpO2, albúmina, magnesio y calcio .

3.5. Predicción de las puntuaciones de la escala de calificación de depresión de Hamilton (HDRS)

Los resultados de la regresión múltiple de las puntuaciones totales y de los subdominios de HDRS en los biomarcadores medidos como variables dependientes se presentan en la Tabla 4. La regresión n.º 1 muestra que el 72,6 % de la variación en la puntuación total de HDRS podría explicarse por la regresión en sRAGE y CCTA (todos asociados positivamente) y SpO2 (asociados inversamente). La regresión n.º 2 muestra que el 65,7 % de la variación en la puntuación HDRS total podría explicarse por la regresión en sRAGE (positivamente) y calcio (negativamente). Una parte significativa de la variación en las puntuaciones clave de la HDRS (39,5 por ciento) podría explicarse por la regresión en el IL-6 (positivamente) y el calcio (inversamente). La regresión n.º 4 muestra que el 43,3 % de la variación en los síntomas psicosomáticos de HDRS podría explicarse por la regresión en CCTA e IL-10 (ambos de manera positiva). La figura 1 muestra el gráfico de regresión parcial de la puntuación HDRS psicosomática en los valores de CCTA después de ajustar por IL-10. Además, IL-10 y CRP explicaron el 30,8 por ciento de la variación en la puntuación psicosomática HDRS (Regresión #5). Una parte significativa de la variación (36,2 por ciento) en las puntuaciones HDRS de melancolía podría explicarse por la regresión en calcio y SpO2.

3.6. Predicción de las puntuaciones de la escala FF

La Tabla 5 muestra los resultados de los análisis de regresión múltiple con las puntuaciones totales y de subdominio de FF como variables dependientes y los biomarcadores como variables explicativas. Encontramos que el 64,3 por ciento de la variación en el puntaje total de FF podría explicarse por la regresión en IL-6 y sRAGE (ambos positivamente) y SpO2 (negativamente) (Regresión #1). La regresión n.º 2 muestra que el 59,8 % de la variación en la puntuación total de FF podría explicarse por la regresión de sRAGE, CRP e IL-6 (todas positivas) y calcio (inversamente). La regresión n.º 3 mostró que el 61,6 % de la variación en los síntomas psicosomáticos de FF podía explicarse por la regresión en IL-6 y sRAGE (ambos a la inversa) y SpO2 (positivamente). La figura 2 muestra el gráfico de regresión parcial de la puntuación FF psicosomática en SpO2 después de ajustar por IL-6 y sRAGE. La regresión #4 mostró que el 56.3 por ciento de los síntomas psicosomáticos de FF podrían explicarse por la regresión de IL-6 y sRAGE (positivamente) y calcio (inversamente). La regresión n.º 5 mostró que el 46,2 % de la variación en la puntuación de fatiga podía explicarse por la regresión de sRAGE (positivamente) y SpO2 (inversamente). La regresión n.° 6 mostró que el 47.0 por ciento de la variación en la puntuación de fatiga podría explicarse por la regresión en CRP y sRAGE (positivamente) y calcio (negativamente).

3.7. Predicción de la puntuación HAM-A

La Tabla 6 muestra los resultados de las regresiones múltiples de las puntuaciones totales y de los subdominios de HAM-A en los niveles de biomarcadores, teniendo en cuenta los efectos de los datos demográficos. La regresión n.° 1 muestra que el 68.0 por ciento de la variación en la puntuación total de HAM-A podría explicarse por la regresión en sRAGE y GGO (ambos de manera positiva), y SpO2 y calcio (ambos de manera inversa). La figura 3 muestra la regresión parcial del HAM-A total en los niveles de sRAGE. La combinación de sRAGE (positivamente) y calcio (negativamente) explicó el 62,1 por ciento de la variación en la puntuación total de HAM-A (Regresión n.º 2). sRAGE y GGO explicaron el 48,9 % de la variación en las puntuaciones clave de HAM-A (regresión n.º 3) y sRAGE y el calcio explicaron el 43,7 % de la variación en las puntuaciones clave de HAM-A (regresión n.º 4). La regresión #5 muestra que sRAGE y GGO (ambos positivamente) y calcio (negativamente) explicaron el 41,9 por ciento de la variación en la puntuación psicosomática HAM-A. En la regresión #6 encontramos que el 38.3 por ciento de la varianza de las puntuaciones psicosomáticas HAM-A podría explicarse por sRAGE (positivamente) y calcio (negativamente). Finalmente, también examinamos la regresión de la suma de todos los síntomas psicosomáticos en los biomarcadores y encontramos que sRAGE y GGO (positivamente) y SpO2 (inversamente) explicaban el 62,9 por ciento de su varianza.

3.8. Resultados de los análisis PLS

La Fig. 4 muestra un primer modelo PLS realizado en 5.000 muestras de arranque. La melancolía, los síntomas cognitivos y el insomnio no pudieron incluirse en el mismo vector latente (debido a las bajas cargas) y, por lo tanto, se ingresaron como indicadores únicos. Un vector latente podría extraerse de las puntuaciones clave de HDRS y HAM-A y también de los tres dominios psicosomáticos (etiquetados como fisio-afectivo o PA-core). También pudimos combinar todos los biomarcadores en un vector latente (etiquetado como respuesta inmunitaria), excepto sACE2 y magnesio, que se ingresaron como indicadores únicos. Pudimos extraer un vector latente de CCTA, pavimentación loca, consolidación, GGO y otras CCTA, SpO2 e infección (una prueba de PCR positiva y anticuerpos IgM), denominada neumonía por COVID-19. Las confiabilidades de construcción de los tres vectores latentes son buenas con AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 y confiabilidad compuesta > {{15} }.904. Las cargas del modelo externo en los tres vectores latentes fueron > 0.721 en p < 0.0001.="" el="" ajuste="" del="" modelo="" fue="" bueno="" con="" srmr="0.050." cta="" mostró="" que="" los="" modelos="" exteriores="" no="" estaban="" mal="" especificados="" como="" modelos="" reflectantes.="" las="" redundancias="" con="" validación="" cruzada="" de="" constructo="" de="" la="" respuesta="" inmunitaria="" (0,387)="" y="" los="" vectores="" latentes="" de="" pa-core="" (0,449)="" fueron="" más="" que="" adecuadas.="" la="" invariancia="" composicional="" completa="" se="" obtuvo="" según="" lo="" indicado="" por="" los="" resultados="" del="" análisis="" de="" segmentación="" orientada="" a="" la="" predicción,="" la="" evaluación="" de="" la="" invariancia="" de="" la="" medición="" y="" el="" análisis="" multigrupo.="" los="" valores="" de="" q2="" predict="" de="" todos="" los="" indicadores="" de="" construcción="" fueron="" positivos,="" lo="" que="" sugiere="" que="" superan="" al="" punto="" de="" referencia="" más="" ingenuo.="" encontramos="" que="" el="" 70,0="" por="" ciento="" de="" la="" variación="" en="" el="" pa-core="" se="" explicaba="" por="" la="" regresión="" de="" la="" respuesta="" inmunitaria="" y="" los="" vectores="" latentes="" de="">

Descubrimos que la respuesta inmunitaria explicaba el 29,2 % de la variación en la melancolía y el 9,7 % de la variación en los síntomas cognitivos. Además, el 28,7 por ciento de la varianza del insomnio se explica por la neumonía y el IMC (ambos asociados positivamente). Una gran parte de la variación en la respuesta inmune (62.0 por ciento) fue explicada por el vector latente de la neumonía. Hubo efectos indirectos específicos significativos de este último en el PA-core (t=4.74, p < 0.001),="" melancolía="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" síntomas="" cognitivos="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" magnesio="" (t="4.50," p="">< 0.001)="" y="" ace2="" (t="7.87," p="">< 0.001),="" todos="" ellos="" mediados="" por="" la="" respuesta="" inmunitaria="" vector="" latente.="" la="" fig.="" 5="" muestra="" un="" segundo="" análisis="" de="" ruta="" de="" pls="" en="" el="" que="" hemos="" combinado="" los="" indicadores="" de="" respuesta="" inmunitaria="" y="" neumonía="" en="" un="" vector="" latente="" denominado="" núcleo="" de="" infección-inmune-inflamatorio="" (iii).="" el="" ajuste="" del="" modelo="" (srmr="0.051)" fue="" adecuado="" y="" la="" confiabilidad="" del="" constructo="" fue="" adecuada="" con="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0.954 y confiabilidad compuesta > 0.953 y todas las cargas del núcleo III fueron > 0,701 (excepto IL-6) en p < 0,0001.="" este="" vector="" no="" estaba="" mal="" especificado="" como="" modelo="" reflexivo.="" descubrimos="" que="" este="" núcleo="" iii="" también="" predijo="" el="" núcleo="" pa="" y="" otros="" síntomas="" de="" un="" solo="">

4. Discusión

4.1. COVID-19, síntomas afectivos y psicosomáticos

El primer hallazgo importante de este estudio es que COVID-19 está asociado conaumento de los niveles de síntomas afectivos (incluidas la depresión y la ansiedad y la melancolía clave) y psicosomáticos, así como síntomas cognitivos e insomnio. Debido a que hemos excluido a los pacientes con depresión mayor primaria, trastornos bipolares y trastornos de ansiedad, esta asociación se puede describir mejor como depresión, ansiedad y síntomas psicosomáticos (o similares a EM/SFC) debido a COVID-19. Estos hallazgos amplían los informes mencionados en nuestra Introducción que describen la aparición de esos síntomas en personas con COVID-19. Se demostró que la depresión está presente en el 8,3 % al 48,3 % de los pacientes con COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang y Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). Otros estudios también informaron mayores niveles de depresión, angustia, miedo, trastornos del sueño y tendencias suicidas en pacientes con COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Los pacientes que están infectados (o se sospecha que están infectados) con COVID-19 pueden experimentar reacciones emocionales y conductuales extremas, como terror, aburrimiento, aislamiento, ansiedad, insomnio o frustración (Shigemura et al., 2020). En pacientes con COVID-19, se observan mayores niveles de fatiga con una prevalencia entre el 17,5 % (Simani et al., 2021) y el 53,6 % (Qi et al., 2020). La fatiga crónica también es un síntoma clave del síndrome COVID-19 largo (tardío) (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Sin embargo, nuestro estudio muestra que en la fase aguda de la COVID-19, la aparición de síntomas de FF afectivos (incluidos los principales síntomas depresivos y de ansiedad) y psicosomáticos está fuertemente interrelacionada y que esta respuesta sintomática a la COVID-19 se caracteriza además por la aparición de melancolía, síntomas cognitivos e insomnio.

Además, parece que los síntomas clave de depresión, ansiedad clave y FF psicosomática pertenecen al mismo núcleo subyacente y, por lo tanto, estos síntomas son manifestaciones reflejas del mismo fenómeno subyacente, que puede describirse mejor como el "núcleo fisioafectivo". . Es interesante señalar que dicho núcleo también se estableció en la esquizofrenia, la depresión mayor, la EM/SFC y el trastorno somatomorfo (Anderson y Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). Por otro lado, la melancolía, el insomnio y los síntomas cognitivos no pertenecen a este núcleo fisio-afectivo común. Como se describe en la Introducción, las correlaciones entre COVID-19 y los síntomas afectivos y psicosomáticos a menudo se conceptualizan como una consecuencia de los efectos psicológicos, incluido el estigma asociado con la infección, la ansiedad sobre los posibles efectos adversos de la infección, la el aislamiento y la reducción de las experiencias sociales, y el desempleo relacionado con la cuarentena o el confinamiento (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). Sin embargo, como comentaremos en el siguiente apartado, el núcleo fisio-afectivo, los síntomas melancólicos, cognitivos y el insomnio son consecuencia de la infección, la neumonía y la respuesta inmune en la COVID-19.

KEY_HAMA: síntomas clave de ansiedad de la escala de calificación de ansiedad de Hamilton.

4.2. Efectos de la neumonía sobre los síntomas afectivos y psicosomáticos

El segundo hallazgo importante de este estudio es que las diferentes CCTA y el porcentaje reducido de SpO2 se asociaron significativamente con la aparición del núcleo fisio-afectivo, así como con la melancolía, los síntomas cognitivos y el insomnio. Muchos (hasta el 70 por ciento) de los pacientes con prueba de RT-PCR positiva para COVID-19 muestran CCTA (Adams et al., 2020), que indican inflamación pulmonar, bronquiolitis, neumonía y fibrosis pulmonar (Sadhukhan et al., 2020) . En nuestro estudio, la presencia de CCTA está fuertemente asociada con una SpO2 reducida, lo que indica que la neumonía y las lesiones pulmonares pueden causar una saturación periférica de oxígeno disminuida, que a menudo está disminuida en pacientes con COVID-19 y especialmente en aquellos con enfermedades más graves (Dai et al. al., 2020; Luks y Swenson, 2020). La hipoxia silenciosa es uno de los síntomas clave de la COVID-19, aunque no siempre es el primer síntoma (Bouttell et al., 2020). En un estudio reciente, las anomalías en la radiografía pulmonar, como la presencia de opacidades bilaterales, opacidades multifocales o cualquier opacidad en la zona superior o media, se asociaron con el requerimiento de oxígeno suplementario (Ong et al., 2021).

Existe alguna evidencia de que la bronquitis y la neumonía están asociadas con síntomas depresivos mayores (Adams et al., 2008; Seminog y Goldacre, 2013). Además, los pacientes con neumonía y depresión comórbidas muestran un peor resultado del tratamiento en comparación con los pacientes sin depresión (Kao et al., 2014). Por otro lado, la depresión también es un factor de riesgo de hospitalización por neumonía (Davydow et al., 2014). Según la American Lung Association, la falta de energía, la fatiga, los síntomas gastrointestinales, las deficiencias neurocognitivas y la pérdida de apetito son síntomas típicos de la neumonía (Niederman et al., 1993). Los niveles bajos de oxígeno en la sangre o la hipoxemia también se asocian con la depresión y la fatiga (Zhao et al., 2017).

KEY_HAMA: síntomas clave de ansiedad de la escala de calificación de ansiedad de Hamilton.

PH_FF: síntomas psicosomáticos de la Fibromyalgia and Chronic Fatigue Rating Scale (FF).

4.3. Los efectos de la neumonía están mediados en parte por la activación inmunitaria

El tercer hallazgo importante de este estudio es que los efectos de la neumonía y la disminución de la SpO2 en el núcleo fisio-afectivo están parcialmente mediados por la respuesta inmunitaria y que la neumonía también tiene efectos directos en este núcleo común, lo que sugiere que otro proceso no está mediado por la respuesta inmunitaria. la activación puede estar involucrada. Además, los efectos de la neumonía sobre la cognición y la melancolía están completamente mediados por la activación inmunitaria. En el presente estudio, la respuesta inmunitaria se conceptualizó como un núcleo común que sustenta los niveles plasmáticos de IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (todos aumentados), albúmina y calcio (ambos fallecidos). Nuestros resultados indican que la fase aguda y las respuestas inmunes en COVID-19 están fuertemente asociadas con el núcleo fisio-afectivo. Ahora hay evidencia de que los trastornos afectivos y la EM/SFC van acompañados de una respuesta inmune (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn y Maes, 2017; Morris y Maes, 2013) y que esta última y sus consecuencias pueden explicar mecánicamente los síntomas de la alteraciones cognitivas y del núcleo fisio-afectivo (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard y Maes, 2012; Morris y Maes, 2013). Curiosamente, se ha demostrado que los niveles plasmáticos de IL-6 e IL-10 en la fase aguda de una infección por virus predicen la progresión de la fatiga crónica (Russell et al., 2019). En nuestro estudio, el calcio reducido es otro componente del vector latente de respuesta inmune en COVID-19 que está asociado con el núcleo fisioafectivo.

Los niveles bajos de calcio se detectan con frecuencia en COVID-19 con enfermedad no grave y grave (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) y a menudo se asocian con la gravedad de la enfermedad (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). Además, los valores muy bajos de calcio están asociados con la gravedad del ARS (Sun et al., 2020) y la respuesta inflamatoria (Di Filippo et al., 2021, 2020). Se pueden encontrar niveles bajos de calcio durante las infecciones virales porque la albúmina, que se reduce durante la respuesta de fase aguda, se une al calcio y porque los virus pueden utilizar señales de Ca2 plus (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al. al., 2009). La disminución del calcio se observa con frecuencia en pacientes con trastornos afectivos y se asocia con la gravedad de los síntomas depresivos y psicosomáticos (Al-Dujaili et al., 2019). La hipocalcemia se acompaña de una variedad de síntomas psicosomáticos que incluyen tensión muscular, dolor y calambres, deterioro cognitivo y síntomas cardiovasculares y respiratorios (Bove-Fenderson y Mannstadt, 2018).

Aunque el magnesio está parcialmente unido a la albúmina y está disminuido en nuestros pacientes con COVID-19, especialmente en aquellos con valores de SpO2 extremadamente bajos, no se pudieron encontrar asociaciones con el núcleo fisio-afectivo o cualquier otro síntoma después de considerar el papel del respuesta inmune. Sin embargo, la deficiencia de magnesio puede ir acompañada de fatiga, letargo, debilidad, pérdida de apetito, entumecimiento, calambres musculares, síntomas similares a los de la fibromialgia, depresión e irritabilidad (Ismail et al., 2018). Como se describe en la Introducción, la unión de los AGE a los RAGE en las membranas inicia una respuesta inmunoinflamatoria con una producción elevada de IL-6 y otras citoquinas (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang y Liu, 2016), y esta respuesta media no solo la inflamación, sino también la proliferación celular, la migración, la apoptosis y la estabilización de microtúbulos (Xie et al., 2013) y esto explica que la vía RAGE sea esencial en COVID{{12} } progresión (Yalcin Kehribar et al., 2021). El aumento de los niveles de sRAGE en COVID-19 puede explicarse por la proteólisis del dominio extracelular de RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), lo que sugiere que el aumento de los niveles plasmáticos de sRAGE en COVID{{17 }} puede reflejar el aumento de la expresión de RAGE de membrana. Curiosamente, los sRAGE tienen propiedades antiinflamatorias al atenuar la unión a la membrana RAGE (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). En la depresión mayor y el trastorno bipolar, los niveles de sRAGE fueron significativamente más bajos en comparación con los controles (Emanuele et al., 2011), lo que sugiere que los niveles más bajos podrían contribuir a la respuesta inmunitaria en los trastornos del estado de ánimo. Como tal, los niveles aumentados de sRAGE en nuestro estudio son probablemente una indicación de la respuesta inmune en COVID-19, en lugar de mediar los efectos de la neumonía en el núcleo fisio-afectivo. La hipoxia puede aumentar la expresión del gen ACE2 y los niveles de proteína en el pulmón y el riñón, lo que puede contribuir a la gravedad de la COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Sin embargo, los niveles elevados de ACE2 establecidos en nuestro estudio no se asociaron con puntajes afectivos o psicosomáticos después de considerar el papel de la respuesta inmune. Es importante destacar que nuestro análisis PLS mostró que un "núcleo inmunitario-inflamatorio de la infección" común sustenta las lesiones pulmonares asociadas con la neumonía, la SpO2 reducida y la activación inmunitaria, y que este núcleo explica el 70 por ciento de la variación en el núcleo fisiosomático y una parte relevante de la variación en melancolía (31,1 por ciento), insomnio (30 por ciento cuando se comparte con el IMC) y deficiencias neurocognitivas (8,8 por ciento). Como tal, podemos concluir que la infección aguda por SARS-CoV-2 a menudo se acompaña de lesiones pulmonares y disminución de la SpO2, que se sabe que inducen vías inmunoinflamatorias (Sadhukhan et al., 2020) y que la mayor incidencia de Los síntomas neuropsiquiátricos en COVID-19 deben atribuirse, al menos en parte, al núcleo infeccioso-inmune-inflamatorio de COVID-19. Además, el SARS-CoV-2 puede infectar el cerebro y causar neuroinflamación (Pan et al., 2020) y se cree que esta es otra fuente de síntomas neuropsiquiátricos, incluida la fatiga crónica después de la recuperación (Mandal et al., 2021).

5. Limitaciones

6. Conclusiones

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