Insulina intranasal para la enfermedad de Alzheimer, parte 2

3.2 Mecanismos del efecto potenciador de la cognición de la insulina

Los estudios y experimentos in vitro en animales, pero también en humanos, han permitido comprender varios posibles mecanismos detrás de la mejora del impacto cognitivo de la insulina (intranasal).

A medida que las personas envejecen, su memoria disminuye gradualmente y algunas personas incluso experimentan pérdida de memoria, lo que trae grandes problemas a la vida y al trabajo de las personas. Sin embargo, investigaciones recientes muestran que la insulina está estrechamente relacionada con la memoria y que una ingesta adecuada de insulina puede ayudar a mejorar la memoria.

La insulina es una hormona clave en el cuerpo que es importante para promover la absorción y utilización de la glucosa. Además, la insulina también puede ejercer efectos fisiológicos sobre el sistema nervioso central a través de la barrera hematoencefálica. Las últimas investigaciones muestran que la insulina puede fortalecer las conexiones sinápticas en el hipocampo y la corteza prefrontal, promoviendo la mejora del aprendizaje cerebral, la memoria y las funciones cognitivas.

Además, algunos investigadores han descubierto que la insulina puede promover la regeneración de las células cerebrales y proteger las células nerviosas del daño. Por lo tanto, una cantidad adecuada de ingesta de insulina puede ayudar a mejorar la memoria de las personas y promover la salud mental.

Cabe señalar que el uso de insulina debe seguir los consejos y orientaciones de su médico. Los niveles de insulina demasiado altos o demasiado bajos pueden tener efectos negativos en el cuerpo e incluso amenazar la salud física. Por ello, a la hora de utilizar insulina debemos tener precaución, seguir los consejos del médico y utilizarla con moderación.

Con todo, existe una fuerte relación entre la insulina y la memoria, y el uso moderado de insulina puede ayudar a las personas a mejorar la memoria y promover la salud mental. Pero al mismo tiempo, también hay que prestar atención al uso razonable y no al abuso. ¡Tomemos en serio nuestra salud física, mantengamos una actitud positiva y vivamos una vida sana y feliz! Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, el aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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La insulina activa su receptor uniéndose a subunidades extracelulares y desencadenando la dimerización de subunidades intracelulares, induciendo así la autofosforilación del receptor. Las dos vías de señalización más relevantes activadas por la insulina son la vía del sustrato del receptor de insulina-insulina (IRS) -Akt (que recluta IRS1 o IRS2) y la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos.

La vía insulina-IRS-Akt media la acción glucorreguladora de la insulina en el tejido muscular, adiposo y hepático y en procesos posteriores en todos los tipos de células, mientras que la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos regula factores de transcripción como CREB y c-Fos (ver [{{4 }}] para detalles).

Los receptores de insulina cerebral se expresan en altas densidades en el bulbo olfatorio, el hipotálamo y el cerebelo y en regiones que permiten la formación de memoria, como el hipocampo y las estructuras cerebrales límbicas conectadas [87, 88]. Los receptores neuronales de insulina se expresan tanto pre como postsinápticamente y la señalización neuronal de insulina se basa en la insulina-IRS-Akt, así como en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos [89].

Se ha demostrado que la insulina contribuye a una amplia gama de mecanismos de señalización neuronal, que incluyen, entre otros, la liberación y absorción de catecolaminas, el tráfico de canales iónicos y la regulación de receptores de neurotransmisores, es decir, ácido -aminobutírico, N-metil-d-aspartato (NMDA). y ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionico (AMPA) [90]. También contribuye a procesos de plasticidad sináptica dependientes de la actividad, es decir, potenciación a largo plazo y depresión a largo plazo [91]. Se pueden encontrar más detalles sobre las vías de señalización de la insulina en el cerebro en otros lugares [86, 92].

El establecimiento de huellas de memoria en el hipocampo depende tanto de la depresión a largo plazo como de la potenciación a largo plazo [93]. Apoyando la suposición de que la insulina mejora la memoria al modular estos procesos plásticos, se descubrió que la insulina induce la internalización del receptor glutamatérgico AMPA, lo que conduce a una depresión a largo plazo [94] y fosforila los receptores AMPA, lo que conduce a la sobreexpresión de PKMζ [95].

La regulación negativa de la función del receptor de insulina del hipocampo afecta la potenciación a largo plazo y la memoria espacial [96]. La insulina también potencia la actividad del receptor NMDA mediante la entrega de receptores NMDA a la superficie celular [97] y la fosforilación del receptor NMDA [98], procesos que pueden inducir cambios metaplásicos duraderos.

Además de los efectos sobre la plasticidad sináptica [99], existe cierta evidencia de que la insulina beneficia la captación regional de glucosa en el cerebro al activar el transportador neuronal de glucosa tipo 4 y mejora la captación de glucógeno en regiones como el cerebro anterior basal, el hipocampo, la amígdala y la corteza [100, 101] ( para revisiones ver [102, 103]), en particular bajo condiciones de alta demanda cognitiva [104, 105].

En experimentos en humanos sanos que se basaron en mediciones de tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) de 18F-fluorodesoxiglucosa durante la infusión intravenosa de insulina mientras la somatostatina suprimía la producción endógena de insulina, se encontró que la insulina estimulaba la utilización de glucosa en todo el cerebro [106], mientras que los experimentos que usaban 1H- La espectroscopia de resonancia magnética no produjo ningún efecto de la infusión de insulina sobre la glucosa cerebral [14].

La captación neuronal de glucosa se regula principalmente a través del transportador de glucosa tipo 3, que generalmente se supone que no depende de la insulina [107, 108]; sin embargo, experimentos in vitro recientes indican que 4 días de activación del receptor de insulina regulan positivamente la expresión de la membrana del transportador de glucosa tipo 3 en las neuronas del hipocampo [109]. La insulina también puede favorecer el suministro de energía cerebral a través de efectos sobre los astrocitos [110] y otras células gliales, incluidos los oligodendrocitos (para una revisión, consulte [86]).

Además, se ha descubierto que la insulina IN mejora la vasorreactividad regional junto con la función de la memoria visuoespacial [111]. A nivel de sistemas, se observó que la administración IN de insulina aumentaba las concentraciones de compuestos de fosfato de alta energía, es decir, trifosfato de adenosina y fosfocreatina, en la corteza motora, según lo evaluado mediante espectroscopia de resonancia magnética 31P, un efecto que se relacionó positivamente con la posterior inducción de insulina. supresión en la ingesta de alimentos[112].

Además, la insulina intranasal puede desencadenar mejoras en la conectividad funcional entre las regiones prefrontales y la formación del hipocampo que benefician la formación de la memoria [113]. La evidencia reciente señala que los mecanismos relacionados con el sueño y el estrés son otros mediadores potenciales para mejorar los efectos cognitivos de la insulina IN. En un estudio que incluyó a hombres y mujeres sanos, jóvenes y ancianos, se evaluó el impacto sobre la actividad del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) de 160 UI de insulina IN administradas antes de dormir [114].

En comparación con los participantes jóvenes, los sujetos de mayor edad mostraron signos de mayores concentraciones de cortisol durante las primeras horas del sueño, cuando la secreción del eje HPA normalmente alcanza su nadir circadiano. La insulina intranasal en comparación con el placebo (diluyente) redujo los niveles de cortisol en la primera mitad de la noche en los participantes de edad avanzada, pero no en los participantes jóvenes de manera independiente del sexo. También se observaron reducciones en la actividad del eje HPA con insulina IN frente a placebo (diluyente) en hombres jóvenes despiertos expuestos a una prueba de estrés psicosocial [115], así como condiciones de subdescanso después de 8 semanas de administración diaria [63,78].

Se supone que los efectos atenuantes de la insulina cerebral sobre la actividad del eje HPA están mediados por un mayor procesamiento de retroalimentación de corticosteroides en el hipocampo [116]. En humanos ancianos sanos, se encontró que el cortisol reduce agudamente la utilización de glucosa evaluada por FDG-PET en el hipocampo [117], y los aumentos en la actividad del eje HPA se asocian con un mayor riesgo de deterioro metabólico y cognitivo, incluida la EA [118-120].

Es de particular interés que la insulina pueda corregular la actividad del eje HPA en asociación con mecanismos circadianos y relacionados con el sueño porque la consolidación del contenido de la memoria se beneficia enormemente del sueño: los conjuntos neuronales que codifican información durante la vigilia se reactivan durante el sueño posterior, fortaleciendo así las respectivas representaciones de la memoria. [121].

En consecuencia, la alteración del sueño puede predisponer o acelerar las alteraciones cognitivas, incluida la EA [122]. Si bien la administración de insulina IN antes del sueño no afecta la arquitectura del sueño evaluada polisomnográficamente ni la calidad subjetiva del sueño [114], la potencia delta del electroencefalograma durante los segundos 90 minutos de examen ocular no rápido Se descubrió que el sueño en movimiento (NREM) mejoraba con la insulina en comparación con el placebo (diluyente) en hombres jóvenes sanos [65].

La secreción nocturna de insulina se activa en las fases de sueño NREM [123]. En ratas, la administración periférica e intracerebroventricular de insulina aumenta el tiempo pasado en el sueño NREM [124], mientras que la hormona parece tener el efecto opuesto en el sueño REM [124].

La mejora de la potencia delta del electroencefalograma mediante la insulina IN coincidió con un aumento pronunciado, pero estadísticamente no relacionado, inducido por la insulina en los niveles de la hormona del crecimiento que fue independiente del sexo del participante [65]. Los participantes también codificaron contenidos de memoria declarativa y procedimental (pares de palabras y, respectivamente, secuencias de golpecitos con los dedos) antes de la administración de insulina por la noche.

La insulina en comparación con el placebo no alteró directamente la recuperación de los contenidos de la memoria adquiridos antes de dormir, pero en general perjudicó la adquisición de los contenidos de la memoria que interfieren al día siguiente (aunque, como se describió anteriormente, las participantes femeninas mostraron una tendencia a mejorar el aprendizaje de nuevos pares de palabras en el grupo de insulina versus placebo). condición).

Estos resultados sugieren que la consolidación de la memoria asociada al sueño puede no ser un mediador principal del efecto agudo de mejora de la memoria de la insulina en sujetos sanos. Aún así, el hecho de que la insulina IN reduzca la influencia perturbadora de la codificación de nueva información al día siguiente puede tomarse como un indicador de que los procesos de olvido activo durante el sueño [125] son ​​inhibidos por la insulina.

Las mejoras inducidas por la insulina en la potencia delta del electroencefalograma del sueño pueden contribuir a la eliminación de desechos metabólicos que están relacionados con la actividad de ondas lentas [126]; En particular, también se ha descubierto que la actividad de ondas lentas durante el sueño NREM se correlaciona negativamente con la patología tau y la deposición de A en el cerebro de humanos que envejecen cognitivamente sanos [127].

El papel de los mecanismos relacionados con el sueño en las mejoras cognitivas debidas a la insulina IN también estaría en consonancia con las observaciones en sujetos varones sanos de que la administración IN diaria a largo plazo de 160 UI de insulina frente a placebo antes del sueño nocturno, pero no por la mañana, induce una ligera mejoras en la memoria declarativa, es decir, recuerdo retrasado de palabras aprendidas una semana antes [128], lo que también sugiere que el momento oportuno podría ser un determinante crítico de los efectos de la insulina IN.

Este efecto pareció ser más pronunciado después de 5 semanas en comparación con el final del tratamiento después de 8 semanas, pero en general permaneció bastante modesto; Curiosamente, los análisis posthoc de división de la mediana sugirieron que los participantes con una sensibilidad a la insulina sistémica relativamente alta en comparación con aquellos con una sensibilidad a la insulina sistémica relativamente baja (reflejada por la evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina) se beneficiaron en mayor medida [128].

Si bien se supone que los mecanismos descritos en este párrafo median el impacto funcional del aumento de la señal fisiológica de insulina en el cerebro en adultos sanos, es probable que entren en juego mecanismos adicionales en individuos que presentan deficiencias en el rendimiento de la memoria, sobre todo porque se supone que dichas deficiencias se derivan de una sensibilidad reducida a la insulina del SNC.

4 Insulina intranasal y deterioro de la memoria

4.1 Efectos de la insulina intranasal en seres humanos con deterioro cognitivo leve y EA

En los últimos años se ha intensificado el interés en el papel de la señalización cerebral de la insulina en el desarrollo de la EA y en los métodos para mejorar la acción de la insulina en el SNC para prevenir la progresión de la enfermedad [p. ej., 129-131]. Este interés ha sido avivado por estudios pioneros realizados por Suzanne Craft y sus colegas que indican que los efectos beneficiosos de la insulina IN sobre la memoria declarativa descritos anteriormente no se limitan a participantes sanos sino que también se pueden encontrar en personas con deterioro cognitivo leve (DCL) o EA (temprana) ( ver [132] para una revisión sistemática que cubre investigaciones relevantes hasta octubre de 2017).

En un estudio de 23 hombres y mujeres con EA y 14 controles sanos de la misma edad, todos ellos no diabéticos, la insulina intravenosa en comparación con el placebo mejoró el recuerdo de historias, una medida de la función de la memoria declarativa y la atención selectiva evaluada con la prueba de interferencia de Stroop. 133]. Ensayos posteriores utilizaron el paradigma IN. En una comparación de 13 hombres y mujeres adultos con EA temprana y 13 hombres y mujeres con deterioro cognitivo leve, emparejados con 35 controles, se investigó el efecto agudo de la insulina IN en tres condiciones (placebo [solución salina], 20 UI y 40 UI de insulina administradas 15 min antes de las evaluaciones cognitivas) [134].

La batería de pruebas cognitivas evaluó la memoria declarativa verbal (recuerdo de historias y listas de palabras), la memoria de trabajo visual (tarea de señalar autoordenada), la atención selectiva (prueba de Stroop) y la búsqueda visual. La insulina intranasal en comparación con el placebo mejoró ambas medidas de recuerdo sólo en participantes con deterioro de la memoria apoE ε4-negativo, mientras que los controles sanos no se beneficiaron, y los portadores de apoE ε4 con deterioro de la memoria incluso mostraron signos de deterioro inducido por la insulina en el recuerdo de la lista de palabras. Los estudios de seguimiento encontraron patrones comparables: los participantes negativos apoEε4-con problemas de memoria se beneficiaron de la administración aguda de insulina IN versus placebo (solución salina) en términos de mejora de la memoria, mientras que los portadores de apoE ε4 demostraron una disminución relativa [135].

Los adultos con deterioro cognitivo leve que incluían síntomas amnésicos (p. ej., debido a EA) que fueron tratados con insulina intravenosa durante 3 semanas (2 × 20 UI/día, n=13) mostraron un recuerdo de historias significativamente mayor en comparación con los participantes tratados con un placebo (solución salina; n=12) [136]. La observación de las diferencias dependientes de la apoE ε4-en el impacto de la insulina IN plantea la posibilidad de que la señalización cerebral de la insulina solo pueda estar alterada y, por lo tanto, sea un objetivo de intervención particularmente valioso en pacientes sin la apoE. Alelo ε4 [137], que ha recibido mayor apoyo en ensayos posteriores [41, 70] (para datos contradictorios, ver, por ejemplo, 138).

En un ensayo clínico piloto que duró 4 meses [139], mujeres y hombres con diagnóstico de deterioro cognitivo leve o EA de leve a moderada recibieron 40 UI de insulina regular, placebo (solución salina) o 40 UI de insulina detemir (cada n=12), un análogo de la insulina de acción prolongada con una lipofilicidad relativamente alta que se supone que ejerce efectos más fuertes sobre las funciones cerebrales que la insulina regular [138, 140]. Las pruebas cognitivas incluyeron recuerdo retardado de historias, la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer12 (ADAS-Cog-12 [141]) y la escala de calificación de gravedad de la demencia [142].

La administración intranasal de insulina regular en comparación con el placebo mejoró las puntuaciones de memoria después de 2 y 4 meses de tratamiento y se asoció con volúmenes cerebrales evaluados por resonancia magnética (MRI) conservados en la corteza parietal superior izquierda, el cíngulo medio derecho, el cuneus izquierdo y la circunvolución parahipocampal derecha. Sorprendentemente, la administración de insulina detemir no tuvo efectos. En un ensayo relacionado de 4-meses [143], hombres y mujeres adultos con deterioro cognitivo leve amnésico o EA de leve a moderada recibieron un placebo (solución salina; n=30) o 20 UI (n=36) o 40 UI (n=38) de insulina regular/día.

En comparación con el grupo de placebo, el recuerdo de la historia después de un retraso de 20 minutos mejoró en el grupo de 20-UI, pero no en el de 40-UI, mientras que la funcionalidad calificada por el cuidador se conservó en ambos grupos tratados con insulina; Además, la progresión del hipometabolismo evaluada mediante FDGPET se redujo en ambos grupos de insulina. Hallazgos como estos sugieren que puede haber un régimen óptimo de administración de insulina entre dosis que son demasiado bajas y, en particular, demasiado altas, es decir, una función en forma de U invertida de efectos beneficiosos de la insulina. Esta suposición ha recibido apoyo en experimentos agudos realizados por el grupo de Suzanne Craft [135] y podría implicar que por encima de cierto umbral (que aún no se ha identificado) la insulina puede alterar la función cognitiva, potencialmente induciendo efectos inflamatorios (ver Sección 5) [144].

Los resultados del primer ensayo clínico multicéntrico de fase II/III de insulina IN para deterioro cognitivo leve y EA, realizado en 27 centros del Instituto de Investigación Terapéutica del Alzheimer y que incluyó a 289 participantes (155 de ellos hombres) de entre 55 y 85 años con diagnóstico de enfermedad amnésica MCI o AD, se han publicado recientemente [145]. El dispositivo ViaNase (KurveTechnology), que se había utilizado eficazmente en estudios anteriores sobre insulina IN [138, 139, 143], resultó poco fiable en los primeros 49 participantes debido a problemas con un temporizador electrónico recién añadido.

Por lo tanto, los 240 participantes restantes (designados como población primaria por intención de tratar) recibieron una dosis diaria de 40 UI de insulina o placebo (diluyente) con el dispositivo I109 Precision Olfactory Delivery (ImpelNeuroPharma) durante 12 meses seguido de un {{6 }}mes fase de extensión de etiqueta abierta. El cambio medio en la puntuación en el ADASCog-12 [141], evaluado en intervalos de 3-meses, fue la medida de resultado principal.

En contraste con los efectos prometedores discutidos anteriormente, no se observaron diferencias entre la insulina y el placebo en la medida primaria u otros parámetros clínicos (p. ej., Escala de actividades de la vida diaria del estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer para DCL, ADLMCI [146]) o parámetros del LCR (p. ej., A 42 y A 40, proteína tau total, tau p-181, concentraciones de CSFinsulina).

Se identificaron reducciones muy pequeñas en el volumen del hipocampo y la corteza entorrinal mediante resonancia magnética en los participantes tratados con insulina en comparación con los participantes tratados con placebo. Curiosamente, en análisis secundarios de los participantes que usaron el dispositivo ViaNase, se observaron signos de mejora en las puntuaciones ADAS-Cog-12 observado en el grupo de insulina (n=23) en comparación con el grupo de placebo (n=22) durante la fase de extensión ciega y abierta junto con un aumento de las proporciones A 42-A 40 y A 42 con respecto a tau total así como una disminución inducida por la insulina en el volumen de la corteza entorrinal. Teniendo en cuenta que a los participantes se les permitió recibir terapia de base, como inhibidores de la colinesterasa o memantina, se consideró que estas mejoras eran clínicamente relevantes [25].

4.2 Resistencia cerebral a la insulina en la EA y alteraciones de la memoria relacionadas

Dado que la administración de insulina (a través de la vía IN) al SNC, un factor importante en el control de la homeostasis periférica de la glucosa, mejora la función cognitiva en pacientes amnésicos, no es sorprendente que las alteraciones en la sensibilidad a la insulina sistémica y cerebral estén interrelacionadas y que puedan contribuir conjuntamente a la Patogénesis y progresión de la EA.

La "resistencia cerebral a la insulina", definida como la incapacidad de las células cerebrales para responder a la insulina [24, 86], a nivel funcional implica que la señal de insulina del SNC no apoya eficazmente los procesos cognitivos (o el control del metabolismo), y podría implicar regulación negativa o insuficiencia de los receptores de insulina, así como alteraciones de la señalización descendente. La resistencia cerebral a la insulina puede ser una coexistencia o, potencialmente, una consecuencia de la resistencia periférica a la insulina, lo que está en línea, por ejemplo, con la hipótesis acumulativa de Fernanda de Felice de que el impacto aditivo de estilos de vida poco saludables (p. ej., baja actividad física, nutrición inadecuada) eventualmente resulta en defectos. del metabolismo cerebral y la señalización de insulina cerebral que desencadenan el deterioro cognitivo [92].

En particular, hace más de 25 años se sugirieron alteraciones en la señalización periférica de la insulina en personas con EA [147]. Frazier y sus colegas han presentado recientemente un relato inspirador de la investigación sobre la resistencia cerebral a la insulina, proponiendo la idea de que, si bien la señalización cerebral de la insulina puede verse afectada en la EA, la diabetes tipo 2 y el envejecimiento, la sensibilidad a la insulina per se puede preservarse en estas condiciones [103 ].

También se han encontrado indicadores de resistencia cerebral a la insulina en ausencia relativa de resistencia sistémica a la insulina (ver más abajo). Sin embargo, como se señaló recientemente [25], no está claro si la resistencia a la insulina puede desarrollarse en el cerebro independientemente de la resistencia a la insulina sistémica. Además, hasta ahora la resistencia cerebral a la insulina solo se ha determinado en función de los efectos supuestamente normales de la insulina en el cerebro, mientras que no se han establecido criterios funcionales, neurofisiológicos o derivados de neuroimagen [25].

Se ha observado consistentemente que varios dominios cognitivos se ven afectados en individuos con diabetes tipo 2 (p. ej., memoria, velocidad psicomotora, función ejecutiva, velocidad de procesamiento, fluidez verbal y atención [137]) y los respectivos déficits orgánicos incluyen lesiones de la sustancia blanca [148] como así como alteraciones isquémicas, atrofia cerebral e hipometabolismo cortical[86]. En experimentos con animales, se demostró que la hiperinsulinemia crónica que se encuentra en la obesidad y la diabetes disminuye el número de receptores de insulina en la BHE [35], atenuando así la captación de insulina en el cerebro. La agregación de productos finales de glicación avanzada debido a la hiperglucemia también compromete la funcionalidad de la BHE [149].

Tales alteraciones podrían contribuir al aumento de la incidencia de EA en pacientes con alteraciones metabólicas como la diabetes, que está indicada por hallazgos epidemiológicos y experimentales [p. ej., 150, 151] (para revisiones, ver [152, 153]), y que pueden tener consecuencias terapéuticas desfavorables cuando Se trata del autocontrol de la diabetes [154]. Un ensayo clínico completado recientemente (NCT02415556) ha investigado el impacto de la administración a largo plazo (24 semanas y 24 semanas de seguimiento) de insulina IN (40 UI/día frente a solución salina) en medidas de cognición (p. ej., memoria de trabajo espacial, aprendizaje asociado emparejado ), la funcionalidad diaria y la velocidad de la marcha en adultos con diabetes tipo 2 y controles de entre 50 y 85 años [155]; Se espera que sus resultados identifiquen potencialmente fenotipos clínicos que predicen la respuesta a la insulina IN.

Utilizando resonancia magnética de alta resolución espacial, etiquetado de espín arterial en reposo y durante hipercapnia leve, Frosch y colegas [156] compararon controles delgados y adultos obesos o con sobrepeso con y sin resistencia a la insulina y encontraron una reducción en la reactividad cerebrovascular a la hipercapnia leve en la obesidad en comparación con el peso normal. En los sujetos obesos, la resistencia a la insulina, la reactividad cerebrovascular y la sensibilidad a la insulina reflejadas por los valores de QUICKI [157] estaban significativamente relacionadas, lo que sugiere que las alteraciones en la reactividad cerebrovascular podrían preceder a la diabetes en toda regla y eventualmente dar como resultado un círculo vicioso de resistencia a la insulina central y periférica.

En particular, los individuos con resistencia sistémica a la insulina también muestran una disminución en el volumen del hipocampo [158] y atrofia del hipocampo, un marcador de neurodegeneración [159]. La tau hiperfosforilada en el LCR y el parénquima cerebral [160, 161] y el aumento de la deposición de A [162, 163] se asocian con signos de resistencia a la insulina en algunos estudios. Aunque esta y otras pruebas relacionadas [164] apuntan a una asociación entre la resistencia sistémica a la insulina o la diabetes tipo 2 y los síntomas moleculares de enfermedades neurodegenerativas, muchos estudios no han logrado establecer dicha relación [p. ej., [165] (para discusiones en profundidad sobre in vivo y estudios post mortem, así como factores de riesgo genético, ver [25, 86]).

Investigaciones recientes que evaluaron la acumulación de A en el cerebro mediante exploraciones PET con 11C-Compuesto B de Pittsburgh (PiB) en 41 personas con diabetes tipo 2 del Estudio Finlandés de Intervención Geriátrica para Prevenir el Deterioro Cognitivo y la Discapacidad (FINGER) también revelaron sólo indicadores débiles de una relación entre los marcadores sanguíneos de resistencia a la insulina y depósito de A [166].

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