Insulina intranasal para la enfermedad de Alzheimer, parte 1

Abstracto

La señalización de la insulina cerebral contribuye a la función de la memoria y podría ser un objetivo viable en la prevención y el tratamiento de los trastornos de la memoria, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Esta breve revisión narrativa explora el potencial de la administración de insulina al sistema nervioso central (SNC) a través de la vía intranasal para mejorar el rendimiento de la memoria en la salud y la enfermedad, centrándose en los resultados más recientes. 

La enfermedad no significa necesariamente una memoria disminuida o en deterioro. Algunos estudios muestran que algunas enfermedades tienen un efecto estimulante sobre la memoria.

Por ejemplo, algunas personas muestran cierta mejora en la memoria después de la cirugía de aneurisma, lo que puede deberse al aumento del flujo sanguíneo provocado por la cirugía. La presión arterial alta puede afectar el flujo sanguíneo cerebral, provocando deterioro cognitivo y pérdida de memoria, pero la memoria puede mejorar con tratamiento. Las investigaciones muestran que el ejercicio y los hábitos alimentarios saludables son fundamentales para prevenir el deterioro cognitivo y mejorar la memoria.

Además, algunas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, pueden provocar alteraciones de la memoria. Aunque es un hecho difícil de aceptar, debemos afrontar esta situación de manera proactiva y tomar las medidas adecuadas para limitar nuestras pérdidas.

Por ejemplo, las investigaciones muestran que el ejercicio regular y el mantenimiento de conexiones sociales pueden retardar la progresión del deterioro cognitivo y la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Además, mantener una actitud positiva y dormir lo suficiente también puede promover un buen rendimiento de la memoria.

En resumen, las enfermedades pueden tener diferentes impactos en la memoria, pero debemos esforzarnos por adoptar un enfoque positivo para promover la acumulación y el fortalecimiento de la memoria y tomar el tratamiento y las medidas preventivas pertinentes con prontitud. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los numerosos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de diversas formas.

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Los estudios de prueba de concepto y los ensayos clínicos (pilotos) en personas con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer indican que la administración aguda y prolongada de insulina intranasal mejora el rendimiento de la memoria y sugieren que la resistencia cerebral a la insulina es un factor fisiopatológico en la enfermedad de Alzheimer con o sin disfunción metabólica concomitante. .

Se supone que la insulina administrada por vía intranasal provoca mejoras en la plasticidad sináptica y la absorción regional de glucosa, así como alivio de la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer; Se discuten las contribuciones adicionales de los cambios en la actividad del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenalcortical y los mecanismos relacionados con el sueño.

Si bien se ha demostrado de manera concluyente que la administración de insulina intranasal es efectiva y segura, los resultados recientes de estudios clínicos a gran escala subrayan la necesidad de realizar más investigaciones, que también podrían arrojar nuevos conocimientos sobre las diferencias sexuales en la respuesta a la insulina intranasal y contribuir a la optimización de los dispositivos de administración. aprovechar todo el potencial de la insulina intranasal para la enfermedad de Alzheimer.

1 Introducción: insulina en el cerebro

Casi 50 millones de personas en todo el mundo vivían con demencia en 2015, según estimaciones basadas en más de 200 estudios, y se espera que aumenten a 75 millones en 2030 y 132 millones en 2050 [1].

Las recientes suposiciones de que la incidencia y prevalencia de la demencia pueden permanecer estables o incluso disminuir ofrecen un rayo de esperanza [2], pero el elevado número total de personas afectadas y la gravedad de las deficiencias asociadas a la demencia en la vida diaria de los pacientes y sus familias subrayan la magnitud del desafío, que también plantea una carga financiera considerable para los sistemas de salud mundiales (se estima que ascendió a 818 mil millones de dólares en 2015 [3]).

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia, pero todavía no existen tratamientos causales para esta enfermedad debilitante (los inhibidores de la colinesterasa y la memantina se utilizan para el alivio sintomático en las primeras etapas).

La pérdida progresiva de capacidades cognitivas y funcionales en la EA se asocia con la acumulación de péptidos beta amiloide (A) oligoméricos aberrantes, mal plegados y agregados y de tau hiperfosforilada, pero la etiología de la EA sigue siendo poco conocida [4]. Investigaciones recientes indican que la acción de la insulina en la EA El cerebro podría ser un factor clave en su patogénesis, así como un objetivo de intervenciones para prevenir y tratar esta devastadora dolencia.

Aunque en comparación con otros campos de la neurociencia, la señalización de la insulina en el sistema nervioso central (SNC) es un tema relativamente joven, los últimos 30 años han avanzado enormemente en nuestra comprensión de los mecanismos y funciones del papel de la insulina en el cerebro y el cerebro.

La presencia de receptores de insulina en cerebros de ratas fue demostrada por primera vez por Havrankova et al. en 1978 [5]; no mucho después, también se detectaron receptores de insulina en el cerebro humano [6]. Las concentraciones de insulina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el plasma están correlacionadas, pero las concentraciones de insulina son mucho más bajas en el LCR [7]. Se supone que la mayor parte de la insulina cerebral tiene su fuente en la insulina periférica que cruza la barrera hematoencefálica (BHE) mediante un mecanismo de transporte mediado por receptores saturables [8].

Se han encontrado en animales algunos indicadores de la producción local de insulina en la corteza cerebral [9, 10] y hay informes de transcripción de insulina en el tejido cerebral humano [11], pero la suposición de que la insulina se libera en cantidades decisivas dentro del cerebro aún carece de evidencia coherente. [12].

Como el cerebro no depende esencialmente de la insulina para regular su suministro de energía [13, 14], la función de los receptores de insulina del SNC al principio resultó difícil de alcanzar; hoy en día, se sabe que el theneuropeptido afecta a una amplia gama de funciones que incluyen la energía periférica y la homeostasis de la glucosa [15, 16], el crecimiento [17] y, en particular, la plasticidad neuronal [18]. Stephen Woods y su equipo fueron los primeros en realizar estudios fundamentales que demostraron que la insulina, que circula en el torrente sanguíneo en proporción a las reservas de grasa corporal, actúa en el cerebro para reducir la ingesta de alimentos [19].

Esta financiación se replicó repetidamente [20, 21] y ahora la insulina se considera una importante señal de adiposidad que proporciona retroalimentación desde la periferia del cuerpo a los circuitos del SNC que controlan la ingesta de energía [22]. Como era de esperar, para una señal de tan obvia relevancia para el metabolismo, las actividades de investigación se centraron primero en este aspecto de la señalización cerebral de la insulina. Mientras tanto, sin embargo, ha quedado claro que la función de la insulina en el SNC pertenece a procesos cognitivos, lo que sugiere que la acción de la insulina en el cerebro también constituye un vínculo neuroendocrino entre el metabolismo y la cognición y podría ser un objetivo adecuado en el tratamiento de trastornos metabólicos y cognitivos [23].

En pacientes con obesidad y/o diabetes mellitus tipo 2, que experimentan grados variables de resistencia periférica a la insulina (es decir, una disminución o falta de señalización eficaz de la insulina), el cerebro también es menos sensible a la insulina, lo que respalda la idea de que la resistencia cerebral relativa a la insulina o la falta de insulina en el SNC es un factor clave en el control metabólico disfuncional [24].

Como se analizará en esta revisión, la alteración de la sensibilidad cerebral a la insulina probablemente contribuya a alteraciones de la memoria, incluida la EA; El potencial de la insulina en la prevención y el tratamiento de la EA queda ilustrado por la evidencia de que la administración de insulina al SNC mejora la función cognitiva en individuos sanos y, además, en pacientes con deterioro cognitivo o EA.

En este sentido, el enfoque intranasal (IN) para aumentar la disponibilidad de insulina en el SNC es de particular interés porque se ha utilizado con éxito en la mayoría de las investigaciones más recientes en las que se centra esta revisión narrativa.

La estrategia de búsqueda giró en torno a los resultados de PubMed en idioma inglés con los términos "intranasal", "brain", "insulin","cognition", "memory" y "AD" recuperados hasta septiembre de 2020 y las listas de referencias de las respectivas publicaciones. con un enfoque en el trabajo publicado desde 2017.

Tenga en cuenta que la relevancia de la señalización de la insulina cerebral (y los respectivos efectos beneficiosos de la insulina IN) se relaciona con afecciones neurológicas y psiquiátricas como el deterioro cognitivo vascular [25], la enfermedad de Parkinson [26, 27], la lesión cerebral traumática [28], la enfermedad de Huntington [29 , 30], depresión [31] y conducta adictiva [32], que están fuera del alcance del presente artículo.

2 Administración de insulina intranasal al SNC

La BBB, una capa endotelial de células y uniones estrechas, separa los vasos que perfunden el SNC de su entorno, protegiendo así al cerebro contra toxinas e infecciones, al tiempo que permite el intercambio de gases e iones. Regula la entrada y salida de moléculas dentro y fuera del cerebro y sirve como interfaz de comunicación dotada de receptores y transportadores de señales hormonales, incluida la insulina [33].

La BBB es pasivamente permeable a moléculas de aproximadamente < 400 Da de tamaño y con menos de ocho a diez enlaces de hidrógeno; Además, permite el transporte activo, a menudo saturable, de moléculas más grandes [34]. Con un peso molecular de 5808 Da, la insulina es demasiado grande para cruzar la BHE de forma pasiva y, por lo tanto, depende de mecanismos de transporte activo para ingresar al cerebro [35].

Las concentraciones de insulina en el LCR aumentan después de la infusión intravenosa en los hombres [7], pero la eficacia del transporte sangre-LCR está limitada por condiciones como el aumento del peso corporal [36]. En experimentos con animales, la insulina se administra de forma rutinaria en el SNC, por ejemplo, mediante infusión intracerebroventricular directa [19] o hipotalámica [37]. La administración sistémica de insulina para investigar los efectos de la hormona en el SNC ha sido durante mucho tiempo el método de elección en experimentos con humanos [p. ej., 38-41], pero este enfoque presenta algunos inconvenientes importantes.

La disminución de las concentraciones de glucosa en sangre inducida por la infusión sistémica de insulina por debajo de ciertos umbrales inevitablemente perjudica la cognición [42] y activa ejes endocrinos (estrés) que pueden afectar la función cerebral [43]. La hipoglucemia inducida por insulina se puede prevenir mediante una infusión simultánea de glucosa que, sin embargo, puede ejercer un impacto sesgado sobre las funciones cerebrales (cognitivas). Además, las pinzas euglucémicas-hiperinsulinémicas requieren mucho tiempo y trabajo y no permiten la diferenciación entre efectos cerebrales directos y efectos mediados por vías periféricas.

La vía IN de administración de insulina supera estos impedimentos metodológicos. La primera patente estadounidense sobre la administración IN para evitar la BBB y apuntar al cerebro fue rechazada por William H.

Frey II en 1989 [44], seguida de una segunda patente sobre insulina IN para tratar la EA y la enfermedad de Parkinson [45] y demostraciones de prueba de concepto en animales [p. ej., 46-48]. Los experimentos en ratas Sprague-Dawley que se basan en el recuento gamma y las imágenes de fósforo de alta resolución de secciones de tejido sugieren que después de la administración IN, el factor de crecimiento similar a la insulina-1 activa rápidamente múltiples sitios dentro del cerebro y la médula espinal [48]. También se ha demostrado que los neuropéptidos administrados por vía intranasal alcanzan estructuras cerebrales relevantes para la función cognitiva [49].

Teniendo en cuenta que el transporte intraneuronal de neuropéptidos desde la cavidad nasal hasta el bulbo olfatorio tarda varias horas [50], se supone que los péptidos administrados por vía intranasal viajan principalmente a lo largo de rutas extraneuronales, es decir, a través de hendiduras intercelulares del epitelio olfatorio situadas en el cornete superior y opuesto al tabique nasal[51, 52]; Se ha demostrado un transporte adicional a lo largo de las ramas del nervio trigémino hasta las regiones del tronco del encéfalo [48, 53]. Los estudios en humanos indican que la insulina administrada por vía intranasal puede evitar la BHE y llegar al SNC dentro de 1 hora después de la administración [54].

La absorción sistémica después de la administración de insulina IN es insignificante en dosis moderadas [54] y parece desencadenar efectos secundarios como aumentos de cortisol y hormona del crecimiento sólo cuando las dosis acumuladas exceden alrededor de 200 UI [55]. Por lo tanto, también es poco probable que el transporte de la BHE después de su absorción en el torrente sanguíneo contribuya de manera importante a la captación cerebral y al impacto funcional de la insulina IN. Además, la vía IN extiende la vida media de la insulina al minimizar la eliminación hepática de primer paso [56]. También puede ser posible apuntar a áreas específicas del cerebro, especialmente aquellas cercanas al lugar de administración [57].

Debido a su metodología sencilla y perfil de seguridad favorable [58] (ver Sección 4.3), el método IN de administración de insulina al cerebro ofrece un enfoque no invasivo y fácil de usar que ahora se ha aplicado ampliamente en entornos experimentales de investigación preclínica pero también investigación clínica (para revisiones detalladas sobre la administración intravenosa de insulina y otros péptidos, ver, por ejemplo, [52, 59, 60]). De hecho, parece que, además de la oxitocina [61], la insulina es la hormona con la evidencia más prometedora de efectividad funcional después del parto IN.

3 Insulina intranasal y memoria

3.1 Mejoras de la memoria intranasal inducida por insulina en seres humanos sin deterioro cognitivo

Los efectos cognitivos beneficiosos de la administración de insulina al SNC por vía IN se han demostrado en una serie de estudios en seres humanos sanos [62-66]. Ocho semanas de administración IN de insulina (4 × 40 UI/día frente a diluyente) a hombres y mujeres jóvenes [63] mejoraron el recuerdo retardado de una lista de 30 palabras codificadas una semana antes, una medida de la memoria declarativa dependiente del hipocampo.

Por el contrario, la recuperación inmediata de palabras 3 minutos después de la codificación y las funciones de memoria no declarativas no se vieron afectadas [63]. La mejora en la memoria declarativa podría incluso intensificarse mediante la administración del análogo de insulina de acción rápida insulina aspart [64]; la insulina aspart tiene una tendencia reducida a autoasociarse pero comparte el perfil de unión al receptor de la insulina regular [67].

En paradigmas agudos, se obtuvo evidencia preliminar de los efectos de la insulina dependientes del sexo sobre la función de la memoria porque las mujeres, pero no los hombres, mejoraron el rendimiento en tareas de memoria declarativa y de trabajo después de recibir 160 UI de insulina en comparación con placebo (diluyente) [62]. En experimentos posteriores, la administración de insulina IN, en comparación con la administración de placebo (diluyente) antes del sueño nocturno, tendió a mejorar la adquisición de pares de palabras en la noche siguiente en las mujeres, con efectos opuestos en los hombres [65].

En un experimento agudo que solo incluyó participantes masculinos sanos [66], la insulina IN en comparación con el placebo (diluyente) mejoró la recuperación de olores de la memoria espacial, mientras que se observó un efecto perjudicial de la insulina IN (frente al diluyente) sobre la sensibilidad olfativa en mujeres jóvenes sanas, pero no en hombres. [68].

Aunque los indicadores experimentales de una preponderancia de los efectos metabólicos de la insulina IN en hombres más que en mujeres [62, 69] respaldan la suposición de una diferencia sexual en la respuesta funcional a la insulina IN, los estudios en muestras más grandes de participantes masculinos y femeninos con deterioro cognitivo solo han arrojado evidencia esporádica [ 70]. Los experimentos con animales sugieren que el impacto de la insulina en el SNC se ve modificado por la señalización del estrógeno [71], pero estudios relacionados en humanos no respaldan la suposición de que el estrógeno pueda aumentar la sensibilidad al efecto memoria de la insulina [72].

Actualmente faltan investigaciones sistemáticas sobre las diferencias sexuales en los efectos de la insulina en el cerebro, los mecanismos subyacentes o las posibles implicaciones para la prevención y el tratamiento de la EA. Esto es algo sorprendente teniendo en cuenta que la prevalencia específica por edad de la EA es mayor en las mujeres [1] (en EE. UU., dos tercios de las personas con EA son mujeres [73]) y que el riesgo de EA en los portadores de la variante ɛ4 de la El gen de la apolipoproteína E (apoE ε4), un factor de riesgo para la EA esporádica [74] cuya frecuencia no difiere entre hombres y mujeres, es cuatro veces mayor en mujeres que en hombres de entre 65 y 75 años [75] (para más diferencias de sexo relacionadas con la EA, consulte [76]).

Además, las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar resistencia sistémica a la insulina [77]. Según los resultados en individuos con peso normal [63], los hombres obesos a los que se les administró insulina IN en comparación con placebo (diluyente) durante 8 semanas según el mismo paradigma también mostraron mejoras. memoria no declarativa [78]. Se obtuvo evidencia electrofisiológica del impacto de la inulina IN en la función cerebral en experimentos que se basaron en la magnetoencefalografía [79] o en la medición de potenciales cerebrales relacionados con eventos [80] y de corriente directa registrados en el cuero cabelludo [81].

En el último estudio, se observó un cambio negativo en gran medida comparable en los potenciales de corriente directa minutos después de la administración intravenosa y en bolo intravenoso de insulina que se suponía reflejaba cambios en las concentraciones iónicas extracelulares debido a la actividad glial [82]. Estos hallazgos sugieren un efecto rápido de la insulina sobre la actividad cerebral en humanos y que la administración IN de insulina puede imitar el impacto cerebral de la insulina administrada por vía intravenosa y, presumiblemente, endógena. La insulina cerebral puede tener no sólo funciones cognitivas sino también emocionales. El paradigma de 8-semana de administración de insulina IN indujo una mejora en el estado de ánimo autoevaluado en participantes con peso normal [63] y obesos [78].

En ratones, la insulina IN mejora la memoria del objeto e induce efectos conductuales ansiolíticos [83], mientras que la regulación negativa mediada por lentivirus de la expresión del receptor de insulina hipotalámico en ratas provoca comportamientos depresivos y similares a la ansiedad [84]. La alteración de la tolerancia a la glucosa debido a la obesidad inducida por la dieta también anula el impacto ansiolítico y de mejora de la memoria de la insulina [83]. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la alteración de la señalización de la insulina en el SNC podría contribuir a la asociación entre trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes y las alteraciones cognitivas, así como la disforia [85].

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