Envejecimiento de las células cerebrales inducido por radiación ionizante y los posibles mecanismos moleculares subyacentes, parte 4

3.5. Inflamación
La inflamación es una respuesta defensiva del cuerpo. La inflamación crónica está relacionada con la aparición y/o progresión de una variedad de enfermedades, como lesiones relacionadas con la edad y enfermedades neurodegenerativas [177,178].

La inflamación es la respuesta natural del cuerpo para combatir patógenos y lesiones, pero la inflamación crónica a largo plazo puede tener efectos negativos para la salud. Generalmente se cree que la inflamación está asociada sólo con enfermedades físicas, pero investigaciones recientes han demostrado que la inflamación también puede estar relacionada con la memoria humana.

Una gran cantidad de estudios han demostrado que la inflamación crónica tiene un gran impacto en el cerebro, provocando muerte neuronal, daño estructural cerebral y deterioro sináptico. Y todos estos están relacionados con el deterioro de la memoria y el deterioro cognitivo. Por lo tanto, las personas deben prestar atención a controlar la respuesta inflamatoria del cuerpo para mejorar su memoria y sus capacidades cognitivas.

La relación entre inflamación y memoria se puede analizar desde muchos aspectos. En primer lugar, la inflamación provoca la muerte de las neuronas, lo que afecta la formación y retención de recuerdos. En segundo lugar, la inflamación puede provocar una reducción de las sinapsis, reduciendo así la capacidad de transmitir y recibir recuerdos. En tercer lugar, la inflamación afecta la neurogénesis y los procesos de conformación en adultos, afectando así la función cerebral general y las capacidades cognitivas.

Para evitar los efectos de la inflamación crónica, podemos tomar algunas medidas efectivas. En primer lugar, mantenga un estilo de vida saludable, que incluya una dieta equilibrada, sueño adecuado y ejercicio moderado. Además, evite la adicción al tabaco y al alcohol, ya que estas sustancias pueden aumentar la respuesta inflamatoria del organismo. Por último, también podemos optar por algunos alimentos y hierbas naturales con efectos antiinflamatorios, como aceite de pescado, cúrcuma, sésamo, etc., que nos ayuden a controlar la respuesta inflamatoria.

En general, la inflamación está estrechamente relacionada con la memoria y las capacidades cognitivas humanas. Necesitamos ser conscientes de los peligros de la inflamación y mantener un estilo de vida saludable para mejorar nuestra salud y calidad de vida. Con una dieta y un estilo de vida adecuados, podemos reducir la respuesta inflamatoria del cuerpo y mantener un cuerpo sano y una mente despejada. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los numerosos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de diversas formas.

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La IR induce la activación microglial y la liberación de citocinas y quimiocinas inflamatorias. La inflamación es una característica común del envejecimiento microglial y desempeña un papel vital en el daño cerebral inducido por la radiación [179] y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento [55].

Como se mencionó anteriormente, la exposición a la radiación a menudo resulta en una activación microglial anormal, lo que hace que estas células produzcan continuamente citocinas neurotóxicas, cuyos niveles aumentan con la dosis de radiación [4]. La señalización DDR también puede estar mediada por mecanismos paracrinos/sistémicos que dan forma al entorno sistémico regulando la reparación de tejidos y las respuestas inmunitarias.

SLas señales sostenidas de daño en el ADN (desgaste de los telómeros) pueden hacer que DDR envíe señales extracelulares e induzca SASP [180-182]. La vía de señalización DDR/SASP regula varios mediadores proinflamatorios bioactivos, como las enzimas que degradan la matriz del factor de crecimiento de interleucina-quimiocina y ROS [183]. Además, la transcripción proinflamatoria de NF-kB y el inflamasoma son los factores principales que establecen el secretoma, destacando aún más la contribución funcional de esta vía en la respuesta a la lesión tisular [184-186].

La transcripción de NF-kB desencadena la producción de varias características inflamatorias de SASP, como IL-6, IL-1 y TNF-, que son moduladores celulares autónomos vitales del envejecimiento [187,188]. Además, una dosis única de irradiación con 10-Gy puede aumentar los niveles de IL-6 e IL-8 en células endoteliales humanas in vitro [189].

Además, se observa una elevación de los mediadores inflamatorios TNF-, IL-6 e IL-10 con el aumento de las dosis de radiación y la edad entre los supervivientes de bombas atómicas [190]. Tanto la IR como la inflamación están relacionadas con una aumento de los niveles de ROS en los tejidos. En un modelo de isquemia de extremidades de ratón, se encontró que la irradiación aguda con dos Gy promueve el reclutamiento de mastocitos y la revascularización tisular [191].

La irradiación en dosis altas del abdomen de la rata provoca el reclutamiento de neutrófilos en el tejido irradiado [192]. La microglía activada por radiación expresa una NO sintasa inducible y genera grandes cantidades de NO, lo que provoca daño oxidativo neuronal. Además, los receptores microgliales tipo peaje (TLR) participan en la neuroinflamación, contribuyendo así a las enfermedades cerebrales relacionadas con la edad [193].

La inflamación crónica puede provocar un exceso de producción de ROS y RNS, lo que provoca daños y enfermedades en el ADN. La presencia persistente de ROS y RNS en el microambiente puede conducir a un mayor desarrollo de inflamación crónica, causando daño oxidativo al ADN y a las vías de reparación del ADN, lo que conduce aún más a la senescencia y enfermedades relacionadas con la edad.

En modelos de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, la activación experimental de los TLR microgliales puede agravar la degeneración neuronal, y la inhibición farmacológica de la activación microglial muestra efectos neuroprotectores [194].

Además de la activación microglial, el acortamiento de los telómeros inducido por la radiación también puede contribuir a la inflamación. Los extremos teloméricos cortos inducen respuestas de reparación de daños en el ADN, lo que conduce a la producción de NF-kB, un regulador clave de los componentes inflamatorios, como los inflamasomas del receptor 3 tipo nod, y la secreción de citoquinas inflamatorias en el cerebro [195].

3.6. Autofagia

La IR puede causar daño macromolecular (principalmente ADN) e inducción de estrés en el retículo endoplásmico (RE), los cuales pueden inducir autofagia. [196]. Entre las moléculas clave activadas durante la exposición a la radiación, el gen de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y el óxido nítrico (NO) participan en la autofagia y la apoptosis inducidas por la radiación [197,198].

La activación del promotor iNOS aumentará la producción de NO, dando lugar a la inducción de autofagia mediada por la nitración de proteínas. La activación del promotor iNOS está relacionada con que contiene múltiples motivos de factores de transcripción, como NF-κB y el factor 6 similar a Kruppel (KLF6). [197]. El estrés oxidativo inducido por la radiación no solo causa daño al ADN, sino que también causa estrés en el RE, deterioro de la función mitocondrial y plegamiento incorrecto de las proteínas.

Se ha demostrado que la mayoría de estos factores inducen la autofagia [199,200]. Se sabe que la disfunción mitocondrial y la biogénesis inducidas por la radiación están relacionadas con la autofagia mitocondrial [201].

En condiciones de daño mitocondrial extenso, la célula sufre mitofagia para eliminar las mitocondrias dañadas y disfuncionales. La radiación induce una variedad de respuestas, incluidas la autofagia y la senescencia. Se piensa comúnmente que la autofagia y la senescencia pueden promover la supervivencia celular.

Sin embargo, los estudios preclínicos han demostrado que la autofagia a veces puede tener efectos opuestos, como citotoxicidad u otros efectos no protectores [202]. Los aminoácidos libres liberados por los lisosomas durante el envejecimiento apoyan la producción de citoquinas inflamatorias que sintetizan SASP [203]. La regulación de la autofagia es el vínculo central entre el envejecimiento, las enfermedades relacionadas con la edad y las enfermedades neurodegenerativas.

En el proceso de envejecimiento y neurodegeneración, la regulación de la autofagia tendrá defectos escalonados, lo que conducirá a la acumulación de orgánulos y agregados de proteínas dañados, lo que afectará el metabolismo celular y la homeostasis, exacerbando así la disfunción relacionada con la autofagia y formando un círculo vicioso, que eventualmente conduce a daño neuronal y daño celular. muerte. [204].

La autofagia deteriorada en las neuronas contribuye a la agregación de proteínas tóxicas y orgánulos dañados asociados con enfermedades neurodegenerativas [205]. La edad es un factor de riesgo vital para muchas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la tauopatía [206].

Con el tiempo, la disminución de la autofagia dependiente de la edad y la correspondiente disminución del metabolismo de las proteínas y la acumulación de toxicidad de las proteínas contribuyen juntas al desarrollo y/o progresión de la enfermedad. Dado que las neuronas posmitóticas no pueden eliminar el daño tóxico a las proteínas en las células hijas durante la mitosis, son más susceptibles a la toxicidad de las proteínas relacionada con la edad [207].

La autofagia deteriorada en las células gliales, que tienen un papel homeostático crítico en el sistema nervioso central, puede influir en las actividades autofágicas en las neuronas [208]. En conjunto, estos factores pueden interactuar y promover la degeneración de neuronas específicas en diferentes enfermedades neurodegenerativas, lo que sugiere que pueden estar justificados enfoques terapéuticos específicos de poblaciones neuronales [204].

4. Conclusiones y direcciones futuras de investigación

Los estudios experimentales actuales en cerebros de animales sugieren que la radiación induce el envejecimiento de las células madre neuronales; neuronas maduras e inmaduras; células gliales, incluidos astrocitos, microglía y oligodendrocitos; y células endoteliales de vasos cerebrales.

En conjunto, estos efectos dan como resultado el envejecimiento cerebral, lo que conduce al deterioro cognitivo y al desarrollo de trastornos cerebrales relacionados con el envejecimiento en personas expuestas a la radiación, como los sobrevivientes del accidente de la central nuclear de Chernóbil o las personas que reciben radioterapia.

A nivel molecular, el estrés oxidativo y la neuroinflamación inducidos por la radiación pueden desencadenar diferentes vías de transducción de señales, lo que resulta en el acortamiento de los telómeros en las células cerebrales y, finalmente, en el envejecimiento del cerebro.

Nuestra comprensión actual del envejecimiento cerebral inducido por la radiación sigue siendo bastante limitada. Con el aumento de la exploración del espacio profundo, incluido el turismo espacial, y el uso de la IR en el diagnóstico y tratamiento médico, se requieren estudios extensos para obtener una comprensión profunda de cuán bajo -La dosis de radiación afecta el envejecimiento cerebral y los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso.

Además, la mayoría de los estudios sobre el envejecimiento cerebral relacionado con la radiación implican altas dosis de radiación, y pocos estudios han examinado la sensibilidad de cada tipo de célula del SNC y sus progenitores a la radiación y al envejecimiento inducido por la radiación. Las células senescentes se consideran objetivos de tratamiento eficaces porque se acumulan debido al envejecimiento y otros efectos exógenos.

Los fármacos senoterapéuticos, una nueva clase de fármacos, pueden matar selectivamente las células senescentes (senolíticos) o suprimir sus fenotipos causantes de enfermedades (senomórficos/senostáticos). Desde 2015, se han identificado y examinado varios senolíticos mediante ensayos clínicos.

Los datos preclínicos indican que los senolíticos alivian los efectos relacionados con la enfermedad en numerosos órganos, mejoran la función física y la resiliencia y suprimen todas las causas de mortalidad, incluso entre pacientes de edad avanzada [209]. Además, los nuevos medicamentos pueden retrasar la recurrencia de la enfermedad del paciente. La evaluación precisa de la respuesta a la radiación puede brindar la posibilidad de aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la radioterapia y al mismo tiempo reducir el daño a los tejidos normales [202].

Ya se ha demostrado que muchos senolíticos son eficaces ya que median en la activación o inactivación de centros sensibles a redox. En consecuencia, las vías dependientes de ROS que median específicamente la apoptosis de las células senescentes pueden representar nuevos objetivos preventivos/terapéuticos para aumentar la eficacia del tratamiento. A medida que las células se dividen, se produce un acortamiento de los telómeros, un proceso vinculado a la senescencia celular.

Por lo tanto, aunque los senolíticos alivian temporalmente la senescencia celular y sus efectos nocivos, podrían causar potencialmente un envejecimiento acelerado y la disfunción relacionada [210]. Los fármacos que se dirigen a la disfunción mitocondrial relacionada con el envejecimiento o que se dirigen específicamente a las ROS mitocondriales también pueden permitir alteraciones en el SASP y resultados negativos posteriores.

Sin embargo, se requiere una mayor aclaración de los complejos mecanismos a través de los cuales las vías de señalización reguladas por redox o las mitocondrias afectan al SASP. Es necesario tener en cuenta que una antioxidación exacerbada también podría provocar efectos adversos graves. Sólo un control estricto de la homeostasis redox puede permitir eventualmente terapias efectivas basadas en xenomórficos [211].

Por lo tanto, proponemos que la exploración futura debería centrarse en las siguientes áreas: (1) efecto de la IR en dosis bajas sobre el envejecimiento de diferentes tipos de células; (2) radiosensibilidad de diferentes progenitores y células diferenciadas del cerebro al envejecimiento inducido por la radiación; (3) epidemiología del envejecimiento cerebral en pacientes expuestos a radiodiagnóstico y radioterapia frecuentes para trastornos cerebrales; y (4) la aplicación de diferentes enfoques ómicos para comprender los mecanismos moleculares que subyacen al envejecimiento cerebral inducido por radiación en dosis bajas. Esta información podría ayudar significativamente en el desarrollo de enfoques protectores y terapéuticos contra el envejecimiento cerebral inducido por radiación y otros trastornos neurológicos y neuropsicológicos relacionados. .

Contribuciones de los autores: Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: El presente estudio fue apoyado por la Fundación de Ciencias de la Naturaleza de la provincia de Hubei (subvención n.° 2017CFB786), el Proyecto de investigación científica sobre salud y planificación familiar de la provincia de Hubei (subvención n.° WJ2016Y10), el Proyecto de la Oficina de Ciencia y Tecnología de Jingzhou (subvención n.° 2017-93), el fondo de innovación para graduados del Centro de Ciencias de la Salud, la Universidad de Yangtze (200201), el programa nacional de capacitación en innovación y emprendimiento para estudiantes universitarios (subvención n.° 202010489017) y la Fundación Nacional de Investigación de Singapur para la Investigación Nuclear y Iniciativa de Seguridad (TFR).

Declaración de disponibilidad de datos: el intercambio de datos no se aplica a este artículo, ya que no se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante el presente estudio.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias

1. Martin, LG Políticas de envejecimiento de la población en el este de Asia y Estados Unidos. Ciencia 1991, 251, 527–531. [Referencia cruzada] [PubMed]

2. McLean, AJ; Le Couteur, DG Biología del envejecimiento y farmacología clínica geriátrica. Farmacéutico. Rev. 2004, 56, 163–184. [Referencia cruzada][PubMed]

3. Kritsilis, M.; Rizou, SV; Koutsoudaki, PN; Evangelou, K.; Gorgoulis, VG; Papadopoulos, D. Envejecimiento, senescencia celular y enfermedades neurodegenerativas. En t. J. Mol. Ciencia. 2018, 19. [Referencia cruzada]

4. Pluvinage, JV; Wyss-Coray, T. Factores sistémicos como mediadores de la homeostasis cerebral, el envejecimiento y la neurodegeneración. Nat. Rev.Neurosci. 2020, 21, 93-102. [Referencia cruzada] [PubMed]

5. Alejandro, GE; Ryan, L.; Bowers, D.; Fomentar, TC; Bizón, JL; Geldmacher, DS; Glisky, EL Caracterización del envejecimiento cognitivo en humanos con vínculos con modelos animales. Frente. Neurociencias del envejecimiento. 2012, 4, 21. [Referencia cruzada]

6. Mendonca, GV; Pezarat-Correia, P.; Vaz, JR; Silva, L.; Heffernan, KS Impacto del envejecimiento en la resistencia y el rendimiento físico neuromuscular: el papel de la senescencia vascular. Medicina deportiva. 2017, 47, 583–598. [Referencia cruzada]

7. López-Otín, C.; Blasco, MA; Perdiz, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Las características del envejecimiento. Celda 2013, 153, 1194–1217. [Referencia cruzada]

8. Bueler, H. Regulación mitocondrial y autofágica de la neurogénesis adulta en el cerebro sano y enfermo. En t. J. Mol. Ciencia.2021, 22. [CrossRef] [PubMed]

9. Jo, D.; Kim, antes de Cristo; Cho, KA; Song, J. El efecto cerebral del amoníaco en el envejecimiento cerebral: ruptura de la barrera hematoencefálica, disfunción mitocondrial y neuroinflamación. J.Clin. Medicina. 2021, 10. [Referencia cruzada]

10. Aliper, AM; Bozdaganyan, ME; Oréjov, PS; Zhavoronkov, A.; Osipov, AN Envejecimiento replicativo e inducido por radiación: comparación de perfiles de expresión genética. Envejecimiento 2019, 11, 2378–2387. [Referencia cruzada]

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