Envejecimiento de las células cerebrales inducido por radiación ionizante y los posibles mecanismos moleculares subyacentes, parte 2

2. Senescencia inducida por radiación de diferentes tipos de células cerebrales

La comprensión de cómo la IR afecta el envejecimiento cerebral comienza con el esclarecimiento de su influencia en los tipos individuales de células del SNC. Las células del SNC se clasifican en términos generales en dos categorías: células gliales (que incluyen microglía, astrocitos y oligodendrocitos) y neuronas [45].

El sistema nervioso central es una parte importante del cuerpo humano y juega un papel vital en nuestro pensamiento y acciones. Al mismo tiempo, el sistema nervioso central también está estrechamente relacionado con nuestra memoria.

El sistema nervioso central incluye el cerebro y la médula espinal y es el "centro de mando" del cuerpo humano. Nuestras actividades de pensamiento, percepciones, movimientos, etc. se originan en el sistema nervioso central. Al mismo tiempo, el sistema nervioso central se encarga de transmitir información a otros órganos y mantener el funcionamiento coordinado de todo el cuerpo. Por tanto, el funcionamiento normal del sistema nervioso central es muy importante.

El sistema nervioso central juega un papel muy importante a la hora de recordar cosas. Nuestros cerebros forman redes neuronales complejas a través de una serie de conexiones neuronales que pueden transmitir y almacenar información entre ellas. Al mismo tiempo, la capacidad de memoria también está relacionada con la salud de nuestro sistema nervioso.

Las investigaciones muestran que existe una fuerte conexión entre la salud del sistema nervioso central y la memoria. La degeneración y el daño neuronal pueden afectar nuestra capacidad de pensar y recordar. Cuando nuestro sistema nervioso se daña, puede provocar problemas como pérdida de memoria y deterioro cognitivo. Por lo tanto, es muy importante mantener la salud del sistema nervioso central, que puede protegerse mediante el ejercicio, el mantenimiento de un buen estilo de vida y el tratamiento oportuno de las enfermedades neurológicas.

Al mismo tiempo, los científicos también han descubierto en investigaciones que nuestra capacidad de memoria se puede mejorar mediante entrenamiento y ejercicio específicos. Estos entrenamientos promueven las conexiones y la transferencia de información entre neuronas, mejorando así nuestra memoria. El entrenamiento y el ejercicio continuos pueden ayudarnos a conseguir mejores resultados en el aprendizaje de nuevos conocimientos y en la memorización de información compleja.

En resumen, el sistema nervioso central es una parte importante de nosotros y está estrechamente relacionado con nuestro pensamiento y acciones. Al mismo tiempo, mantener sano el sistema nervioso central puede ayudarnos a mejorar nuestra memoria y potenciar nuestras capacidades cognitivas. Deberíamos tomar medidas activas para proteger y mejorar la función del sistema nervioso central, mejorando así nuestras capacidades de aprendizaje y memoria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, el aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Las células endoteliales de los vasos sanguíneos cerebrales también están estrechamente asociadas con el cerebro; Conducen a la formación de la barrera hematoencefálica (BHE) y son importantes para mantener la integridad del SNC [46].

Se ha demostrado que la IR causa envejecimiento en todos estos tipos de células, especialmente en la microglía, los astrocitos, las células endoteliales vasculares cerebrales y las neuronas (Tabla 2). Los efectos acumulativos de la senescencia en estas células pueden provocar envejecimiento cerebral, trastornos neurológicos y neuropsicológicos relacionados y una esperanza de vida más corta [40].

2.1. microglía

La microglía son fagocitos derivados del saco vitelino ubicados en el SNC [51]. Estas células están implicadas en las respuestas inmunitarias y en el mantenimiento de la homeostasis cerebral. La microglía también responde a los cambios en el entorno tisular regulando positivamente diferentes receptores de la superficie celular y produciendo una multitud de factores secretados [52]. Como tal, esta clase de células gliales se ha visto afectada por un exceso de enfermedades neurológicas.

En condiciones fisiológicas normales, existe un equilibrio entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios en el cerebro [53]. Sin embargo, se observa un cambio hacia el estado proinflamatorio durante el envejecimiento cerebral. Curiosamente, este cambio también se observa después de la exposición a la radiación [54].

Por lo tanto, la neuroinflamación inducida por radiación podría contribuir potencialmente al desarrollo del envejecimiento cerebral y al deterioro cognitivo [55]. Aunque la activación microglial es necesaria para la protección contra sustancias extrañas, más allá de cierto umbral, dicha activación puede ser perjudicial. La microglía activada exhibe un fenotipo neurotóxico y puede causar daño neuronal y muerte.

Este fenotipo se ha implicado en diversas enfermedades neurodegenerativas, lesiones cerebrales inducidas por radiación y envejecimiento cerebral [47,56]. Varias características de este fenotipo neurotóxico se asemejan a las del envejecimiento. En la microglía de ratones ancianos, las citoquinas proinflamatorias como IL-6, IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF-) están reguladas positivamente [57 ], y los telómeros parecen estar acortados [58].

Estos factores también están regulados positivamente en modelos murinos de senescencia acelerada [59]. Además, la microglía activada de forma anormal por la radiación produce continuamente citocinas neurotóxicas, incluidas IL-1, TNF e IL-6 [60].

Además, estas células muestran niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que induce estrés oxidativo y el consiguiente daño al ADN [61]. Además, in vitro, la microglía crónicamente activada exhibe múltiples características del envejecimiento, lo que lleva a la actividad SA- -Gal, metacromática. formación de focos y detención del crecimiento [62]. Se considera que el envejecimiento crónico es la fuerza impulsora de la disfunción tisular relacionada con la edad.

Los estudios muestran que SA- -Gal y p16INK4a, marcadores clave de la senescencia, están regulados positivamente en la microglía tratada con irradiación. Además, estos marcadores continúan expresándose incluso un mes después de la irradiación. Las células senescentes a menudo secretan grandes cantidades de citocinas y metaloproteinasas de matriz (MMP) y muestran daño oxidativo y genotóxico sostenido, lo que eventualmente conduce a deterioro de los tejidos y envejecimiento [63].

La IR conduce a un daño progresivo del ADN; Además, la consiguiente inducción de estrés oxidativo puede desencadenar el envejecimiento de las células normales [64]. Los estudios han demostrado que la IR puede inducir senescencia en la microglía [65], caracterizada por inflamación, DDR y cambios metabólicos [66]. La microglía irradiada está implicada en la patología del daño cerebral inducido por la radiación [56] y en las enfermedades relacionadas con el envejecimiento [48].

2.2. astrocitos

Los astrocitos, una de las células cerebrales más comunes, se consideraban anteriormente células no funcionales que proporcionaban empaquetadura a las redes cerebrales. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado su papel funcional en varios procesos.

Estudios anteriores han informado que la microglía y los astrocitos interactúan entre sí, y se sabe que los astrocitos participan en la actividad inmune [67]. Los astrocitos proporcionan el equilibrio osmótico y, por tanto, contribuyen al mantenimiento de la homeostasis del SNC [68].

También proporcionan apoyo metabólico a las neuronas [69] y ayudan en el establecimiento y mantenimiento de la BHE [70]. Los astrocitos promueven la comunicación neuronal y participan en la recuperación de neurotransmisores. 

También ayudan a proteger el cerebro contra traumatismos, infecciones y neurodegeneración, manteniendo así su salud y función [71]. Con la edad, aumenta el número de astrocitos que expresan p16INK4a y MMP3 (proteasa estrechamente asociada con el fenotipo de secreción asociado a la senescencia) [72]. Los astrocitos primarios aislados de tejidos cerebrales humanos adquieren características relacionadas con la senescencia después de múltiples pases [48].

Por cierto, también se ha descubierto que la exposición a IR induce el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y el envejecimiento en estrocitos humanos irradiados, probablemente debido a una acumulación excesiva de daño en el ADN [73]. En un modelo de ratón de lesión cerebral inducida por radiación, se han observado cambios en la expresión de ARNm de TNF e IL-1 y vías de señalización relacionadas en el hipocampo.

También se ha observado que la liberación de citoquinas proinflamatorias y la inhibición de la neurogénesis del hipocampo pueden estar relacionadas con la activación de la microglía y pueden desempeñar un papel crítico en la lesión cerebral inducida por radiación [74]. Además, los astrocitos irradiados mostraron un aumento en la expresión de los marcadores relacionados con la senescencia p16INK4a y p21, el tamaño celular y el número de células multinucleadas [75].

Por el contrario, mostraron una disminución en el número de células y en la expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), que también se observa durante el envejecimiento [76]. En conjunto, estos hallazgos sugieren que los astrocitos irradiados no sólo promueven la neuroinflamación sino que también contribuyen a la aceleración del envejecimiento cerebral inducida por la radiación.

2.3. Células endoteliales del cerebro

La senescencia inducida por la radiación también se observa en las células endoteliales microvasculares del cerebro [49]. Las proteínas de la superficie celular de las células endoteliales del cerebro se comunican tanto con la sangre como con el cerebro.

Por tanto, estas células participan en la transmisión y transducción de señales a través de la BBB. La exposición a IR puede causar degeneración prematura de las células endoteliales y adelgazamiento de los vasos sanguíneos cerebrales, lo que resulta en una pérdida temporal del aprendizaje contextual, interrupción de la memoria de trabajo, deterioro gradual del aprendizaje espacial y un mayor riesgo de demencia [77].

Tanto los cultivos celulares como los estudios en animales vivos han demostrado que la radiación promueve fenotipos similares a la progeria inducidos por el estrés en las células endoteliales [78-80]. Los estudios de células endoteliales microvasculares cerebrales de ratas expuestas a radiación beta han demostrado que las células endoteliales vasculares cerebrales son más radiosensibles que la microglía y las neuronas. También se ha observado que la irradiación destruye la formación de clones y la capacidad proliferativa de las células endoteliales vasculares cerebrales, que son esenciales para la angiogénesis intracraneal.

También se ha descubierto que el daño microvascular cerebral causado por la irradiación promueve el envejecimiento acelerado de los tejidos sanos y produce un deterioro cognitivo progresivo en las personas.<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Al mismo tiempo, la IR también puede inducir la expresión de p16INK4a, el principal impulsor de la detención del ciclo celular durante la senescencia de las células endoteliales vasculares cerebrales, lo que lleva a una detención permanente del ciclo celular [83,84]. Dicha radiación también aumenta la proporción de células endoteliales vasculares cerebrales positivas para SA- -Gal [3].

Al igual que los astrocitos, las células endoteliales vasculares cerebrales también expresan SASP inducida por IR, incluida una mejora en la producción de moléculas proinflamatorias, citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y MMP [85]. Por lo tanto, la SASP inducida por radiación puede promover la neuroinflamación y causar daño neuronal al alterar el microambiente de las células endoteliales [86].

Recientemente, Remes et al. examinaron la epidemiología de la enfermedad cerebrovascular en sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles a largo plazo 20 años después del final de la radioterapia.

Descubrieron que la incidencia de infarto isquémico, microhemorragia e infarto lacunar en esta población era similar o superior a la observada en la población general mayor de 70 años [87]. Estos datos clínicos apoyan la hipótesis de que la radiación desencadena el envejecimiento acelerado del sistema cerebrovascular.

2.4. Neuronas

Las neuronas son la unidad estructural y funcional más básica del sistema nervioso. Interactúan con otras células funcionales del cerebro y se influyen entre sí. La senescencia microglial tiene un profundo efecto sobre la actividad neuronal y la cognición durante el envejecimiento natural [88].

En un estudio sobre los efectos de la edad en la respuesta a la radiación, se observó que aunque el número de neuronas inmaduras en ratas viejas no disminuía continuamente después de la irradiación de todo el cerebro, la reacción inflamatoria era mayor que en las ratas más jóvenes.

Por lo tanto, esta reacción puede tener una mayor contribución al desarrollo de deterioros cognitivos inducidos por la radiación en adultos mayores [50]. Además, las neuronas son una de las células más oxigenadas y experimentan daño genómico oxidativo después de una exposición prolongada a ROS endógenos, un efecto secundario. producto de la respiración celular [88]. Estas células son extremadamente vulnerables al daño en el ADN inducido por sustancias genotóxicas como el estrés oxidativo y la IR.

Cuando se produce daño en el ADN, se activan poderosos mecanismos de reparación del ADN para limitar la acumulación de daño oxidativo [89]. Sin embargo, la acumulación de ADN no reparado puede provocar envejecimiento y varias enfermedades neurodegenerativas [90]. La irradiación crónica a dosis bajas puede inducir el envejecimiento del cerebro y reducir la densidad neuronal [34].

En estudios con ratones, se demostró que la irradiación a altas dosis reduce la actividad de la superóxido dismutasa y aumenta la cantidad de radicales libres, lo que puede estar relacionado con el envejecimiento [91].

En ratones, varias horas después de la irradiación de todo el cuerpo (100 mGy), se observan cambios en el nivel de expresión en moléculas y redes implicadas en la función cognitiva, el envejecimiento avanzado, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades neuropsiquiátricas [35,36].

Tang y cols. estudiaron la expresión de H2AX en el cerebro de ratones expuestos a radiación en diferentes días posnatales. Sugirieron que el daño persistente al ADN inducido por la radiación 120 días y 15 meses después de la irradiación en los primeros años de vida de los ratones puede estar asociado con el envejecimiento cerebral y una esperanza de vida más corta [92].

El estrés oxidativo y la inflamación inducidos por la radiación previenen la neurogénesis en la zona subgranular e inducen el envejecimiento del conjunto de células granulares, lo que conduce a un deterioro cognitivo [93-95].

3. Efecto del envejecimiento cerebral inducido por la radiación

Con el aumento de la esperanza de vida debido a las mejoras en las intervenciones médicas, se ha vuelto crucial comprender las ventajas de la protección radiológica entre las personas mayores. El aumento de la inflamación, la pérdida del equilibrio redox, el desgaste continuo de los telómeros, la disminución de la eficiencia del DDR, la disfunción mitocondrial y la autofagia son cambios que ocurren durante el envejecimiento y pueden afectar negativamente la integridad del genoma (Figura 1).

Además, como la radiación puede exacerbar estos cambios, es importante comprender los mecanismos implicados en los efectos de la exposición a la radiación y el envejecimiento cerebral. Las ROS inducidas por radiación pueden causar directamente la rotura de la cadena respiratoria mitocondrial y la descomposición molecular del agua, lo que induce disfunción de la cadena respiratoria y reducción de la capacidad antioxidante.

La NADPHoxidasa es una familia de enzimas complejas de múltiples subunidades que activan la conversión de oxígeno en aniones superóxido (O2-) con NADPH como fuente de electrones y existe en las células endoteliales vasculares. Además, las ciclooxigenasas-2 (COX-2) y 5-lipoxigenasa (5-LPO) catalizan la producción de prostaglandina H2 (PGH2) y la formación de ROS durante el metabolismo del ácido araquidónico.

Las células expuestas a IR pueden ser destruidas directamente por electrones secundarios y/o indirectamente por ROS, lo que da como resultado DSB [18] seguido de DDR [19,20,96-100]. El inicio de esta respuesta generalmente no excede unos pocos minutos después del daño en el ADN.

El ADN dañado es reclutado por una compleja red de reacción que depende de las células dañadas. La respuesta producida por la célula depende del tipo de daño en el ADN y de factores ambientales.

Por ejemplo, una respuesta mediante la activación transitoria de puntos de control del ciclo celular y la reparación del ADN, es decir, la supervivencia celular. [101]. Los DSB generalmente se reparan mediante uniones terminales no homólogas propensas a errores, que están coordinadas por proteínas quinasas dependientes de ADN. La recombinación homóloga se opera solo durante las fases S o G2 del ciclo celular [101].

Los DSB no reparados y/o reparados incorrectamente pueden provocar inestabilidad genómica y muerte celular o senescencia celular (un estado irreversible de detención del ciclo celular) [19,102]. La exposición a la radiación altera directamente el ADN mitocondrial, sobre todo la mutación por deleción común. La IR también altera indirectamente la disfunción mitocondrial al producir ROS, lo que resulta en una interrupción de la cadena de transporte de electrones, y aumenta la producción de enzimas antioxidantes a través del factor nuclear E2-factor 2 relacionado (Nrf2) [103].

Las células entran en senescencia con telómeros acortados, y los telómeros cortos aumentan la sensibilidad de las células a la radiación; las células humanas que son sensibles a la radiación tienen telómeros más cortos que las células normales [104]. Las personas con telómeros cortos tienen una mayor frecuencia de daño por radiación que las personas con telómeros largos [105]. El mecanismo de mantenimiento de los telómeros está directa o indirectamente relacionado con el daño del ADN [106]. El acortamiento de los telómeros es un signo importante del envejecimiento.

En condiciones normales, el factor nuclear κB (NF-κB) se asocia con la proteína inhibidora (IKB) para formar un complejo proteico y permanece somnoliento. Sin embargo, cuando las células se exponen a IR, la actividad NADPH oxidasa y otras reacciones de estrés oxidativo aumentan, la transferencia de electrones mitocondriales se altera y ocurre rápidamente.

Las ROS se generan en exceso en reacciones de estrés oxidativo, y las células inflamatorias producen IL-1 y TNF para unirse al receptor de IL-1 y al receptor de TNF, respectivamente, lo que a su vez activa la señalización de NF-κB en sentido descendente y conduce a transcripción de genes relacionados con la inflamación.

El NFκB activado induce la expresión de COX-2 y 5-LPO, lo que conduce a la producción de ROS, lo que forma un circuito de retroalimentación positiva para aumentar la inflamación y el estrés oxidativo. Las ROS intracelulares estimulan directamente el NF-κB, que puede regular positivamente la expresión de citocinas, incluidas IL-1 y TNF. Estas citoquinas aumentan la inflamación al atraer glóbulos blancos y activar NF-κB.

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