Palabras clave

Transtiretina · Amiloidosis · Síndrome cardiorrenal · Secuenciación del exoma · Gen TTR

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We have read with great interest the results of the article by Bleyer et al. [1] showing that a broad panel of genetic testing with 382 genes associated with kidney disease identified a monogenic cause in 21.1% (212/1007) of cases with chronic kidney disease (CKD). Positive results permitted to diagnose autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (PKD1 [34.1%] and PKD2 [10.0%] genes), Alport syndrome (COL4A5 [10.9%], COL4A4 [6.4%], and COL4A3 [5.9%] genes), and transthyretin amyloidosis (ATTR) (TTR gene [4.1%]). Regarding the latter, all patients presented a variant c.424G>A (p.Val142Ile) en el gen TTR (anteriormente conocido como Val122Ile; [rs76992529]) que se reporta en la población europea con una frecuencia de 0.004432 por ciento mientras que en la población afrodescendiente con una frecuencia de 1.5 –3,5 por ciento [2, 3], con una penetrancia aún no completamente definida. Curiosamente, un estudio reciente llevó a cabo la secuenciación del exoma completo, en busca de causas monogénicas de ERC entre una cohorte de 114 adultos con ERC familiar, pero no identificó ninguna mutación de TTR, aunque el 35,6 % de los pacientes informaron tener ascendencia no europea [4].

La ATTR es causada por el depósito extracelular sistémico de fibrillas de amiloide de transtiretina en diferentes órganos y puede ser hereditaria (hATTR), debido a mutaciones en el gen TTR, o ATTR de tipo salvaje, debido a anomalías en el plegamiento incorrecto de la TTR relacionadas con la edad. La hATTR es la forma más común de amiloidosis hereditaria y se caracteriza por una transmisión autosómica dominante con presentaciones clínicas heterogéneas que varían según la mutación específica del gen TTR. Hasta el momento, se han descrito más de cien mutaciones causales, en su mayoría mostrando un fenotipo neurológico, cardíaco o mixto prevalente. Los diferentes fenotipos clínicos incluyen polineuropatía, miocardiopatía restrictiva, afectación tenosinovial y, más raramente, afectación renal y ocular.

La afectación renal en hATTR ocurre con mucha menos frecuencia y podría estar asociada con un síndrome cardiorrenal o con un depósito amiloide directo y, dependiendo de si consideramos solo el mecanismo directo del daño o ambos, puede oscilar entre el 4,3 % [5] y el 37 % [ 6] de pacientes con hATTR. En el primer caso (un mecanismo indirecto), como se observa en otras formas de síndrome cardiorrenal como la ATTR de tipo salvaje [7], la afectación renal generalmente se caracteriza por una ERC en estadio 2-3 y proteinuria ausente o leve.

En el segundo caso (mecanismo directo), la lesión renal brota con microalbuminuria, progresando hacia proteinuria manifiesta y posteriormente insuficiencia renal [8], que en un tercio de los pacientes progresa a enfermedad renal terminal en unos 10 años [9]. Este fenotipo renal se asoció con alrededor de 15 mutaciones del gen TTR diferentes, de las cuales Val30Met es la más común [10]. Aparte de la enfermedad asociada con la mutación Val30Met, que es particularmente prevalente en Portugal, la afectación renal de hATTR no está bien caracterizada y ha sido poco estudiada.

Specifically, the c.424G>Una variante (p.Val142Ile) se reconoce actualmente como la causa más común de cardiopatía amiloide hereditaria en todo el mundo [2, 3, 11]. Aunque la mutación Val142Ile también se describió en asociación con un depósito de amiloide TTR renal comprobado por biopsia [12], casi todos los pacientes con la mutación Val142Ile mostraron una miocardiopatía aislada de inicio tardío, un fenotipo ampliamente descrito en la literatura científica [2, 13, 14 ], lo que sugiere una posible lesión renal secundaria relacionada con un síndrome cardiorrenal.

Apreciaríamos que Bleyer et al. podría proporcionar datos relevantes sobre la detección de depósitos de amiloide TTR a partir de biopsias renales como una expresión de la relación causal directa entre la mutación del gen TTR y la ERC en su cohorte de pacientes con hATTR debido a la mutación Val142Ile si dichos datos están disponibles.

Investigamos la frecuencia, las características y la distribución del fenotipo renal de hATTR en nuestro país a través de un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico que involucró a tres centros italianos de referencia para ATTR. Esta encuesta se basó en un cuestionario específico sobre afectación renal en pacientes con hATTR, sobre el número de pacientes portadores de mutaciones en TTR, los tipos de mutaciones observadas, características de la lesión renal (excreción de proteínas en orina de 24 h, albuminuria, función renal, fecha de aparición enfermedad), posibles comorbilidades de confusión y si se realizó una biopsia renal. En ausencia de una biopsia renal, todos los pacientes que mostraron una lesión renal no atribuible a ninguna otra enfermedad coexistente (como diabetes mellitus, glomerulonefritis o síndrome cardiorrenal sin proteinuria detectable) se clasificaron como casos dudosos/posibles de hATTR renal. El análisis proteómico basado en espectrometría de masas de biopsias de órganos y/o el análisis genético permite la tipificación de amiloide y un diagnóstico preciso de amiloidosis. En nuestro estudio, todos los pacientes con sospecha diagnóstica de amiloidosis hATTR [(1) personas con síntomas que plantean una posibilidad de amiloidosis hATTR y/o una exploración Tc-DPD positiva; (2) personas con amiloidosis ATTR confirmada por biopsia] se sometieron a pruebas genéticas utilizando la secuenciación del exoma completo.

Reclutamos un total de 165 pacientes sintomáticos afectados por hATTR, con 34 mutaciones del gen TTR diferentes (Tabla 1). En general, 44 de 165 (27 por ciento) pacientes mostraron una ERC definida como eGFR<60 mL/min (calculated using the CKD-EPI creatinine formula) and/or the presence of a variable degree of proteinuria (albumin-to-creatinine ratio >300 mg/g, proteinuria ≥30 mg/dL, and/or >0,3 g/24 h). Entre ellos, 18 (11 por ciento) pacientes presentaban una lesión renal no atribuible a ninguna enfermedad conocida y se consideraron como posible afectación renal secundaria a la mutación TTR. En un caso, la biopsia renal mostró la presencia de depósitos de amiloide TTR; este paciente presentó una mutación Val30Met y desarrolló ERC a los 43 años de edad. En los otros 4 casos, la biopsia renal identificó diferentes nefropatías (en particular, nefropatía membranosa en 2 casos).

Identificamos una cohorte de 10 de 165 pacientes con hATTR debido a la mutación Val142Ile, con información disponible sobre función renal y proteinuria. Todos los pacientes presentaban ascendencia europea, miocardiopatía de inicio tardío (asociada a afectación tenosinovial en 5 y neuropatía periférica en uno), clase NYHA mayor o igual a 3 en el 50 por ciento de los casos, antecedentes prolongados de hipertensión y una media de 1,6 ingresos previos por insuficiencia cardiaca descompensada. La edad media al diagnóstico fue de 75,1 años, con una creatinina sérica media de 1,14 mg/dl y un FGe de 69,3 ml/min/1,73 m2. Entre ellos, 6 pacientes presentaron ERC (definida como eGFR<60 mL/min and/or the presence of proteinuria), but only one patient had proteinuria unrelated to any other disease. 3 patients were affected by type 2 diabetes mellitus (only one with overt proteinuria), and 8 out of 10 patients were affected by cardiorenal syndrome type 1 or type 2, due to severe chronic heart failure or previous decompensated heart failure episodes. These data may support the hypothesis that only about 10% of hATTR patients experience direct renal involvement.

Dos estudios informaron una prevalencia de ERC del 15 % y del 37 % en pacientes con hATTR portadores de diversas mutaciones [15, 16] mientras que, en un estudio reciente en una cohorte francesa, 24 de 79 (30,4 %) pacientes sintomáticos con hATTR desarrollaron ERC [17]. Los autores informaron que no todas las mutaciones de TTR eran iguales en términos de afectación renal, y Val122Ile parecía particularmente en riesgo de ERC (OR 57,2 [6,5–7540]). Sin embargo, los datos sobre insuficiencia renal en hATTR son variables en la literatura y esto podría explicarse por (1) diferentes definiciones adoptadas de ERC, (2) prevalencia heterogénea de diferentes mutaciones, (3) ausencia de estudios basados ​​en biopsia renal y ( 4) posible papel coexistente de las variantes del gen APOL1 (especialmente en la población afrodescendiente).

Nuestros datos mostraron que la afectación renal en hATTR es poco común en nuestro país, y el mecanismo etiopatogénico subyacente es el síndrome cardiorrenal sin proteinuria detectable en la mayoría de los pacientes con hATTR con ERC. Sin embargo, nuestros datos (al igual que otros estudios publicados) pueden ser el resultado de un infradiagnóstico ya sea por el uso asistemático de la biopsia renal. Una explicación adicional puede ser una posible expresión clínica diferente de las variantes del gen TTR en nuestro país. Aunque la biopsia renal no se requiere de forma rutinaria, podría recomendarse al determinar la indicación para el tratamiento con tafamidis, patisiran o inotersen en pacientes con amiloidosis hATTR.

Declaración de ética

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Local (el número de aprobación del estudio es 19212/oss) y se rige por los principios de la Declaración de Helsinki. Debido a la naturaleza retrospectiva de este estudio, se renunció al consentimiento informado para los pacientes que habían muerto o se perdieron durante el seguimiento. De lo contrario, todos los sujetos proporcionaron un consentimiento informado por escrito que fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional

Declaracion de conflicto de interes

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

Fuentes de financiamiento

Los autores no recibieron apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.

Contribuciones de autor

Marco Allinovi, Federico Perfetto y Franco Bergesio diseñaron la investigación y analizaron e interpretaron los datos. Marco Allinovi, Francesco Cappelli, Maria Grazia Chiappini, Marisa Santostefano, Alessia Argirò, Tullio Catalucci, Mattia Zampieri, Federico Perfetto y Franco Bergesio contribuyeron a la recopilación de datos y realizaron la investigación. Marco Allinovi, Franco Bergesio, Alberto Parise y Federico Perfetto escribieron el artículo. Alberto Parise, Maria Grazia Chiappini y Marisa Santostefano revisaron críticamente el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Declaración de disponibilidad de datos

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo. Las consultas adicionales pueden dirigirse al autor de correspondencia.

Referencias

1. Bleyer AJ, Westemeyer M, Xie J, Bloom MS, Brossart K, Eckel JJ, et al. Las etiologías genéticas de la enfermedad renal crónica se revelaron a través de un panel de genes renales de próxima generación. Soy J Nephrol. 2022;53(4):297–306.

2. Chandrashekar P, Alhuneafat L, Mannello M, Al-Rashdan L, Kim MM, Dungu J, et al. Prevalencia y resultados de la miocardiopatía por amiloidosis p.Val142Ile TTR: una revisión sistemática. Circ Genom Precis Med. 2021 octubre; 14(5):e003356.

3. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, et al. Transtiretina de secuencia variante (isoleucina 122) en la amiloidosis cardíaca de inicio tardío en estadounidenses negros. N Engl J Med. 1997;336:466–73.

4. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Utilidad diagnóstica de la secuenciación del exoma para la enfermedad renal. N Engl J Med. 2019;380: 142–51.

5. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Transthyre polineuropatía amiloidótica familiar relacionada con el estaño. Arco Neurol. 2005;62:1057–62.

6. Beirão I, Lobato L, Costa PM, Fonseca I, Mendes P, Silva M, et al. Riñón y anemia en amiloidosis familiar tipo I. Kidney Int. 2004 noviembre;66(5):2004–9.

7. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P, et al. Amiloidosis sistémica senil: características clínicas en la presentación y el resultado. Asociación del corazón de J Am. 2013 22 de abril; 2 (2): e000098.

8. Lobato L, Beirão I, Silva M, Bravo F, Silvestre F, Guimarães S, et al. Amiloidosis ATTR familiar: microalbuminuria como predictor de enfermedad sintomática y nefropatía clínica. Trasplante de Nephrol Dial. 2003 marzo; 18(3):532–8.

9. Lobato L, Beirão I, Silva M, Fonseca I, Queirós J, Rocha G, et al. Enfermedad renal terminal y diálisis en amiloidosis hereditaria TTR V30M: presentación, supervivencia y factores pronósticos. Amiloide. 2004; 11:27–37.

10. Lobato L, Rocha A. Amiloidosis por transtiretina y el riñón. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1337–46.

11. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MÁ, Gracia Gutierrez A, Bueno Juana E, Menao Guillén S. Estimación de la prevalencia de variantes alélicas en el gen de la transtiretina mediante el análisis de datos de secuenciación a gran escala. Eur J Hum Genet. 2019 mayo; 27 (5): 783–91.

12. Fenoglio R, Baldovino S, Barreca A, Bottasso E, Sciascia S, Sbaiz L, et al. Compromiso renal en la amiloidosis por transtiretina: la doble presentación de la enfermedad por depósito de amiloidosis por transtiretina. Nefrona. 18 de marzo de 2022; 146(5):481–8.

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14. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, et al. Transtiretina de secuencia variante (isoleucina 122) en la amiloidosis cardíaca de inicio tardío en estadounidenses negros. N Engl J Med. 13 de febrero de 1997; 336(7):466–73.

15. Ferraro PM, D'Ambrosio V, Di Paolantonio A, Guglielmino V, Calabresi P, Sabatelli M, et al. Compromiso renal en la amiloidosis hereditaria por transtiretina: una experiencia de un solo centro italiano. Ciencia del cerebro. 2021;11(8):980.

16. Gertz MA, Kyle RA, Thibodeau SN. Amiloidosis familiar: un estudio de 52 pacientes nacidos en América del Norte examinados durante 30 años. Mayo Clin Proc. 1992;67:428–40.

17. Solignac J, Delmont E, Fortanier E, Attarian S, Mancini J, Daniel L, et al. Compromiso renal en la amiloidosis por transtiretina hereditaria: un estudio de cohorte de 103 pacientes. Clin Kidney J. 2022;15:1747–54.

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