Extracto de células de Jasminum Sambac como refuerzo antioxidante contra el envejecimiento de la piel, parte 2

El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y ​​aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y puede eliminar las especies reactivas de oxígeno, prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.

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Además, también se llevó a cabo un trabajo de Feature-Based Molecular Networking (FBMN). Puede agrupar NP relacionadas dentro de una red, ya que moléculas estructuralmente similares comparten patrones de fragmentación MS/MS similares [20]. El trabajo de FBMN nos permitió identificar varios ácidos clorogénicos, informados en la Figura 2 y la Tabla S1 y encerrados en un círculo verde. Los compuestos eluidos a los 13,32, 14,39 y 15,34 min y que generaron el mismo ion desprotonado [MH]− am/z 353,09 se reconocieron como ácidos monocafeoilquínicos (CQA, C16H18O9, error de masa de 5,38 ppm). De hecho, los iones MS2 am/z 191,06 y 173,04 corresponden al ácido quínico desprotonado y deshidratado, mientras que los fragmentos am/z 179,03 y 135,04 se derivan de la desprotonación y descarboxilación del resto cafeoílo. El pico base MS2 de la especie con RT 15,34 min a m/z 173,04 permitió su asignación como 4-CQA. Los otros dos compuestos proporcionaron el mismo ion pico base de MS2 en m/z 191,06, pero la intensidad del ion del fragmento en m/z 179,03 nos permitió identificar el primer compuesto (RT 13,32; m/z 179,03 intensidad del 40 por ciento) como 3-CQA y el segundo (RT 14,39; m/z 179,03 intensidad del 4 por ciento) como 5-CQA [23].

El compuesto con RT 16,34 min y ion original am/z 367,10 (C17H20O9, error de masa de 5,45 ppm) es un ácido feruloilquínico (FQA): los iones MS2 am/z 193,05 y 134,04 se derivan de la desprotonación y desmetilación más descarboxilación de el resto feruloílo, respectivamente. El pico base de MS2 m/z 191.06, correspondiente al ácido quínico desprotonado, permitió su asignación como 5- FQA [23].

Las especies eluidas a los 18,58 y 19,60 min y que generan los iones desprotonados [MH]− am/z 515,12 son ácidos cafeoilquínicos (di-CQA, C25H24O12, error de masa de 4,08 ppm). Compartieron el mismo pico base de MS2 en m/z 173,04, lo que sugiere una sustitución en la posición 4. El segundo compuesto (RT 19,60 min) se identificó como 3,4-diCQA por la presencia del ion del fragmento en m/z 335.08 [CQA-H2O-H plus ] −, ausente en el espectro MS2 del primero (RT 18.58 min), asignado a 4,5-diCQA [23].

El compuesto con RT de 16,74 min y el ion original am/z 337,09 se identificó como ácido 4-cumaroil-quínico (4-pCoQA, C16H18O8, error de masa de 6,53 ppm), como sugiere el pico base de MS2 en m/z 173,04. Los iones m/z 499,13 y 529,14 eluidos a los 19,80 y 20,14 min se asignaron a 3-cumaroil-4-ácido cafeoilquínico (C25H24O11, error de masa de 4,81 ppm) y un 4-cafeoil {{31 }}ácido feruloilquínico (C26H26O12, error de masa de 3,78 ppm). Los fragmentos am/z 173,04 (pico base) y am/z 353,09 sugieren un resto cafeoílo en la posición 4, mientras que los m/z 119,05 y 134,04 indican la presencia de un resto cumaroílo y feruloílo, respectivamente, en la posición 3. [23].

Los iones que se muestran en la Figura 2 y la Tabla S1 y que están encerrados en un círculo naranja se asignaron a productos de oxidación de derivados del ácido cafeico ya que compartían los mismos picos de MS2 en m/z 177,02 y 133,03. En particular, las especies con iones originales en m/z 513,11 (RT 18,67 min) y 511,09 (RT 18,66 min), que muestran el pico de MS2 en m/z 351,07, se identificaron como mono (C25H22O12, error de masa de 5,65 ppm) y di -formas oxidadas de di-CGA (C25H20O12, error de masa de 4,70 ppm).

Los iones en m/z 333,06 (RT 14,84 min) y m/z 495,09 (RT 17,36 min), generando el fragmento MS2 en m/z 93,03, se asignaron como formas monooxidadas de lactona del ácido cafeoil quínico (o ácido cafeoil shikímico , C16H14O8, error de masa de 6,31 ppm) y lactona de ácido cafeoil quínico (o ácido cafeoil shikímico, C25H20O11, error de masa de 4,65 ppm), con los que coeluyen [22].

Además, el extracto contiene glucósidos de feruloilo, en un círculo azul en la Figura 2 (Tabla S1). En el espectro MS2 mostraron fragmentos en m/z 193,05 y 175,04, característicos de la fracción feruloílo y/o en m/z 337,09, debido a la pérdida de la fracción hexosil y una molécula de agua y/o en m/z 295,08 , 265.07 y 235.06, derivados de la escisión de anillos cruzados del residuo de azúcar restante [24]. En particular, las especies am/z 517,16 (RT 13,62, 13,93 y 14,29 min) fueron disacáridos de feruloilo (C22H30O14, error de masa de 3,87 ppm) y las de m/z 355,10 (RT 12,15 min) fueron monosacáridos de feruloilo (C16H20O9, error de masa de 5,91 ppm). Los iones m/z 489,16 (RT 14,17 y 14,26 min) y m/z 459,15 (RT 14,33 min) podrían ser ácidos ferúlicos combinados con una hexosa y un polialcohol C5 (C21H30O13, error de masa de 4,50 ppm) o un polialcohol C4 ( C20H28O12, error de masa de 4,79 ppm), respectivamente

Finalmente, se cuantificaron los lignanos y triterpenos identificados. Los métodos de cuantificación se validaron como se indica en la Tabla 2. La nortraquelogenina y el ácido ursólico son los lignanos y triterpenos más abundantes, respectivamente, presentes en JasHEx (Tabla 3).

3.2. Detección de ROS citosólicos en células HaCaT estresadas con H2O2-

Dado que la gran mayoría de los metabolitos secundarios identificados en el extracto, como los ácidos clorogénicos, los lignanos y los triterpenos, poseen una actividad antioxidante bien conocida [25–27], se evaluó el efecto de JasHEx sobre las ROS citosólicas. Por lo tanto, las células HaCaT se trataron durante 2 h con el extracto (0.0006 por ciento, 0,002 por ciento y 0,006 por ciento p/v) o con el control positivo ácido ascórbico ( 500 µM), incubado con un indicador de ROS y luego estresado con H2O2 (450 µM). Después de la oxidación, el indicador produce un aducto fluorescente. Como se muestra en la Figura 3A, el estrés inducido por H2O2-aumentó la formación de ROS citosólicas en un 50 % y esto se redujo en casi un 30 % en el caso del pretratamiento con ácido ascórbico y JasHEx.

3.3. Detección de AGE en HDF tratada con glioxal

Dado que la formación de AGE depende de las reacciones de oxidación, se evaluó la actividad antiglicación de JasHEx mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Nos permitió detectar, mediante un anticuerpo específico, productos de AGE en fibroblastos dérmicos humanos (HDF), tratados o no con el extracto (0.0006 por ciento y 0,002 por ciento p/v), en presencia de 0,5 por ciento de glioxal a 50 ◦C durante una semana. Se utilizó aminoguanidina (AG) 1 µM como control positivo. El tratamiento con glioxal al 0,5 por ciento estimuló la formación de productos AGE en un 90 por ciento, mientras que la incubación con JasHEx en ambas concentraciones pudo reducirla en un 20 por ciento (Figura 3B).

3.4. Detección de fibrilina-1 en explantes de piel estresada con metilglioxal

En base a estos resultados, para confirmar el efecto antiglicación en un contexto fisiológico, se probó el efecto JasHEx en explantes de piel estresados ​​con metilglioxal. Dado que la fibrilina-1, una proteína ECM esencial para la red elástica dérmica es muy sensible a la glicación, decidimos utilizarla como biomarcador. De hecho, el aumento de la glucosilación de la fibrilina-1 inducida por el metilglioxal altera significativamente su estructura conformacional y el anticuerpo utilizado ya no reconoce la proteína modificada [28]. Por lo tanto, los explantes de piel se trataron con JasHEx (0.002 por ciento y 0,006 por ciento p/v) antes y después de la adición de metilglioxal 500 µM y el contenido de fibrilina{{9} } fue detectado por ensayo de inmuno-histo-fluorescencia. Se utilizó aminoguanidina (AG) 1 mM como control positivo. Como se muestra en las Figuras 3C y D, la adición de metilglioxal 500 µM redujo los niveles de fibrilina-1 en un 30 por ciento. La incubación con el extracto pudo proteger a la fibrilina-1 de la glicación inducida por metilglioxal. En particular, el tratamiento con JasHEx a la concentración de 0,002 % p/v aumentó el contenido de fibrilina-1 en un 35 %, de forma similar al control positivo.

3.5. Análisis de Síntesis de Colágeno Tipo I

Para medir el efecto de JasHEx sobre la síntesis de colágeno tipo I, además de su efecto protector frente a la glicación, se utilizó como indicador el péptido C de procolágeno tipo I (PIP). De hecho, el colágeno tipo I se sintetiza como procolágeno que contiene secuencias peptídicas (propéptidos) en los extremos amino-terminal y carboxi-terminal, esenciales para el enrollamiento del procolágeno en una triple hélice. Estos propéptidos se escinden durante la secreción y los colágenos de triple hélice se polimerizan en fibrillas extracelulares [29]. Por lo tanto, la cantidad de PIP liberada refleja estequiométricamente la cantidad de colágeno sintetizado. Por lo tanto, HDF se trató durante 24 h con JasHEx (0.0006 por ciento, 0,002 por ciento y 0,006 por ciento p/v) o con TGF- (2,5 ng/mL) , utilizado como control positivo y procesado para un ensayo AlphaLISA para medir los niveles de PIP. Como se muestra en la Figura 3E, la incubación con todas las concentraciones de extracto aumentó significativamente el contenido de PIP.

3.6. Análisis de la vía Nrf2/ARE en células HaCaT

Debido a la actividad antioxidante y antiglicación de JasHEx, se investigó el efecto del extracto en la vía Nrf2/ARE (factor 2 relacionado con el núcleo/elemento de respuesta antioxidante), ya que es el sistema antioxidante endógeno más fundamental estudiado hasta el momento [3{ {7}}]. Por lo tanto, un ensayo de activación de la transcripción basado en luciferasa Nrf2 en células HaCaT, incubadas durante 2 h con el extracto (0.0006 por ciento, 0,002 por ciento y 0,006 por ciento p/v ) después de la transducción, se realizó. El tratamiento con 0,006 % p/v de JasHEx aumentó la actividad de la luciferasa vinculada a Nrf2 en un 28 % (Figura 4A), similar al resveratrol 50 µM, utilizado como control positivo.

3.7. Análisis de la expresión génica de OH-1 y SOD-1 en células HaCaT

También se probó el efecto de JasHEx en las células HaCaT sobre la expresión de los objetivos del gen Nrf2, como la superóxido dismutasa 1 (SOD-1) y la hemooxigenasa-1 (HO-1). Para ello, las células HaCaT se trataron con JasHEx (0.002 por ciento y 0,006 por ciento p/v) durante 6 h y luego expresión de SOD-1 y OH-1 fue analizado por RT-PCR. Los resultados, reportados en la Figura 4B, C, demostraron que el extracto incrementó la expresión de ambos genes, como el control positivo resveratrol (50 µM).

3.8. Determinación de NO en células RAW 264.7 estimuladas con LPS

Dado que Nrf2 también juega un papel en contrarrestar la respuesta inflamatoria impulsada por NF-κB y dado que la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) se activa a través de la vía NF-κB [31,32], se evaluó la actividad antiinflamatoria de JasHEx realizando un ensayo de óxido nítrico . Las células RAW 264.7 se trataron con el extracto (0.0006 por ciento, 0,002 por ciento y 0,006 por ciento p/v) o con el control positivo TPCK (10 µM) y luego , se estresaron con LPS (2 µg/mL). La cantidad de NO se reveló agregando el reactivo de Griess y la absorbancia se midió a 540 nm. Como se muestra en la Figura 4D, JasHEx redujo los niveles de NO aproximadamente en un 30 por ciento en todas las concentraciones probadas.

4. Discusión

Aquí, se estudió un extracto hidroetanólico derivado de cultivos celulares de Jasminum sambac (JasHEx). Su caracterización química basada en espectrometría de masas asistida por GNPS reveló la presencia de derivados del ácido fenólico (principalmente ácidos clorogénicos), lignanos (secoisolariciresinol, nortrachelogenina y matairesinol) y triterpenos (ácido arjunólico, ácido aspártico, ácido maslínico, ácido oleanólico y ácido ursólico). ácido). Todos estos metabolitos secundarios poseen conocidas propiedades antioxidantes. De hecho, los ácidos clorogénicos [25] y los lignanos [26,33,34], gracias a su fracción fenólica, tienen actividades antioxidantes captadoras de radicales libres y rompedoras de cadenas: donan átomos de hidrógeno a los radicales libres, dando lugar a radicales fenoxilo estabilizados por resonancia , inhibiendo así la propagación de reacciones en cadena de radicales y otros oxidantes biológicos. Además, actúan como antioxidantes secundarios mediante la unión de iones metálicos (Fe(III) y Cu(II)) capaces de catalizar procesos oxidativos. Además, gracias a un análisis cuantitativo preciso, se descubrió que JasHEx contiene cantidades relevantes de ácido arjunólico, ácido aspártico, ácido maslínico, ácido oleanólico y ácido ursólico: todos estos triterpenos también pueden actuar como buenos eliminadores de radicales libres, antioxidantes que rompen cadenas o transición. quelantes de metales [35–39].

En base a estos resultados, se evaluó la actividad antioxidante de JasHEx. Fue capaz de reducir la producción citosólica de ROS en queratinocitos estresados ​​por H2O2-. Además, dado que el paso de conversión de los productos Amadori en AGE depende de las reacciones de oxidación [9], se probó el potencial antiglicación del extracto. Se confirmó mediante ensayos tanto in vitro como ex vivo: JasHEx redujo la formación de AGE en HDF tratada con glioxal y explantes de piel estresada con metilglioxal, un modelo ya utilizado para resaltar la actividad antiglicación de sustancias naturales [28].

Además de esto, JasHEx también mostró un efecto potenciador de la matriz extracelular aumentando la producción de colágeno tipo I, que es muy sensible a la glicación [10–12] y cuyos niveles se reducen significativamente por el estrés oxidativo [4].

Los ensayos in vitro demostraron que las propiedades antioxidantes de JasHEx, como las de los ácidos clorogénicos [40] y los triterpenoides [27], no solo están relacionadas con la eliminación de radicales libres y las actividades quelantes de metales, sino también con la mejora de la vía Nrf2/ARE . Este es el sistema antioxidante endógeno más fundamental estudiado hasta el momento: cuando las células se exponen a condiciones de estrés, Nrf2 se disocia de su represor citoplasmático kelch-like ECHassociated protein 1 (Keap1) y se transloca al núcleo donde interactúa con ARE, activando la transcripción de su genes diana; la expresión de estos genes involucrados en la desintoxicación, la regeneración de NADH, el sistema antioxidante basado en glutatión (GSH) y tiorredoxina (TXN), el metabolismo de lípidos, eme y hierro aumenta la resistencia celular al estrés oxidativo [41,42].

Además, el extracto también mostró actividad antiinflamatoria, disminuyendo la liberación de NO en macrófagos estimulados por LPS. Este efecto también está relacionado con la activación de la vía Nrf2/ARE: Nrf2 regula al alza la expresión de HO-1, que, creando un entorno más reductor, inhibe la activación del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB [31 ].

5. Conclusiones

Basado en la composición química y la actividad biológica probada por experimentos in vitro y ex vivo, JasHEx puede considerarse como un potente antioxidante natural contra el envejecimiento de la piel inducido por el estrés oxidativo.

Contribuciones de los autores: SC y MCM realizaron los experimentos analíticos químicos y escribieron el artículo, SC, ADL, AT (Annalisa Tito) y MCM concibieron y diseñaron los experimentos, SC, ADL y AT (Assunta Tortora) realizaron los experimentos moleculares y bioquímicos, ADL realizó los experimentos ex vivo, GC preparó y cultivó los cultivos de células vegetales, AC diseñó y realizó el procedimiento de extracción. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiación: SC y MCM recibieron apoyo financiero de INVITALIA-Italia, bajo la subvención CDS 000463. AT (Annalisa Tito) y ADL recibieron financiación del programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea (proyecto InnCoCells, acuerdo de subvención n.º 101000373).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: Se renunció a la revisión y aprobación éticas para este estudio, debido a que el experimento solo involucraba pruebas de productos cosméticos.

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