Conferencia de controversias KDIGO sobre onco-nefrología: enfermedad renal en neoplasias malignas hematológicas y la carga del cáncer después del trasplante renal

Jolanta Małyszko, Aristotelis Bamias, Farhad R. Danesh, Alicja Debska-´Slizien, Maurizio Gallieni, Morie A. Gertz, Jan T. Kielstein, Petra Tesarova, Germaine Wong, Michael Cheung,

David C. Wheeler, Wolfgang C. Winkelmayer^, y Camilo Porta; para los participantes de la conferencia

1Departamento de Nefrología, Diálisis y Medicina Interna, Universidad Médica de Varsovia, Polonia;

2Segundo Departamento Propedéutico de Medicina Interna, Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, Grecia;

3Sección de Nefrología, Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, Texas, EE. UU.;

4Departamento Clínico de Nefrología, Trasplantología y Medicina Interna, Universidad Médica de Gdansk, Gdansk, Polonia;

5Unidad de Nefrología y Diálisis, Departamento Luigi Sacco de Ciencias Biomédicas y Clínicas, Università di Milano, Milán, Italia;

6División de Hematología, Departamento de Medicina, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE. UU.;

7Clínica Médica V, Nefrología, Reumatología, Purificación de Sangre, Hospital Docente Académico Braunschweig, Braunschweig, Alemania;

8Departamento de Oncología, Primera Facultad de Medicina, Universidad Charles y Hospital Universitario General, Praga, República Checa;

9centroparaelriñónInvestigación, The Children's Hospital at Westmead, Westmead, Nueva Gales del Sur, Australia;

10Escuela de Salud Pública de Sydney, Universidad de Sydney, Nueva Gales del Sur, Australia;

11KDIGO, Bruselas, Bélgica;

12 Departamento de Medicina Renal, University College London, Londres, Reino Unido;

13 Instituto George para la Salud Global, Sydney, Australia;

14 Instituto Selzman para la Salud Renal, Sección de Nefrología, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de Baylor, Houston, Texas, EE. UU.;

15Departamento de Medicina Interna y Terapéutica, Universidad de Pavia y División de Oncología Traslacional, IRCCS Istituti Clinic Scientifici Maugeri, Pavia, Italia

Para obtener más información, póngase en contacto:emily.li@wecistanche.com

Cistanche tubulosa previene la enfermedad renal

La relación bidireccional entre cáncer yenfermedad renal cronica(ERC) es complejo. Los pacientes con cáncer, en particular aquellos con neoplasias malignas hematológicas como el mieloma múltiple y el linfoma, tienen un mayor riesgo de desarrollar lesión renal aguda y ERC. Por otro lado, la evidencia emergente de grandes análisis de registros observacionales ha demostrado consistentemente que el riesgo de cáncer aumenta al menos 2- a 3-veces en los receptores de trasplantes de riñón, y el aumento del riesgo observado ocurre no solo en aquellos que han recibido trasplantes de riñón, sino también en aquellos en diálisis y con ERC en etapa leve a moderada. Las interacciones entre el cáncer y la ERC han planteado importantes desafíos terapéuticos y clínicos en el manejo de estos pacientes. Dada la magnitud del problema y las incertidumbres, y las controversias actuales dentro de la evidencia existente, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) reunió un panel global de experiencia clínica y científica multidisciplinaria para una conferencia de controversias sobre onco-nefrología para identificar problemas de manejo clave en nefrología relevante para pacientes con malignidad. Este informe cubre las controversias discutidas en enfermedades en neoplasias malignas hematológicas, así como el cáncer después detrasplante de riñón. También se analiza una descripción general de las futuras prioridades de investigación.

El cáncer se está reconociendo como una complicación importante en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). La magnitud del aumento del riesgo varía según la gravedad de la ERC, con el mayor riesgo entrereceptores de trasplante de riñón. La evidencia convincente de los análisis observacionales longitudinales ha sugerido que el exceso de riesgo de cáncer y muerte relacionada con el cáncer en los receptores de trasplantes de riñón es al menos 2-veces mayor que la población general del mismo sexo y edad.1,2 Específicamente, el el exceso de riesgo de cánceres relacionados con virus, como la enfermedad linfoproliferativa y el sarcoma de Kaposi, es más de 10-veces.1 La malignidad hematológica u oncológica también se asocia con una plétora de problemas renales, como CKD, lesión renal aguda (AKI), trastornos electrolíticos, glomerulonefritis y púrpura trombocitopénica trombótica. Tanto la ERC como la AKI pueden ser causadas por procesos relacionados con la malignidad o por tratamientos para la misma.

En pacientes con neoplasias malignas hematológicas, la ERC puede resultar de lesión directa por células cancerosas o lesión indirecta a través de mecanismos mediados inmunológicamente, como ocurre con la nefropatía membranosa.4 La LRA en pacientes con neoplasias malignas puede ser causada por infiltración linfomatosa de los riñones, nefropatía por mieloma y gammapatías monoclonales, y síndrome de lisis tumoral (TLS), y estos ocurren principalmente en neoplasias malignas con alta carga tumoral y recambio celular rápido.4–6 En pacientes tratados con trasplante de células hematopoyéticas, hay varias causas únicas de AKI y CKD.7 El riesgo de AKI puede verse potenciado por varios factores: deshidratación debido a vómitos, diarrea, obstrucción del tracto urinario, alteraciones de líquidos y electrolitos, administración de agentes de contraste, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos nefrotóxicos y toxicidad renal de los quimioterapéuticos. o fármacos dirigidos. 4-6 La incidencia de LRA en pacientes con malignidad hematológica de alto grado ha sido e se estima que es tan alto como 68.5 por ciento utilizando los criterios RIFLE (riesgo, lesión, falla, pérdida de función, etapa terminalenfermedad del riñon [ESKD]), with >El 90 por ciento de los casos resulta de hipoperfusión, necrosis tubular aguda, TLS, nefrotoxinas o linfohistiocitosis hemofagocítica.

Los mejores resultados del cáncer a través de mejores diagnósticos y terapias personalizadas, como medicamentos dirigidos al sistema inmunitario y al genoma selectivo, han dado como resultado una población creciente de sobrevivientes de cáncer9 que tienen un mayor riesgo de enfermedad renal. El cuidado de los pacientes oncológicos se ha vuelto más especializado e interdisciplinario, requiriendo actualmente la colaboración de especialistas en nefrología, medicina de trasplantes, oncología médica, cuidados críticos, farmacología clínica/farmacia y cuidados paliativos, además de cirujanos y urólogos. Para identificar problemas clave de manejo en nefrología relevantes para pacientes con neoplasias malignas, KDIGO (Enfermedad del riñon: Improving Global Outcomes) reunió un panel global de experiencia clínica y científica multidisciplinaria para convocar una conferencia de controversias sobre onco-nefrología en Milán, Italia, en diciembre de 2018. Este informe aborda los problemas relacionados con la función renal en las neoplasias malignas hematológicas y analiza la carga decáncer en riñónreceptores de trasplantes.

ENFERMEDAD RENAL EN HEMATOLOGIA

Reconocimiento y prevención del síndrome de lisis tumoral

El TLS es una emergencia hematooncológica que resulta de la muerte de células tumorales espontánea o inducida por quimioterapia. Puede clasificarse como una forma clínica o de laboratorio en la que las alteraciones metabólicas pueden sobrepasar la capacidad homeostática y tener consecuencias clínicas graves. El desarrollo de nuevos fármacos oncológicos ha superado las investigaciones sobre TLS y, por lo tanto, la incidencia y la prevalencia de TLS no están bien definidas. El riesgo de TLS está influenciado por el tipo de tumor, la carga tumoral, las características del paciente y el tipo de terapia. La definición comúnmente utilizada de TLS10 contiene un componente de lesión renal desactualizado que debe actualizarse para reflejar la definición actual de KDIGO AKI.11

Para evaluar el riesgo de SLT, se deben medir los electrolitos (sodio, potasio, fósforo, magnesio y calcio), la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y el ácido úrico en todos los pacientes al inicio del estudio. La frecuencia de las mediciones de laboratorio depende del perfil de riesgo. Actualmente se desconoce el papel predictivo del ácido úrico basal para TLS. Con la disponibilidad ampliada de varias novelas dirigidas a agentes moleculares y basados ​​en células inmunitarias, como anticuerpos monoclonales, inhibidores de quinasa dependientes de ciclina, inhibidores de proteasoma, agentes proapoptóticos y células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), el espectro de Las neoplasias con riesgo de TLS se están expandiendo y ahora incluyen la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple y varios tumores sólidos.

Los inhibidores de la xantina oxidasa (XOI, xanthine oxidase inhibitors) son la clase de fármacos de elección para prevenir el SLT, aunque no se ha definido la dosis y el nivel objetivo de ácido úrico (cuadro 114-16).17 Para pacientes con SLT establecido conFunción del riñón, el alopurinol es el XOI preferido. Febuxostat es una alternativa para bajar el ácido úrico; en el ensayo FLORENCE, 1 dosis fija de febuxostat iniciada 2 días antes del inicio de la quimioterapia y continuada durante solo 7 a 9 días logró un control del ácido úrico sérico significativamente superior en comparación con el alopurinol, con una preservación de la función renal y un perfil de seguridad comparables. Para tratamientos más prolongados (como en el caso de la gota), el perfil de seguridad de febuxostat sigue siendo incierto. La administración breve de febuxostat puede ser una buena alternativa, especialmente si se tiene en cuenta que se puede lograr una respuesta rápida del ácido úrico sérico. Aunque el febuxostat ahora es genérico y su costo ha disminuido, todavía es más costoso que el alopurinol, lo que hace que el costo sea un factor en muchas regiones. Como alternativa, la rasburicasa es un tratamiento muy efectivo para el TLS,19 aunque se desconocen su dosis y frecuencia óptimas, y la disponibilidad y el costo pueden ser prohibitivos. Informes recientes indican que la rasburicasa en dosis única es eficaz para prevenir y controlar el TLS,20 lo que podría ampliar la accesibilidad. Se ha demostrado que la terapia secuencial de rasburicasa y un XOI es eficaz.21

La evidencia con respecto a la prevención de TLS es limitada. En ensayos de leucemias agudas, las tasas de TLS informadas fueron del 42 % y del 53 % con alvocidib (con citarabina secuencial y mitoxantrona) y del 15 % con dinaciclib. Venetoclax tiene el mayor riesgo asociado de inducir TLS en la leucemia linfocítica crónica (8,3 % y 8,9 % en 2 ensayos), mientras que la incidencia de TLS es del #5 % con brentuximab vedotina (para el linfoma anaplásico de células grandes), carfilzomib y lenalidomida (para el mieloma múltiple ), dasatinib (para la leucemia linfoblástica aguda) y oprozomib (para diversas neoplasias malignas hematológicas).22 Aunque todavía se debate el papel predictivo del ácido úrico inicial para el SLT, las pautas para el SLT pediátrico y adulto sugieren que el riesgo de desarrollar SLT y enfermedad renal eventos aumenta en 1.75- y 2.21-veces, respectivamente, por cada mg/dl de aumento en el ácido úrico sérico.

Problemas relacionados con el mieloma múltiple

Tratamiento extracorpóreo para el manejo de la nefropatía por cilindros del mieloma múltiple.

Si se utilizan tratamientos extracorpóreos, será necesario controlar los niveles de cadenas ligeras libres (CLL) en suero. Los niveles altos de CLL se asocian con una supervivencia general y sin complicaciones más baja,24 mientras que la reducción rápida de las CLL conduce a una mejor supervivencia renal y general.25 Las medidas de apoyo y la quimioterapia siempre deben iniciarse lo antes posible, antes del recambio plasmático terapéutico (TPE). o hemodiálisis de corte alto (HCO-HD). Se desconoce si la TPE mejora el resultado renal o general en pacientes con mieloma múltiple con CLL alta (Tabla 1). La mayoría de los ensayos que investigan la TPE en la nefropatía por cilindros son de la era anterior a la bortezomib, y no está claro si los agentes más nuevos conducen a una menor integral de la concentración de CLL con el tiempo. En un ensayo publicado en 1988 que incluyó a 29 participantes, la TPE demostró eficacia en la eliminación de las cadenas ligeras de la circulación y mejoró los resultados.26 Sin embargo, en una población más grande de pacientes que recibían quimioterapia antes de la introducción de bortezomib (n=104), la TPE no logró mejorar el criterio de valoración compuesto de muerte, dependencia de diálisis o tasa de filtración glomerular<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 6="" months.27="" anecdotal="" data="" with="" high-volume="" selective="" plasma="" exchange="" are="" encouraging.28="" extracorporeal="" elimination="" of="" flc="" is="" not="" indicated="" in="" patients="" with="" normal="" kidney="" function.="" hyperviscosity="" syndrome="" is="" an="" indication="" for="" tpe,="" irrespective="" of="" other="" treatment="">

Se desconoce el papel de los niveles de CLL para iniciar o interrumpir los tratamientos extracorpóreos. La HD-HCO puede eliminar eficazmente las cadenas ligeras29 y se ha demostrado que elimina los agentes citotóxicos30 y los analgésicos.31 Los datos de ensayos no controlados sugieren que el uso de la HD-HCO puede mejorar los criterios de valoración renales. Sin embargo, en un estudio de pacientes con nefropatía por cilindros de mieloma tratados con un régimen de quimioterapia basado en bortezomib, el uso de HCO-HD en comparación con la hemodiálisis convencional no resultó en una diferencia estadísticamente significativa en la independencia de la hemodiálisis a los 3 meses.34 Durante un {{ seguimiento de 9}}años de 90 pacientes inscritos en el ensayo EuLITE controlado aleatorizado, de fase 2, abierto,35 98 y se informaron 82 eventos adversos graves en HCO-HD y hemodiálisis de alto flujo (HF- HD) grupos, respectivamente. Los eventos adversos graves más comunes fueron infecciones, eventos cardiovasculares y trombóticos y eventos relacionados con los sistemas musculoesqueléticos. Durante los primeros 90 días, se informaron 26 infecciones (incluidas 14 pulmonares) en el grupo de HCO-HD y 13 infecciones (incluidas 3 pulmonares) en el grupo de HF-HD.35 En conjunto, estos resultados no respaldan el inicio de HCO. -Estudios HD fase 3. Dada la necesidad de mejorar las estrategias terapéuticas en la nefropatía por cilindros del mieloma, la combinación de técnicas eficientes de eliminación de CLL con quimioterapia eficaz pero tolerable justifica una mayor investigación.

Un informe de 2012 de modelos animales identificó un péptido ciclado inhibidor competitivo que interfiere con la unión de las cadenas ligeras con la proteína Tamm-Horsfall,36 posiblemente allanando el camino para eliminar la necesidad de eliminación extracorpórea. Sin embargo, aún no se han realizado estudios en humanos.

Manejo de enfermedades óseas relacionadas con el mieloma múltiple. Although bisphosphonates are contraindicated in patients with advanced kidney disease, single-dose (30 mg) pamidronate for hypercalcemia does not require dose adjustment if eGFR is >30 ml/min por 1,73 m2. Los datos del estudio de doce meses indican que el pamidronato también se puede usar en pacientes en hemodiálisis.37

Elección entre terapia con bisfosfonatos o denosumab.Para el mieloma múltiple recién diagnosticado, denosumab no es inferior al ácido zoledrónico en cuanto a eventos relacionados con el esqueleto y tiene menor toxicidad renal. con respecto al riesgo de hipocalcemia severa.39 Los datos anecdóticos sugieren que lo mismo es cierto para la diálisis peritoneal.40 Es necesario examinar si el bisfosfonato está asociado con riesgos adversos (Tabla 1).

Managing calcineurin inhibitors In recipients of allogeneic stem cell transplants, tacrolimus is associated with a lower likelihood of AKI relative to cyclosporine. Drug blood levels should be measured at regular intervals. It is unknown if lowering calcineurin inhibitor levels to reduce the risk of AKI elevates the risk of graft-versus-host disease. However, cyclosporine levels >195 mg/l en el día 10 posterior al trasplante se han asociado con una probabilidad significativamente reducida de enfermedad aguda de injerto contra huésped después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.41 No está claro si la biopsia renal tiene algún papel en pacientes con LRA que tomar inhibidores de la calcineurina.

Debido a que los inhibidores de la calcineurina pueden causar microangiopatía trombótica asociada a trasplante, los casos de hipertensión, trombocitopenia y lactato deshidrogenasa elevada deben hacer sospechar microangiopatía trombótica.

El papel de la biopsia renal para la terapia de recuperación renal en la nefropatía por yeso

Se recomienda encarecidamente una biopsia renal para confirmar la nefropatía por cilindros en AKI después del inicio de la quimioterapia. La terapia no debe retrasarse mientras se esperan los resultados de la biopsia. Cualquier preocupación de que exista un mayor riesgo de sangrado en esta población de pacientes no está respaldada por la literatura.42

Se desconoce la proporción de nefropatía sin yesos en pacientes con sospecha de nefropatía por yesos. Puede valer la pena investigar si hay biomarcadores que puedan usarse para predecir la probabilidad de desarrollar nefropatía por cilindros. El Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma de 2014 actualizó los criterios para el diagnóstico de mieloma múltiple y definió la nefropatía por cilindros de cadena ligera como un evento definitorio de mieloma e identificó biomarcadores validados de malignidad.43

Determinar a qué pacientes con gammapatía monoclonal de importancia renal se les debe ofrecer tratamiento

Se debe ofrecer tratamiento a todos los pacientes con gammapatía monoclonal de importancia renal (MGRS) y un objetivo para la quimioterapia (p. ej., amiloidosis de cadena ligera Ig, enfermedad por depósito de cadena ligera, glomerulopatía C3, síndromes linfoproliferativos postrasplante, inmunotactoide, etc.). En un informe de consenso del International Kidney and Monoclonal Gammopathy (IKMG) Research Group,44 MGRS se redefinió como un trastorno proliferativo clonal que produce una Ig monoclonal nefrotóxica y no cumple con los criterios hematológicos previamente definidos para el tratamiento de una neoplasia maligna específica. El diagnóstico de enfermedad relacionada con MGRS se establece mediante biopsia renal y estudios de inmunofluorescencia para identificar los depósitos monotípicos de Ig (aunque estos depósitos son mínimos en pacientes con glomerulopatía C3 o microangiopatía trombótica). En consecuencia, el IKMG recomienda realizar una biopsia renal en casos sospechosos de MGRS; También se deben realizar electroforesis e inmunofijación de proteínas en suero y orina, así como análisis de CLL en suero, para identificar la Ig monoclonal responsable. Finalmente, se debe realizar una aspiración y biopsia de médula ósea para identificar el clon linfoproliferativo. La citometría de flujo puede ser útil para identificar clones pequeños. Las pruebas genéticas adicionales y los estudios de hibridación in situ con fluorescencia FL son útiles para la identificación clonal y para generar recomendaciones de tratamiento. Sin embargo, existen dificultades en cada paso del diagnóstico, y todavía se requiere un alto grado de sospecha clínica cuando se diagnostica MGRS.45 Las indicaciones y el momento para iniciar el tratamiento siguen siendo controvertidos (Tabla 1), aunque cualquier decisión debe ser compartida entre hematólogos, nefrólogos y médicos. pacientes de forma multidisciplinar.

Quimioterapia para el tratamiento de la gammapatía monoclonal de importancia renal

El tratamiento para MGRS generalmente incluye un inhibidor del proteasoma, aunque se desconoce la combinación óptima de agentes.46 Los parámetros para juzgar el efecto renal de la terapia cambian en eGFR y el grado de proteinuria.

Candidatos para el trasplante de riñón en pacientes con mieloma y amiloidosis en diálisis Los informes anecdóticos47 sugieren que el trasplante de riñón se puede considerar después de la remisión completa del mieloma48 y se puede buscar después de la remisión hematológica completa de la amiloidosis. Sin embargo, se desconoce la duración óptima de la remisión antes del trasplante (Tabla 1). La ausencia de disfunción de órganos extrarrenales por amiloide se considera un requisito previo para el trasplante. El péptido natriurético tipo N-terminal-pro-B como marcador de insuficiencia cardíaca tiene un uso limitado en la ERC avanzada.

Dosificación de agentes citotóxicos en pacientes con ERC G3b-G5D

Los estudios de dosificación en pacientes con CKD G3b–G5D no son parte del proceso para la aprobación regulatoria de tratamientos en los Estados Unidos o Europa. Por lo tanto, faltan datos para determinar la dosificación óptima de la mayoría de los agentes citotóxicos en pacientes con CKD G3b-G5D.49 Las agencias reguladoras deben abordar este problema, y ​​una estrategia podría ser hacer obligatorios los estudios posteriores a la comercialización (Tabla 1).

Papel de los nuevos dispositivos absorbentes en pacientes hematológicos/oncológicos

No existe un beneficio comprobado del uso de nuevos dispositivos adsorbentes en pacientes de hematología/oncología.50 Se desconoce si los dispositivos adsorbentes ofrecen un beneficio sobre los enfoques de terapia antiinterleucina-6 o si hay alguna indicación para usar los nuevos dispositivos adsorbentes en el escenario de AKI etapa 3 con la necesidad de terapia de reemplazo renal.

Analgésicos para el tratamiento del dolor a largo plazo en pacientes con ERC y dolor relacionado con el cáncer

El tratamiento adecuado del dolor en pacientes con cáncer sigue siendo un tema sin resolver. La evitación infundada de opioides no está justificada en pacientes con neoplasias malignas. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos deben utilizarse con precaución en pacientes con ERC avanzada o con alto riesgo de padecerla. La relación beneficio-riesgo de gabapentina y pregabalina debe evaluarse de forma individual. Se deben considerar todos los componentes de las directrices de la Organización Mundial de la Salud.

Determinar qué pacientes de cáncer hematológico con ERC pueden ser tratados con agentes estimulantes de la eritropoyetina

En pacientes con cáncer hematológico, el estado del hierro debe optimizarse antes de comenzar el tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyetina (ESA). Los datos sobre los posibles efectos adversos de los AEE en pacientes con tumores sólidos no se pueden aplicar a pacientes hematológicos. Los riesgos de una actividad promotora de tumores de la eritropoyetina deben sopesarse frente a los beneficios. Del mismo modo, los niveles de hemoglobina objetivo no están claros. Los AEE orales más nuevos no se han evaluado en esta población de pacientes.

Toma de decisiones para iniciar o terminar la terapia de reemplazo renal

Las expectativas de lo que la diálisis puede lograr razonablemente en pacientes con cáncer hematológico a menudo son increíblemente altas entre los pacientes y sus cuidadores52; por lo tanto, es obligatoria una estimación del pronóstico general basada en el estado integral de cada paciente (incluida la edad, el estado funcional, la fragilidad, la desnutrición, las comorbilidades y los medicamentos concomitantes). Se necesita un enfoque de equipo interdisciplinario y una mejor comunicación entre los hematólogos/oncólogos y los nefrólogos para facilitar la discusión sobre si se debe iniciar la terapia de reemplazo renal. La comunicación empática de información con los pacientes mediante un enfoque de toma de decisiones compartida puede conducir a una decisión informada que respete la autonomía del paciente y sea coherente con los objetivos y valores personales del paciente.

Los predictores de supervivencia a corto plazo después de iniciar la terapia de reemplazo renal no están disponibles para pacientes con cáncer hematológico. No iniciar la terapia de reemplazo renal es un enfoque válido, porque los resultados pueden ser similares a la terapia de diálisis con una mejor calidad de vida. En general, las directivas anticipadas están infrautilizadas y es posible que el asesoramiento sobre directivas anticipadas pueda ser una estrategia eficaz para evitar la toma de decisiones en circunstancias de emergencia.

Para los pacientes que no comienzan la diálisis o la interrumpen, se debe considerar y ofrecer cuidados paliativos. Otro enfoque posible es someterse a un período de prueba de terapia de reemplazo renal en la unidad de cuidados intensivos.

CÁNCER EN RECEPTORES DE TRASPLANTE DE RIÑÓN Epidemiología

Datos de registros sólidos y convincentes indican que el riesgo general de cáncer enreceptores de trasplante de riñónse incrementa en al menos 2- a 2.5-veces en comparación con la población general emparejada por edad y género (Tabla 21,2,54–64).1,54–56 Los pacientes que tienen la mayor las personas con un cáncer relacionado con un virus, como el sarcoma de Kaposi (20-veces), el cáncer de cuello uterino (5- a 10-veces) y la enfermedad linfoproliferativa postrasplante, tienen un mayor riesgo.1,54 Las neoplasias malignas de órganos sólidos, como el cáncer colorrectal y de pulmón (aproximadamente 2- a 3- veces) tienen un aumento modesto en la incidencia en comparación con la población general de la misma edad y sexo.1,54 Otros cánceres, como el cáncer de mama y próstata, no incurren en un exceso de riesgo entre los receptores de trasplantes. Debido a que el aumento del riesgo de cáncer también se ha demostrado en pacientes en diálisis y aquellos con ERC de gravedad temprana a moderada, es probable que la mayor carga de cáncer en entornos de ERC no esté relacionada solo con la inmunosupresión, sino que también puede ser impulsada por condiciones asociadas con la ERC, como la uremia y la inflamación crónica.57,59,62

El cáncer es una de las principales causas de muerte entre los receptores de trasplantes.2 Los datos sugieren que el riesgo de muerte en la población de trasplantes aumenta al menos 2- a 3-veces en comparación con la población general de la misma edad y sexo. 63 Las causas del aumento del riesgo no están claras, pero pueden deberse a una mayor incidencia de cáncer, diferencias en la biología del tumor en el contexto de la inmunosupresión y/o diferencias en el enfoque quimioterapéutico, en particular entre los receptores con comorbilidades coexistentes. El aumento del riesgo de cáncer y muertes relacionadas con el cáncer observado en las poblaciones trasplantadas se atribuye predominantemente a los cánceres relacionados con virus, como la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (virus de Epstein-Barr), el sarcoma de Kaposi, el linfoma de efusión primaria (herpesvirus humano 8), la piel , orofaringe, amígdalas, cánceres anogenitales (cuello uterino, vagina, vulva, ano, pene [virus del papiloma humano]), carcinoma de células de Merkel (poliomavirus de células de Merkel) y carcinoma hepatocelular (virus de la hepatitis B y C).

Los datos epidemiológicos sobre la incidencia y los resultados de los receptores de trasplantes con cáncer se basan en análisis de registros observacionales. La presentación de informes a estos registros es predominantemente voluntaria, y se han planteado dudas sobre su integridad.60 Las preocupaciones específicas se relacionan con la forma en que se determinaron los resultados; si los datos se informan de manera precisa y completa; la falta de detalles relacionados con la histología, el estadio y los resultados a más largo plazo; la falta de un estándar de referencia sólido, por ejemplo, vinculación de datos a registros de cáncer donde la recopilación de datos es obligatoria; y la falta de un sistema de codificación universal que defina los resultados del cáncer. La mayoría de los registros de receptores de trasplantes se desarrollan en países de altos ingresos. Es crucial apoyar el desarrollo de registros sólidos y transparentes de diálisis y trasplantes en países de ingresos bajos a medianos. Las oportunidades y prioridades de investigación se enumeran en la Tabla 3.

Transmisión del cáncer de donante en receptores de trasplantes

La transmisión del cáncer de los donantes es rara. La tasa estimada de transmisión de la enfermedad (tanto de donantes vivos como fallecidos) varía entre 1 y 2 casos por 10,000 receptores de trasplantes de órganos, aunque estas estimaciones están sujetas a sesgos de notificación58 y pueden subrepresentar la enfermedad real incidencia. El riesgo de transmisión de la enfermedad depende del tipo de cáncer, que va desde menos del 0,1 por ciento entre los cánceres in situ no invasivos hasta más del 10 por ciento entre los cánceres malignos como los melanomas.2 Aunque la transmisión de la enfermedad es poco frecuente, puede ser devastadora. evento para los pacientes, sus familias y los equipos de trasplante porque los pronósticos de los receptores con la enfermedad transmitida por el donante son generalmente malos. .

Trasplante en pacientes con antecedentes oncológicos previos

Las recomendaciones para la elegibilidad para trasplante en pacientes con cáncer previo especifican que los candidatos potenciales deben estar en remisión completa después de la terapia oncológica radical, sin evidencia de enfermedad activa. Sin embargo, los tiempos de espera recomendados antes de la inclusión en la lista varían considerablemente entre las guías.66 Existe evidencia de calidad limitada para guiar la toma de decisiones. El tiempo de espera desde la remisión completa hasta la inclusión en la lista debe depender de los riesgos de recurrencia de la enfermedad y la supervivencia posterior. Revisiones sistemáticas recientes de estudios observacionales han demostrado que el exceso de riesgo de muerte específica por cáncer entre los receptores con antecedentes de cáncer previos es al menos 3-veces mayor que aquellos sin antecedentes de cáncer.67 Los datos emergentes sugieren que el tiempo de espera no es un determinante clave para la recurrencia de la enfermedad después del trasplante68; sin embargo, dichos datos deben interpretarse con cautela, ya que están sujetos a posibles sesgos de selección y efectos de época.

Dadas las características cambiantes de los pacientes y el advenimiento de nuevas terapias, como las terapias dirigidas, los inhibidores de puntos de control o una combinación de los 2 para el manejo oncológico, los criterios de inclusión no deben fijarse, como se ha hecho históricamente (Figura 1).69 Más bien, los criterios deben ser dinámicos y personalizados y deben tener en cuenta las preferencias de los pacientes y las ventajas y desventajas potenciales entre la calidad de vida y las ganancias de supervivencia con el trasplante, la probabilidad de muerte prematura durante la diálisis y el riesgo de recurrencia de la enfermedad y muerte relacionada con el cáncer después del trasplante.

Detección de cáncer en receptores de trasplante de riñón

La detección de trasplantes brinda la oportunidad de detectar y tratar lesiones premalignas. Las pautas actuales de detección en la población trasplantada se extrapolan y adoptan en gran medida de la población general, y no hay pruebas basadas en ensayos que las respalden. ser diferentes a las de la población general. Un estudio reciente de detección del cáncer colorrectal mediante pruebas diagnósticas inmunoquímicas fecales de una sola vez en pacientes con CKD (incluidos los receptores de trasplante de riñón) ha mostrado un rendimiento favorable, pero las complicaciones importantes de las colonoscopias de diagnóstico son altas. centros de trasplante en todo el mundo. Los programas de detección basados ​​en la población para el cáncer de cuello uterino, colorrectal, de mama y de próstata son universales en la mayoría de los países de ingresos altos. Dado el mayor riesgo de otros tipos de cáncer, como el cáncer de riñón, la enfermedad linfoproliferativa posterior al trasplante y el cáncer de pulmón y de piel, en muchos centros de todo el mundo se implementan exámenes de detección de rutina para estos tipos de cáncer. Sin embargo, la evidencia para respaldar la frecuencia, la modalidad y la población objetivo de la detección es incierta.

las colonoscopias de evaluación son altas.72 También hay variaciones considerables en las prácticas de detección en los principales centros de trasplantes de todo el mundo. Los programas de detección basados ​​en la población para el cáncer de cuello uterino, colorrectal, de mama y de próstata son universales en la mayoría de los países de ingresos altos. Dado el mayor riesgo de otros tipos de cáncer, como el cáncer de riñón, la enfermedad linfoproliferativa posterior al trasplante y el cáncer de pulmón y de piel, en muchos centros de todo el mundo se implementan exámenes de detección de rutina para estos tipos de cáncer. Sin embargo, la evidencia para respaldar la frecuencia, la modalidad y la población objetivo de la detección es incierta.

A pesar de las recomendaciones de detección actuales, la aceptación de la detección rutinaria de mama y cuello uterino en la población trasplantada sigue siendo baja.73 Las razones de la baja aceptación son multifactoriales. El trabajo cualitativo ha indicado que los pacientes son conscientes de su susceptibilidad al mayor riesgo de cáncer, pero también priorizan otros problemas asociados con su enfermedad renal y los aloinjertos.74 También están preocupados por los posibles daños y costos asociados con las pruebas de rutina.75,76 Calidad se necesita evidencia con respecto a la detección sistemática de otros tipos de cáncer. Varias sugerencias para ampliar la base de evidencia se enumeran en la Tabla 3.

Educación del paciente

Existen estrategias educativas para prevenir el cáncer entre los receptores de trasplantes para los cánceres de piel, pero no para otros tipos de cáncer de órganos sólidos. La educación del paciente debe comenzar temprano, es decir, antes o durante la identificación de la ERC progresiva. Un programa educativo también debe respetar las perspectivas y preferencias de los pacientes. Los sitios web de salud electrónica podrían servir para brindar una educación completa en un nivel básico de lectura.

Manejo del cáncer después del trasplante de riñón

El manejo del cáncer después del trasplante renal es complejo. Para los pacientes que desarrollan cáncer despuéstrasplante de riñón, el enfoque se ha centrado tradicionalmente en reducir la inmunosupresión general, con la administración de agentes quimioterapéuticos a cargo de un médico oncólogo. Es probable que la reducción de la dosis de inmunosupresión después del trasplante dependa del tipo de cáncer, el estadio y muchos otros factores. Sin embargo, este enfoque debe equilibrarse cuidadosamente con el riesgo de rechazo del aloinjerto. Faltan datos prospectivos basados ​​en ensayos para informar el manejo de la inmunosupresión, incluida la reducción de la dosis y/o el cese de la inmunosupresión. El objetivo de los inhibidores de la rapamicina en mamíferos (sirolimus y everolimus) puede tener un papel prometedor en el tratamiento del cáncer después del trasplante (particularmente con los cánceres de piel no melanocíticos y los sarcomas de Kaposi), debido a sus efectos inmunosupresores y anticancerígenos simultáneos.

Nuevas terapias dirigidas contra el cáncer que incluyen inhibidores de puntos de control y otras inmunoterapias ahora están disponibles para tratar tumores malignos hematológicos y de órganos sólidos en etapa avanzada. En múltiples tipos de tumores, estos agentes tienen mayor eficacia que las terapias citotóxicas estándar. Sin embargo, la mayoría de los ensayos de intervención que evalúan la efectividad de los nuevos agentes han excluido a los receptores de trasplantes. Se desconocen los perfiles de seguridad y eficacia de estos agentes en poblaciones inmunosuprimidas. En particular, hay informes de casos y series que sugieren que el uso de anti-PD1, antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos y otros moduladores inmunitarios en receptores de trasplantes puede provocar un rechazo agudo del aloinjerto.80–83 Este sigue siendo un tema controvertido porque hay otros informes de casos en los que el uso de everolimus en lugar de inhibidores de la calcineurina no evitó el rechazo del aloinjerto en pacientes que recibieron ipilimumab o pembrolizumab.

El desarrollo de un registro de cáncer colaborativo global podría permitir el intercambio de datos y oportunidades para asociaciones de la industria y la participación de pacientes en ensayos clínicos de nuevas terapias contra el cáncer.

CONCLUSIÓN

Los participantes de la conferencia enfatizaron la importancia de la colaboración entre los especialistas en nefrología, hematología/oncología y trasplante, así como los farmacéuticos, en la atención clínica y los ensayos clínicos.

A pesar de su frecuencia, la LRA es un componente del SLT para el que se desconoce la profilaxis y el tratamiento óptimos y el uso diferencial de XOI y rasburicasa. La falta de datos sobre la dosificación y la toxicidad de los fármacos antiguos y nuevos utilizados para enfermedades hematológicas y oncológicas ha dado lugar a lesiones renales agudas y crónicas. Las compañías farmacéuticas deberían invertir en estudios posteriores a la comercialización inapropiados para mejorar nuestra capacidad de reducir los efectos renales adversos sin comprometer la eficacia del tratamiento. El mieloma múltiple es una de las principales enfermedades hematológicas que conducen a la dependencia crónica de la diálisis. Los enfoques farmacológicos y de extracción real deben optimizarse para reducir el daño renal y la necesidad de diálisis. Aunque la transmisión del cáncer de los donantes de riñón es poco común, es obligatorio que todos los donantes potenciales vivos y fallecidos se sometan a pruebas de detección de malignidades. En candidatos potenciales a trasplante con antecedentes de cáncer, se recomiendan períodos de espera después de la remisión del cáncer. La detección del cáncer posterior al trasplante debe adaptarse a cada paciente individual. La detección del cáncer de riñón, la enfermedad linfoproliferativa postrasplante y el cáncer de pulmón y piel debe implementarse en los centros de trasplante de todo el mundo. En los receptores de trasplante de riñón diagnosticados con cáncer, el tratamiento es menos efectivo que en la población general. La práctica clínica actual se basa en evidencia de estudios observacionales y análisis de registros, pero el proceso de recopilación de datos y su calidad requieren mejoras. Se necesitan más investigaciones sobre los mecanismos de la patogénesis del cáncer, la utilidad de la detección del cáncer y los efectos de diferentes regímenes de inmunosupresión.

APÉNDICE

Otros participantes de la conferencia

Ali K. Abu-Alfa, Líbano; Hatem Amer, Estados Unidos; Gernot Beutel, Alemania; Jeremy R. Chapman, Australia; Xiaohong Chen, China; Jerzy Chudek, Polonia; Laura Cosmai, Italia; Romano Danesi, Italia; Filippo De Stefano, Italia; Kunitoshi Iseki, Japón; Edgar A. Jaimes, Estados Unidos; Kenar D. Jhaveri, Estados Unidos; Artur Jurczyszyn, Polonia; RümeyzaTuran Kazancioglu, Turquía; Abhijat Kitchlu, Canadá; Christian Kollmannsberger, Canadá; Amit Lahoti, Estados Unidos; Yang Li, China; Manuel Macía, España; Takeshi Matsubara, Japón; Dionysios Mitropoulos, Grecia; Eisei Noiri, Japón; Mark A. Perazella, Estados Unidos; Pierre Ronco, Francia; Mitchell H. Rosner, Estados Unidos; María José Soler Romeo, España; Ben Sprangers, Bélgica; Walter M. Stadler, Estados Unidos; Paul E. Stevens, Reino Unido; Vladimir Tesar, República Checa; Verônica Torres da Costa eSilva, Brasil; David H. Vesole, Estados Unidos; Anitha Vijayan, Estados Unidos; Ond rej Viklický, República Checa; Biruh T. Workeneh, Estados Unidos; Motoko Yanagita, Japón; Elena Zakharova, Federación Rusa.

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