Enfermedad renal: la diferencia entre la enfermedad renal poliquística 1 (PKD1) y la enfermedad renal poliquística 2 (PKD2)
Mar 10, 2022
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PKD1 en comparación con el genotipo PKD2 y las hospitalizaciones cardíacas en los estudios de detención de la progresión de la enfermedad renal poliquística
Cortney Steele, Zhiying Youl, Berenice Y.Gitomerl, Godela M.Brosnahan, & et al.
INTRODUCCIÓN
enfermedad poliquística autosómica dominante(ADPKD) es un trastorno genético caracterizado por el desarrollo progresivo y agrandamiento de los quistes renales que finalmente conducen a la pérdida de la función renal en la mayoría de las personas.PQRAD (enfermedad poliquística autosómica dominante)es causada principalmente por mutaciones en PKDI y PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)genes Aunque el sello de ADPKD (enfermedad poliquística autosómica dominante) es un aumento del volumen renal total con pérdida progresiva de la función renal debido a la acumulación de quistes renales, las complicaciones cardiovasculares son una de las principales causas de muerte. En particular, los poliquísticos l y 2 se expresan en el endotelio vascular y en las células del músculo liso vascular. Defectos primarios de los cilios que caracterizan a la ADPKD (enfermedad poliquística autosómica dominante)están asociados con la disfunción en los cilios endoteliales, lo que afecta la señalización de calcio y óxido nítrico que, en consecuencia, puede conducir a trastornos vasculares, como la hipertensión.'
Hypertension occurs in >60 por ciento de las personas conPQRAD (enfermedad poliquística autosómica dominante)antes de la pérdida de la función renal, lo que resulta en un diagnóstico de hipertensión mucho más temprano que la población general y está estrechamente asociado con el volumen renal total. Aunque la hipertensión ocurre antes y con mayor frecuencia en pacientes con PKD1 (poliquistosis renal 1) frente a aquellos con PKD2 (enfermedad renal poliquística 2), ambos genotipos parecen conferir el mismo riesgo de desarrollar aneurismas intracraneales.PQRAD (enfermedad poliquística autosómica dominante)también se ha asociado con cardiomiopatías. Sin embargo, actualmente se desconoce si las mutaciones en PKD1 (poliquistosis renal 1)o PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)confieren diferentes riesgos de eventos cardiovasculares. Dada la diferencia conocida en la prevalencia de la hipertensión, planteamos la hipótesis de que los pacientes con PKD1 (poliquistosis renal 1)tendrían un mayor riesgo de hospitalizaciones cardiovasculares que aquellos con PKD2 que participaron en el estudio A (NCT00283686) y B (NCTO1885559) de Halt Progression of Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD).
enfermedad renal: poliquistosis renal
RESULTADOS
Las características basales de los sujetos de investigación conPQRAD (enfermedad poliquística autosómica dominante)(n=864) en el HALT-PKD (poliquistico enfermedad en los riñones)estudio A (NCT00283686) o B (NCTO1885559) con PKD1 (poliquistosis renal 1)o PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)las mutaciones se encuentran en la Tabla 1. Además, un subconjunto de individuos (n=449 del estudio A) que se sometieron a resonancia magnética cardíaca se incluyó en un análisis secundario (Tabla 1).
Tabla 1. Características basales de los participantes y hospitalizaciones cardiacas
Entre los 864 participantes incluidos, personas con PKD1 (poliquistosis renal 1)genotipo (84 por ciento) eran ligeramente más jóvenes que aquellos con el PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)genotipo. Además, la masa ventricular izquierda (LVM) fue significativamente mayor en aquellos con PKD1 (poliquistosis renal 1)en comparación con aquellos con PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)en el subconjunto de individuos que se sometieron a resonancia magnética cardíaca, con una tendencia similar para el índice LVM (LVMI).
La primera hospitalización cardíaca (N=43) durante la participación en el ensayo fue más común en personas con PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)genotipo (n=13, 9,2 por ciento) en comparación con aquellos con PKD1 (poliquistosis renal 1)genotipo (n=30, 4.1 por ciento; P=0.01) (Figura complementaria S1). Individuos con PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)las mutaciones tenían más probabilidades de tener hospitalización cardíaca con el tiempo (Figura complementaria S2). Después del ajuste por edad, sexo, raza y aleatorización del estudio, PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)se asoció con un mayor riesgo de hospitalización cardíaca (índice de riesgo=46.43, 95 por ciento CI: 9.97-216.34 vs. PKD1) (poliquistosis renal 1) (Tabla 2). Esta asociación se mantuvo después de un ajuste adicional para los antecedentes cardíacos, la presión arterial sistólica inicial, el índice de masa corporal, los antecedentes de tabaquismo y la tasa de filtración glomerular estimada inicial. En el estudio, un subgrupo, el PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)el genotipo se asoció con una LVM más baja al inicio del estudio en comparación con PKD1 (poliquistosis renal 1)(sin ajustar: -estimación =-8.91, IC del 95 por ciento:-16.93 a -0.90). Sin embargo, en los modelos ajustados, ya no hubo asociación entre el genotipo y la LVM basal (Tabla 2). Tampoco hubo asociación entre el genotipo y el IMVI al inicio del estudio.
Tabla 2. Asociaciones entre genotipo y primera hospitalización cardíaca, LVM basal y IMVI basal
DISCUSIÓN
En los participantes en etapa temprana y tardía de los estudios HALT-PKD, las mutaciones en PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de hospitalización cardíaca.' La asociación se mantuvo incluso después del ajuste por datos demográficos, aleatorización del estudio y factores de riesgo cardiovascular. Después del ajuste, no hubo asociación entre el genotipo y LVM o LVMI al inicio del estudio.
La enfermedad cardíaca se ha identificado como una de las principales causas de muerte en personas con ADPKD (enfermedad poliquística autosómica dominante)asociado con hipertrofia cardiaca y enfermedad de las arterias coronarias. Hipertensión en la ADPKD (enfermedad poliquística autosómica dominante)se asocia con la progresión a la enfermedad renal terminal y un aumento de las complicaciones cardiovasculares. La hipertrofia ventricular izquierda, un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, es más frecuente en pacientes con PQRAD (enfermedad poliquística autosómica dominante)que en la población general". Sin embargo, se informó que la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda en HALT-PKD fue del 3,9 por ciento, determinada por imágenes de resonancia magnética cardíaca usando LVM no indexado, y 0,93 por ciento usando LVMI, que es una proporción mucho menor que la informada previamente en pacientes con ADPKD (enfermedad poliquística autosómica dominante)mediante ecocardiografía. En particular, la hipertensión y el IMVI están significativamente correlacionados en adultos con ADPKD (enfermedad poliquística autosómica dominante).2s6 Además, los pacientes normotensos con ADPKD (enfermedad poliquística autosómica dominante)han aumentado LVM en comparación con controles sanos emparejados.'No observamos diferencias en LVMI entre genotipos; sin embargo, la baja prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda en esta muestra puede haber limitado la capacidad de detectar diferencias entre genotipos.
Mutaciones genéticas en PKD1 (poliquistosis renal 1)(~80 por ciento de los casos) son más frecuentes en comparación con las mutaciones en PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)(~-15 por ciento de los casos). De manera similar, nuestra muestra consistió en un 8 por ciento de PKD1 (poliquistosis renal 1)(cromosoma 16pl3.3) casos y 16 por ciento de PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)(mutación cromosoma 4q22.1) casos. PKD1 (poliquistosis renal 1)los casos están relacionados con un mayor riesgo de insuficiencia renal progresiva y síntomas más graves en comparación con PKD2 (enfermedad renal poliquística 2). La función renal reducida se asocia con un mayor riesgo de eventos cardíacos; sin embargo, encontramos inesperadamente que los pacientes con PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)tenían un mayor riesgo de hospitalización cardiaca. Es de destacar que los criterios de inclusión HALT requerían hipertensión preexistente, por lo tanto, probablemente seleccionaron pacientes más gravemente afectados dentro de la PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)espectro. En particular, se ha descrito que la miocardiopatía dilatada idiopática se asocia más fuertemente con PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)contra PKD1 (poliquistosis renal 1)mutaciones en humanos, y la policistina-2 modula el ciclo del calcio intracelular, lo que contribuye al desarrollo de insuficiencia cardíaca en PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)-pez mutante Chebib et al.5 observaron que tanto PKD1 (poliquistosis renal 1)y PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)las mutaciones pueden ser factores predisponentes para el desarrollo de miocardiopatía. También cabe destacar que el PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)locus (4q21) está relativamente cerca de los loci genéticos (4q25) que se han asociado con un mayor riesgo de fibrilación auricular. Todos estos factores podrían influir en el riesgo de hospitalización cardíaca; sin embargo, aún no existe una base molecular para la observación clínica de este estudio. Si nuestros hallazgos se confirman en otras poblaciones con ADPKD (enfermedad poliquística autosómica dominante), es necesario realizar más estudios mecánicos para explicar las diferencias entre los genotipos y encontrar dianas terapéuticas.
Las fortalezas de este análisis incluyen el uso de un ensayo multicéntrico considerable con una cohorte bien caracterizada. Nuestra evaluación también es novedosa ya que la asociación entre PKD (poliquistico enfermedad en los riñones)El genotipo y la hospitalización cardiaca, hasta donde sabemos, no ha sido evaluado previamente. Las hospitalizaciones fueron adjudicadas por un comité independiente. Además, como PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)se sabe que confiere un fenotipo general más leve que PKD1 (poliquistosis renal 1), esta información puede ser de importancia clínica para esta población.
Nuestro estudio se limitó a HALT-PKD (poliquistico enfermedad en los riñones)participantes que pueden no reflejar el ADPKD general (enfermedad poliquística autosómica dominante)población. Además, los IC en algunos análisis fueron bastante amplios, y la pequeña cantidad de hospitalizaciones cardíacas y el poder limitado pueden haber llevado a un hallazgo fortuito. Otra limitación fue la alta proporción de eventos identificados como dolor torácico no especificado no infarto de miocardio adjudicados como cardiovasculares. También reconocemos que hubiera sido preferible definir la muerte cardiovascular o los eventos cardíacos adversos mayores como criterio de valoración; sin embargo, esto no fue posible debido a la baja incidencia de estos eventos en el ensayo. Finalmente, aunque significativas, estas asociaciones estadísticas no revelan causalidad y pueden existir factores de confusión residuales, incluidos los factores de riesgo cardiovascular que no podemos ajustar, como el uso de medicamentos y las lipoproteínas.
En conclusión, hemos revelado por primera vez una posible asociación de una PKD2 (enfermedad renal poliquística 2)mutación con un mayor riesgo de hospitalización cardíaca en comparación con PKD1 (poliquistosis renal 1). Sin embargo, debido a las limitaciones de este análisis, los hallazgos deben interpretarse con cautela y se necesita más investigación para validar y dilucidar aún más esta observación.
tratamiento de la poliquistosis renal: cistanche
DIVULGACIÓN
ACB es consultor de Otsuka, Reata y Sanofi. ASLY es consultor de Regulus Therapeutics, Calico Life Sciences y Navitor Pharmaceuticals y ha formado parte de un consejo asesor de Otsuka Pharmaceuticals. Todos los demás autores no declararon intereses en competencia.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Los estudios HALT recibieron el apoyo del Instituto Nacional de Diabetes y del Sistema Digestivo y del Riñón U01 DK062402, U01 DK062410, U01 CK082230, U01 DK062408 y UO1 DK062401, el Centro Nacional de Recursos de Investigación de los Centros de Investigación Clínica General (RR000039 de la Universidad de Emory, RR000585 a Mayo Clinic, RRO00054 a Tufts Medical Center, RRO00051 a University of Colorado, RRO23940 a University of Kansas Medical Center y RR001032 a Beth Israel Deaconess Medical Center), el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales Premios Clínicos y de Ciencias Traslacionales (RR025008 y TR000454 a la Universidad de Emory, RRO24150 y TRO0135 a la Clínica Mayo, RRO25752 y TR001064 a la Universidad de Tufts, RR025780 y TRO01082 a la Universidad de Colorado, RR025758 y TR001102 al Centro Médico Beth Israel Deaconess, RR033179 y TR000001 a la Universidad de Kansas Medical Center, y RR024989 y TR000439 a Cleveland Clinic), con fondos de la Zell Family Foundation (a la U niversity of Colorado), y por una subvención de la Fundación PKD. Las agencias de financiamiento no tuvieron un papel directo en la realización del estudio; la recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; o preparación o aprobación del manuscrito. Kristen Nowak cuenta con el apoyo de K01 DK103678. Cortney Steele cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Diabetes y Sistema Digestivo y del Riñón (subvención 5T32DK007135-46).
