Criterios de valoración de la función renal en ensayos de trasplante renal

ali.ma@wecistanche.com

A. Ibrahima, et al.

Resumen: RiñónfunciónLos puntos finales se usan comúnmente en ensayos controlados aleatorios (ECA) enriñóntrasplante(KTX). Este estudio se realizó para estimar la proporción de ECA en curso conriñónfunciónpuntos finales en KTx donde el tamaño de muestra propuesto es lo suficientemente grande como para detectar diferencias significativas en la tasa de filtración glomerular (TFG) con poder estadístico adecuado. Los ECA se recuperaron mediante la palabra clave "riñóntrasplante" del registro de ensayos clínicos en línea del Instituto Nacional de Salud. Los ensayos incluidos tenían al menos una medida de la función renal rastreada durante al menos1 un mes después del trasplante. Determinamos la proporción de ensayos paralelos de dos brazos que tenían tamaños de muestra suficientes para detectar un mínimo de 5, 7,5 y 10 ml/indiferencia en la TFG entre los brazos Cincuenta ECA cumplieron los criterios de inclusión Solo el 7 por ciento de los ensayos superó un tamaño de muestra de 562, el número necesario para detectar una diferencia mínima de 5 ml/min entre los grupos debe uno existe (suposiciones:=0.05; poder=80 por ciento, 10 por ciento de pérdida durante el seguimiento, la desviación estándar común de 20 ml/min). El resultado aumentó modestamente al 36 por ciento de los ensayos cuando se consideró una diferencia mínima de 10 ml/min. Solo una minoría de los ensayos en curso tiene el poder estadístico adecuado para detectar diferencias entre los grupos en la función renal utilizando parámetros convencionales de estimación del tamaño de la muestra. Por esta razón, algunas intervenciones potencialmente efectivas lo que en última instancia podría beneficiar a los pacientes puede abandonarse en futuras evaluaciones.

Palabras clave:Tasa de filtración glomerular, función del injerto,riñóntrasplante, ensayos controlados aleatorios, revisión sistemática

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Introducción

Riñóntrasplante(KTx) se considera el tratamiento de elección para la enfermedad renal terminal. El trasplante prolonga la supervivencia del paciente (1), mejora la calidad de vida relacionada con la salud (2,3) y es considerablemente más económico que la diálisis (2). Desafortunadamente,riñóntrasplantescontinúan perdiéndose prematuramente debido a causas potencialmente modificables, como la nefropatía del injerto, la enfermedad recurrente y la toxicidad de los medicamentos (4). Se requieren intervenciones respaldadas por ensayos controlados aleatorios (ECA) bien diseñados con criterios de valoración apropiados y significativos para mejorar aún más la supervivencia del aloinjerto.

La selección de medidas de resultado en KTx es una fuente continua de debate (5–10). Idealmente, los resultados deberían incluir los criterios de valoración definitivos de supervivencia del paciente y del injerto. Esto, sin embargo, requiere un gran número de pacientes con largos períodos de seguimiento, lo que los hace muy poco prácticos y costosos (8). Como resultado, la supervivencia del paciente y del aloinjerto rara vez se utilizan como resultados primarios en lugar de ser reemplazadas por una variedad de criterios de valoración alternativos. Los efectos del tratamiento en los criterios de valoración indirectos sugieren efectos anticipados en los criterios de valoración definitivos, siempre que los cambios en el criterio de valoración alternativo sean predictivos de cambios en el criterio de valoración definitivo (11). Ejemplos de criterios de valoración indirectos comúnmente utilizados, aunque no validados, en KTx son el rechazo agudo comprobado por biopsia, los marcadores deriñónfuncióny proteinuria (8,10,12–14). El rechazo agudo comprobado por biopsia ha servido tradicionalmente como criterio principal de valoración de la eficacia para la aprobación de medicamentos inmunosupresores por parte de la Administración Federal de Medicamentos (FDA) (15), aunque esta práctica se ha cuestionado recientemente (9).

En una revisión sistemática anterior, informamos que casi el 80 % de los ECA que incluyeron a receptores de KTx incluyeron unriñónfuncióncriterio de valoración (principalmente estimaciones de la tasa de filtración glomerular [TFG] basadas en las concentraciones de creatinina sérica [sCr]) (14). De estos, casi un tercio tenía un marcador deriñónfuncióncomo criterio principal de valoración (14). Los ensayos en la revisión demostraron una falta general de rigor en el diseño con documentación deficiente del poder del estudio y justificación de los tamaños de muestra (14). Además, los tamaños de las muestras fueron generalmente pequeños, lo que planteó la cuestión de si tenían el poder estadístico adecuado para detectar diferencias mínimas clínicamente importantes entre los grupos de tratamiento, en caso de que realmente existieran. En consecuencia, el propósito de este estudio fue estimar la proporción de ensayos de KTx registrados con criterios de valoración de la función renal que tienen el poder estadístico para detectar diferencias significativas.

Métodos

Estrategia de búsqueda

Los ECA se recuperaron del registro de ensayos clínicos en línea del Instituto Nacional de Salud (NIH) (clinicaltrials.gov) mediante las siguientes cuatro palabras clave en búsquedas separadas: trasplante de riñón; trasplante renal y rechazo agudo; trasplante de riñón y falla del injerto y trasplante de riñón y muerte. La búsqueda se limitó a los estudios que estaban abiertos/reclutando en el momento de la recuperación (14 de mayo de 2011).

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Selección de estudios

Dos investigadores (CAW y AI) revisaron de forma independiente todos los resultados de la búsqueda de ensayos potencialmente elegibles. Cualquier desacuerdo en la elegibilidad del ensayo se resolvió por consenso. Los estudios elegibles cumplieron con los siguientes criterios: (1) los participantes eran receptores de trasplante renal; (2) los participantes tenían 18 años o más; (3) el estudio tenía al menos unariñónfunciónmedir como punto final primario o secundario; (4) elriñónfunciónel criterio de valoración se midió al menos 1 mes después de la cirugía de trasplante y (5) el estudio fue un ECA.

Abstracción de datos

Dos investigadores (CAW y AI) resumieron los datos de forma independiente mediante un formulario estandarizado. Cualquier diferencia inicial para la extracción de datos se resolvió por consenso. Se extrajeron los siguientes datos: tamaño de la muestra, un marcador de función de trasplante renal (SCr, aclaramiento de creatinina urinario cronometrado [uCrCl], ecuación de estimación de GFR [eGFR], cistatina C sérica, medición de GFR [mGFR] utilizando cualquier marcador exógeno o no especificado).riñónfunción). Si se estimó la TFG, se registró la ecuación específica. Si se midió la TFG, se anotaron el trazador y el método de recolección (urinario o plasma). Todos los criterios de valoración se clasificaron como primarios o secundarios, así como continuos, categóricos o no especificados. También se registró el tiempo postrasplante de cada criterio de valoración. Los criterios de valoración se consideraron continuos si representaban un rango dinámico de valores (como valores de TFG, medidos y/o estimados, así como valores de creatinina sérica). Los criterios de valoración categóricos contenían umbrales discretos que un criterio de valoración cumplió o no cumplió (p. ej., la TFG aumentó o disminuyó en un incremento específico).

Cálculos del tamaño de la muestra

La gran mayoría de los ensayos utilizó un resultado continuo que comparó entre gruposriñónfunciónen un punto de tiempo especificado en el seguimiento (por ejemplo, eGFR en 1-año después del trasplante). Esto es coherente con nuestra revisión sistemática anterior en la que la mayoría de los estudios compararon los resultados de la TFG en un solo período de tiempo y no realizaron un análisis basado en la pendiente que comparara los cambios enriñónfuncióncon el tiempo (14). Por lo tanto, los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en una prueba t de dos muestras realizada para detectar varias diferencias en la TFG entre grupos en un único momento de seguimiento. Para estas estimaciones, establecimos un=0.05, b=0.2 y asumimos una pérdida del 10 por ciento durante el seguimiento. Según los datos de la bibliografía, la diferencia mínima clínicamente importante en la TFG entre grupos en un momento determinado del seguimiento se fijó en 5,0, 7,5 y 10 ml/min (16–18). La desviación estándar (DE) del resultado de la TFG se fijó en 15, 20 y 25 ml/min según los datos publicados (5,19–23). Por ejemplo, la varianza en la ecuación de cuatro variables Modification of Diet in Renal Disease a los 6 meses en la base de datos Long Term Efficacy and Safety Surveillance de 1334 receptores de trasplante renal (TFGe media de 56,8 ml/min/1,73 m2) fue de 22,5 m2 ( 5). En el estudio BENEFIT, las DE de la TFGm media 1-año en los tres brazos del estudio fueron 30, 27,7 y 18,7 ml/min/1,73 m2 (23). En el ensayo ALERT, la DE de la TFGm media a los 18 meses fue de 20,5 y 19,4 ml/min/1,73 m2 en los dos brazos del estudio (19). En el estudio ELITE-Symphony, las SD de la media de 1-años de eGFR y mGFR oscilaron entre 25,1 y 28,5 ml/min/1,73 m2 (20). ml/min/1,73

Luego se calculó el porcentaje de ensayos con una medida de resultado de TFG continua y dos brazos de estudio (n=44) que tenían tamaños de muestra adecuados para cada combinación de diferencias entre grupos y SD.

Resultados

La búsqueda arrojó 306 estudios (Figura 1). Cincuenta ensayos cumplieron con todos los criterios de inclusión. El motivo más común de exclusión (n=240) fue que el ensayo no se limitó a los receptores de trasplantes de riñón.

Características del estudio

Los 50 estudios incluyeron 9467 pacientes (Tabla 1). El tamaño medio de la muestra del estudio (SD) fue 189 (287), mientras que la mediana (percentil 25, 75) fue 119 (40 254). Medidas continuas deriñónfunciónse describieron en 47 (94 por ciento) ensayos con dos (4 por ciento) ensayos que lo describieron como un criterio de valoración categórico. La descripción del criterio de valoración en un ensayo fue demasiado vaga para permitir etiquetarlo como continuo o categórico. Veinte (40 por ciento) ensayos incluyeron más de unariñónfunciónpunto final El tiempo de medición después del trasplante fue variable, oscilando entre 1 mes y 5 años.

Puntos finales primarios

Diecinueve ensayos (38 por ciento) tenían al menos un marcador deriñónfuncióncomo punto final primario (Tabla 2). Dos de ellos tenían más de uno.riñónfuncióncriterio de valoración principal. El criterio de valoración más común fue una eGFR basada en SCr (n=8) seguida de una mGFR (n=5) y SCr (n =3 ensayos). Sólo dos ensayos utilizaron un resultado primario categórico. La mediana general de la muestra de ensayos con un criterio de valoración principal continuo (percentil 25, 75) fue 134 (64, 306) (Tabla 3). Los ensayos con un resultado primario de TFGe continuo tuvieron una mediana de tamaño de la muestra más grande que aquellos con un resultado primario de TFGm (250 versus 134 participantes) (Tabla 3).

Criterios de valoración secundarios

Cuarenta estudios (80 por ciento) tenían al menos unariñónfuncióncriterio de valoración secundario, con 13 ensayos que tenían más de uno de dichos criterios de valoración (Tabla 2). El punto final más común fue el eGFR basado en anSCr (n=22), seguido de SCr (n=13) y mGFR (n=5). Todos los resultados secundarios fueron mediciones continuas. La mediana general (percentil 25, 75) del tamaño de la muestra de los ensayos con una medida de resultado renal secundaria fue 98 (30 230) (Tabla 3).

FG estimado

En total, 28 estudios (56 por ciento) utilizaron eGFR basado en creatinina como resultado del estudio. Las estimaciones más comunes fueron el CG (n=10) y una de las ecuaciones del estudio MDRD (n =13). Un estudio utilizó la ecuación Le Bricon eGFR basada en el nivel de cistatina C sérica. En 11 estudios no se especificó la ecuación utilizada para calcular la eGFR.

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TFG medido

Nueve ensayos utilizaron un criterio de valoración de mGFR (Tabla 2). El trazador de medición de GFR más utilizado fue 51Cr-EDTA (n=2). En un ensayo se usaron iohexol, iotalamato y gadolinio-DTPA. Cuatro ensayos tenían un marcador no especificado. Dos estudios especificaron el uso de la depuración plasmática y los siete estudios restantes no proporcionaron información sobre la estrategia de depuración.

Cálculos del tamaño de la muestra

Se muestran los tamaños de muestra requeridos (= 0.05; poder=80 por ciento, 10 por ciento de pérdida durante el seguimiento) para detectar una diferencia mínima entre grupos en la TFG de 5, 7.5 y 10 ml/min. en la Tabla 4. Para una DE conservadora de 15 ml/min, se necesitan tamaños de muestra de 318, 142 y 82 pacientes para detectar diferencias mínimas entre grupos en la TFG de 5, 7,5 y 10 ml/min. Solo el 11 %, el 36 % y el 55 % de los ensayos tuvieron el poder estadístico para detectar estas diferencias, respectivamente (Tabla 5). Con una DE de 20 ml/min, el número de pacientes necesarios para detectar las mismas diferencias fue de 562 (7 % de los ensayos), 251 (23 % de los ensayos) y 142 (36 % de los ensayos) (Tablas 4 y 5).

Discusión

Este estudio revela el uso popular actual de estimaciones de GFR como puntos finales de estudio sobre todos los demás marcadores deriñón funciónen ensayos de trasplante de riñón y cuestiones en curso en el diseño de ECA con respecto al poder del estudio. Una minoría de los ensayos registrados tuvo el poder estadístico adecuado para detectar diferencias razonables en la TFG entre los brazos del estudio. Solo el 11 % de los estudios tuvo un tamaño de muestra suficiente para detectar una diferencia de TFG de 5 ml/min, suponiendo un promedio conservador de 15 ml/min. Esto cae al 7 por ciento con una DE más realista de 20 ml/min (5,19,23). Una implicación importante de este estudio es que los tratamientos potencialmente benéficos pueden abandonarse a partir de más pruebas si los ensayos con poco poder estadístico que usan marcadores deriñónfuncióninformar hallazgos negativos (error tipo II). El cumplimiento deficiente del tratamiento asignado al azar exacerba el problema de la falta de poder ya que, en tales circunstancias, se diluye el efecto potencial general del tratamiento a detectar.

El poder de una prueba estadística es la probabilidad de que la prueba encuentre una diferencia estadísticamente significativa si realmente existe (rechazar apropiadamente una hipótesis nula falsa). El poder depende de tres componentes: el tamaño de la muestra (que se ve afectado por las pérdidas durante el seguimiento), el nivel deseado de significación (alfa) y el tamaño del efecto estandarizado. La potencia se mejora con tamaños de muestra más grandes, un criterio de significancia más grande y un tamaño de efecto estandarizado más grande. El tamaño del efecto estandarizado tiene en cuenta no solo el tamaño del efecto anticipado (aquí la diferencia enriñónfunciónentre grupos) sino también la variabilidad en lariñónfunciónmedida (la DE de lariñónfunciónmedida). En la mayoría de los RCT, el 80 por ciento se considera un estándar adecuado para la potencia. El nivel deseado de significación (alfa) a menudo se establece en 0,05. Los análisis de potencia se utilizan luego para calcular el tamaño de muestra mínimo requerido para aceptar el resultado de una prueba estadística. Los diseñadores de ensayos deben decidir sobre la magnitud anticipada del tamaño del efecto y tener en cuenta la variabilidad en la medida. Aunque el tamaño del efecto deseado no cambia directamente la tasa de error de tipo I (alfa), buscar una pequeña diferencia entre los brazos de tratamiento puede conducir a un tamaño de muestra grande y un resultado estadísticamente significativo que no es clínicamente relevante.

La variabilidad en la TFG depende de la población que se esté estudiando. En la mayoría de los ensayos de trasplante, los pacientes se aleatorizan en el momento del trasplante. Después de un riñón

trasplante, la función del injerto interindividual es muy variable. Por lo tanto, en el marco de un ECA, en cualquier momento dado, la variabilidad de la TFG posterior al trasplante es bastante alta (15-30 ml/min), lo que lleva a la necesidad de tamaños de muestra grandes (19,20,24,25). Es posible que el uso de mGFR en lugar de eGFR menos preciso reduzca la variabilidad en la medida y permita tamaños de muestra más pequeños. Sin embargo, la limitada evidencia disponible no sugiere que este sea el caso (19,20,24,25). Por ejemplo, en el estudio ELITE-Symphony, las SD fueron muy similares para eGFR (25–27 mL/min) y mGFR (25-25-28 mL/min) (20). En el ensayo ALERT, la DE fue ligeramente inferior para el eGFR de 36-meses (19,1 y 18,8 ml/min/1,73 m2 en los dos brazos de tratamiento) en comparación con el mGFR (21,7 y 21,7 ml/min/1,73 m2) (19).

Una cuestión no resuelta pero fundamental es ¿qué constituye una diferencia mínima significativa a corto plazo en la TFG entre los grupos? Establecer esto requerirá que la función del injerto a corto plazo y la supervivencia del paciente y del injerto a largo plazo se midan en ensayos y se observen los cambios correspondientes en ambos supuestamente debido a la intervención terapéutica (12). Faltan tales datos prospectivos. El reciente estudio BENEFIT informa una mejora significativa de la TFG a corto plazo en los brazos de Belatacept en comparación con el brazo de ciclosporina, pero no hay diferencias en la supervivencia del paciente y del injerto a los 3 años (26). Un seguimiento más prolongado en tales estudios ayudaría a establecer la TFG como un criterio de valoración alternativo válido y diferencias mínimamente significativas en esta medida.

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En un editorial reciente, Vincenti comenta sobre el prolongado proceso de aprobación de la FDA para Belatacept (9) y argumenta que la TFG debería convertirse en el criterio principal de valoración de la eficacia (en lugar del rechazo agudo), ya que este último es "el marcador de eficacia más duradero". En cambio, otros han argumentado queriñónfunciónno debe utilizarse como un criterio de valoración alternativo en el TX dado que, si bien se asocia con la supervivencia del injerto (5,27), no es un predictor sólido de la supervivencia del injerto (5,7,28). Se requiere una capacidad predictiva precisa para establecer la legitimidad de los sustitutos (11,12,29) y se puede determinar realizando un análisis de la curva operativa del receptor (ROC) y determinando el área bajo la curva (AUC) (7,12). Un AUC superior a {{10}}.8 se considera buena o excelente capacidad predictiva (30). En un estudio que utilizó una eGFR de 6-meses después del trasplante, He et al. encontró un AUC de solo 0.6 para 5-año de falla del injerto (5). En otras palabras, seleccionando al azar dos individuos, uno de cada uno de dos grupos (aquellos que desarrollaron falla del injerto y aquellos que no) el individuo que la falla del injerto desarrollada habrá tenido la eGFR más baja solo el 60 por ciento del tiempo. Esto solo mejora ligeramente con respecto a los resultados que obtendría al adivinar aleatoriamente. Otros grupos también han informado hallazgos muy similares (7,28). Presumiblemente, existen muchos otros riesgos independientes importantes para el fracaso del injerto o la muerte. Además, en el contexto de un ECA, existe la posibilidad de que las intervenciones diseñadas para mejorar la función del injerto a corto plazo puedan, de hecho, dar lugar a un mayor riesgo de pérdida del injerto o muerte si la intervención aumenta las infecciones, las neoplasias malignas o las enfermedades cardiovasculares. Las vías por las cuales los cambios en los resultados sustitutos pueden no reflejar los cambios en los resultados duros en KTx han sido revisadas por Scholdet al. (10). Los autores también advierten contra la dependencia de los programas a corto plazo.riñónfunciónsustitutos que aún se ha demostrado que predicen los resultados a largo plazo.

Lo que complica las cosas es la inexactitud bien descrita de las estimaciones de la TFG basadas en la creatinina sérica (31). El bajo rendimiento de las estimaciones ha llevado a varios autores a argumentar que en los ECA se debe utilizar la TFG medida en lugar de la TFG estimada (12,32,33). En una revisión sistemática anterior en KTx, la mitad de los ensayos que informaron tanto GFP como eGFR tuvieron resultados discrepantes entre las dos medidas (14). En el estudio actual, solo nueve ensayos (18 por ciento) utilizaron una TFG medida probablemente debido a problemas de costo y falta de practicidad. No se han realizado estudios que analicen la capacidad de la tasa de filtración glomerular medida a corto plazo después del trasplante para predecir el fracaso o la muerte del injerto a largo plazo. Si eGFR es el resultado elegido, entonces se debe utilizar una sola ecuación. Qué ecuación es de menor importancia, ya que son las diferencias en eGFR entre los grupos las que son de interés en lugar de los valores de puntos reales. Los investigadores deben evitar el análisis post hoc de múltiples ecuaciones diferentes, ya que esto puede introducir problemas de multiplicidad (y error de tipo I) en el análisis.
Las fortalezas de nuestro estudio incluyen el uso del registro de ensayos clínicos que permite la evaluación de ensayos contemporáneos y, por lo tanto, representa con mayor precisión el estado actual de generación de evidencia. Las debilidades incluyen la falta de descripciones detalladas de los puntos finales del estudio en la base de datos. Ciertamente, es posible que los criterios de valoración del estudio no sean exactamente como se describen en la base de datos y que la falta de descriptores haya llevado a la clasificación errónea de los criterios de valoración como continuos/categóricos. Además, el registro no incluye la racionalización del tamaño de la muestra del estudio o el tamaño del efecto anticipado y la variabilidad del efecto. Además, el registro de ensayos utilizado solo incluye estudios registrados en los NIH y no incluye otros registros de ensayos conocidos. El análisis no consideró los resultados clínicos "duros" como el fracaso del injerto o la muerte, pero dada la rara ocurrencia de estos eventos a corto plazo, anticipamos que se encontrarían insuficiencias similares en el poder estadístico. Nuestro análisis tampoco consideró enfoques más sofisticados para el análisis, como los procedimientos basados ​​en rangos que dan cuenta del evento competitivo de muerte al evaluar un resultado continuo como la TFG en un momento dado del seguimiento (34). Sin embargo, no se espera que este tipo de análisis afecte materialmente los requisitos de tamaño de muestra que presentamos utilizando enfoques analíticos más simples.
En conclusión, aunqueriñónfunciónlos criterios de valoración se usan comúnmente en los ECA en KTx, la mayoría de los ensayos no tienen el poder estadístico suficiente para detectar diferencias "razonables" en la función del injerto entre los grupos de tratamiento. Los resultados sugieren que, en muchos casos, los tamaños de las muestras no están determinados por consideraciones estadísticas sino por consideraciones prácticas como el tiempo, el esfuerzo y las limitaciones financieras. Esto puede llevar al descarte inapropiado de estrategias terapéuticas beneficiosas, lo cual es muy problemático dadas las implicaciones perjudiciales de la pérdida del injerto. Sin embargo, es imperativo establecer una diferencia mínimamente importante en la TFG a corto plazo que prediga resultados a largo plazo de muerte y fracaso del injerto para poderriñónfunciónser considerado un sustituto aceptable en absoluto. Esto requerirá ensayos con poder estadístico adecuado con seguimiento a largo plazo. Una vez establecidos, estos sustitutos a corto plazo podrían usarse en ensayos de fase 1 y 2 para identificar aquellas intervenciones con una alta prioridad para probar en ensayos importantes con criterios de valoración definitivos.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a la Sra. Heather Thiessen-Philbrook por su ayuda con los cálculos de potencia presentados en este documento.

Divulgación

Los autores de este manuscrito no tienen ningún conflicto de intereses que revelar, tal como lo describe el American Journal of transplantation.

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