Lesión renal en pacientes con COVID-19, desarrollo de fármacos y sus complicaciones renales: estudio de revisión

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A B S T R A C T

Desde diciembre de 2019, el mundo se encontró con una nueva enfermedad llamada enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Aunque el SARS-CoV-2 inicialmente causa daño pulmonar, también afecta a muchos otros órganos, incluidos los riñones, y en promedio, entre el 5 y el 23 % de las personas con COVID-19 desarrollan los síntomas deLesión renal aguda (LRA), incluidos niveles elevados de creatinina y urea en sangre, hematuria, proteinuria y daños histopatológicos. Se desconoce el mecanismo exacto, pero los investigadores creen queSARS-CoV-2, directa e indirectamente, afecta a los riñones. La vía directa es mediante la unión del virus aACE2receptor en el riñón, daño a las células, alteraciones del sistema renina-angiotensina, activación de las vías de coagulación y daño del endotelio vascular renal. La evidencia inicial del estudio del tejido renal en pacientes post mortem está más a favor de la vía directa. La vía indirecta es creada por el aumento de citocinas y tormenta de citocinas, sepsis, trastornos circulatorios, hipoxemia, así como el uso de fármacos nefrotóxicos. Usando biopsia de tejido renal y autopsia en pacientes con COVID-19, estudios recientes encontraron evidencia de una vía indirecta predominante en la inducción de LRA por SARS-CoV-2. Además, algunos estudios demostraron que el grado de lesión tubular aguda (ATI) en las autopsias deCOVID-19 víctimases más leve en comparación con el grado AKI. Revisamos el mecanismo de inducción de AKI y los efectos secundarios renales de los medicamentos más comunes utilizados para tratar COVID-19 después de la descripción general de los últimos hallazgos sobrePatogenicidad del SARS-CoV-2.

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1. Introducción

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es un virus de la familia coronaviridae que tiene ARN monocatenario y causa la enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19) [1]. Se identificaron siete coronavirus que causan la enfermedad en humanos [2,3]; cuatro de ellos son endémicos a nivel mundial y causan una enfermedad respiratoria estacional leve. Estos cuatro virus infectan el tracto respiratorio superior y son coronavirus de baja patogenicidad. Los coronavirus altamente patógenos infectan las vías respiratorias inferiores e incluyen el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MER-S-CoV) y el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SAR-S-CoV{{15 }}). El SARS-CoV causó una epidemia en humanos en 2002 durante un año que tuvo una tasa de mortalidad de alrededor del 10 por ciento [4]. MERS-CoV causó una epidemia en humanos en 2012. Aunque la incidencia de MERS-CoV fue más baja que la de SARS-CoV, se informó que la tasa de letalidad (CFR) era más alta en aproximadamente un 35 por ciento [2]. El nuevo miembro de esta familia es el SARS-CoV-2 que provocó una epidemia a finales de 2019, y la enfermedad resultante se denominó enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19). La enfermedad se propagó rápidamente por todo el mundo y se convirtió en un problema global, siendo reconocida como una enfermedad pandémica por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo de 2020 [5]. Al momento de escribir esta revisión (junio de 2021), el virus ha infectado a más de 180 millones de personas en 223 países, ha matado a más de 4000,000 y se han administrado más de 3 mil millones de dosis de vacunas [6]. Los informes preliminares indican que alrededor del 81 % de las personas infectadas con el SARS-CoV-2 solo tienen síntomas leves y solo el 5 % muestra síntomas graves. Se informa que la tasa de mortalidad en COVID-19 es de aproximadamente 2 a 4 por ciento [2]. La enfermedad daña inicialmente los pulmones, pero también afecta a muchos otros órganos, incluidos los riñones, y provoca un mal funcionamiento renal [7]. Por lo tanto, hasta el 25 % de las personas con COVID grave-19 desarrollan síntomas de lesión renal aguda (IRA) [8]. Después de la descripción general de los últimos hallazgos sobre la fisiopatología de la COVID-19, nos centramos en la etiología de la insuficiencia renal inducida por el SARS-CoV-2 y los fármacos más utilizados para el tratamiento de la COVID-19, junto con los efectos secundarios renales. efectos de estos medicamentos. A continuación, se mencionan las nuevas variantes más importantes.

* Autor para correspondencia en el Centro de Investigación de Biología Médica, Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah, Kermanshah, Irán.

Dirección de correo electrónico: hnajafi@kums.ac.ir (H. Najafi).

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111966

Recibido el 18 de mayo de 2021; Recibido en forma revisada el 15 de julio de 2021; Aceptado el 23 de julio de 2021

Disponible en línea el 27 de julio de 2021

Z. Mohamadi Yarijani y H. Najafi

2. Patogenia de la COVID-19

SARS-CoV-2El genoma codifica proteínas estructurales y no estructurales. Las proteínas estructurales incluyen proteínas de espiga (S), de membrana (M), de nucleocápside (N) y de cubierta (E). Varias proteínas no estructurales juegan un papel clave en la entrada y replicación del virus en las células huésped [9]. El primer paso enSARS-CoV-2La patogenia es la unión de la proteína S al receptor de la enzima convertidora de angiotensina -2 (ACE2) [10]. La afinidad de unión de la proteína S a ACE2 en el SARS-CoV-2 es de 10 a 20 veces mayor que la del SARS-CoV [11]. Además, se requiere la serina proteasa 2 transmembrana (TMPRSS2) para que el coronavirus ingrese a las células huésped [3]. Se demostró que la proteína Spike se une a ACE2 en células epiteliales alveolares tipo II usando TMPRSS2, y el virus ingresa a la célula a través de endocitosis (Fig. 1). Luego, el virus libera su ARN en la célula huésped y, después de la traducción, las proteínas virales se producen en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Además, el ARN viral se replica utilizando la máquina de transcripción de la célula. Finalmente, después de la síntesis de proteínas estructurales y no estructurales, el ARN viral y las proteínas sintetizadas se ensamblan y se libera un nuevo virus de la célula por exocitosis [12-14].

Tras la replicación y mejora del SARS-CoV-2, los componentes del sistema inmunitario innato, incluidos los receptores de reconocimiento de patrones, detectan los patrones moleculares del virus (incluidas las proteínas, los ácidos nucleicos y los componentes patógenos). Estos receptores luego estimulan la expresión de mediadores inflamatorios que conducen a tormentas de citocinas mediante la activación de NF-κB y MAPK [3,15]. Se demostró que la tormenta de citoquinas está asociada con la gravedad de la enfermedad [14]. Además, se demostró que el SARS-CoV-2 aumenta los factores de coagulación de la sangre y la capacidad de coagulación de la sangre en los pacientes [16]. Los principales mediadores de

Fig. 1. Representación esquemática de la unión del SARS-CoV-2 a las células huésped y el uso de la maquinaria del huésped para la replicación. ERGICO: Compartimento intermedio retículo endoplásmico-Golgi.

la coagulación de la sangre (incluidos el fibrinógeno, el factor tisular y la trombina) actúan como factores proinflamatorios. El SARS-CoV-2 aumenta la expresión de fibrinógeno y el fibrinógeno provoca la agregación plaquetaria y la activación del sistema inmunitario [17]. Por otro lado, la hipoxia debida a COVID-19 también acelera la formación de trombosis al aumentar la viscosidad de la sangre [18]. Finalmente, la función endotelial vascular se ve afectada por la infección por COVID-19, que a su vez aumenta la producción de trombina e inhibe la fibrinolisina, lo que aumenta la capacidad de coagulación de la sangre [16]. Por lo tanto, la formación de coágulos en los vasos sanguíneos de las personas con COVID-19 es un factor de riesgo que aumenta la tasa de mortalidad y hace que se prescriban anticoagulantes en estos pacientes [19].

3. Epidemiología y fisiopatología de la lesión renal aguda inducida por COVID-19

Aunque el coronavirus aparece principalmente como una enfermedad respiratoria aguda, puede afectar a otros órganos, incluidos los riñones, el corazón, el tracto gastrointestinal, la sangre y el sistema nervioso central [20,21]. El coronavirus penetra en el sistema nervioso central a través de las células nerviosas y provoca daños en el centro respiratorio, confusión, letargo, desorientación, pérdida del sentido del olfato y del gusto en la mayoría de los pacientes y otros síntomas relacionados con la disfunción cerebral [22]. El coronavirus en el riñón puede causar AKI y otras alteraciones en la función renal [23,24]. La lesión renal aguda es una afección en la que las concentraciones de urea y creatinina en sangre aumentan a través de la retención de desechos nitrogenados, disminuyen la TFG, así como el volumen de líquido extracelular y el trastorno de la homeostasis de electrolitos [25-27]. Aunque la LRA es una característica poco común del SARS-CoV-2, se sabe que es una complicación fatal con informes preliminares que indican una prevalencia de LRA del 3 al 9 % en pacientes con COVID-19 [28]. Sin embargo, estudios posteriores informaron que la incidencia de LRA en pacientes hospitalizados con COVID-19 es del 5 % al 23 % [8,29–31], y estudios de cohortes recientes incluso informaron una incidencia de hasta el 46 % que ha alcanzado 68 por ciento en pacientes de la UCI [32,33]. Los factores de riesgo de LRA en COVID-19 incluyen la necesidad de ventilación mecánica, intubación, edad avanzada, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad grave, obesidad, sexo masculino e insuficiencia renal crónica [33,34]. Sin embargo, algunos estudios demostraron que los pacientes con COVID-19, además de FRA, también desarrollan enfermedad glomerular porque también se les ha detectado hematuria y proteinuria [31].

Aún no se conoce el mecanismo exacto de COVID-19 en el riñón, pero los investigadores creen que el SARS-CoV-2, directa e indirectamente, afecta al riñón. Debido a que el SARS-CoV-2 se encuentra en la orina, el patrón de daño renal causado por el virus se limita a áreas con receptores ACE2, y el curso temporal en el que aparece el virus en la orina coincide con el inicio de la LRA, por lo que se sugirió que el virus afecta directamente a los riñones [35–37]. Se afirma que el virus ingresa a la célula renal al unirse a los receptores ACE2 unidos a la membrana en las células podocitarias glomerulares y la membrana apical de las células del túbulo proximal, y además de dañar las células epiteliales renales, altera el equilibrio del sistema renina-angiotensina. [38]. El angiotensinógeno se convierte principalmente en angiotensina-I por acción de la renina y luego en angiotensina-II bajo la influencia de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Además, la angiotensina-II se convierte en angiotensina 1–7 por la ACE2 que dilata los vasos sanguíneos. Si el SARS-CoV-2 ocupa ACE2, los niveles de angiotensina-II aumentan, lo que provoca vasoconstricción, disfunción glomerular, inflamación y fibrosis [38,39]. Recientemente Wang et al. y Chiu et al. descubrió que el SARS-CoV-2 también invade las células huésped a través de la vía de la proteína de pico 147-CD y esta glicoproteína se expresa en gran medida en el túbulo proximal [40,41]. Además, el SARS-CoV-2 causa daño renal al activar las vías inflamatorias y la tormenta de citocinas, activar las vías de coagulación, dañar el endotelio vascular renal, sepsis, inestabilidad hemodinámica e hipoxemia [38,42,43]. La infección viral del endotelio a través del reclutamiento de células inmunitarias provoca una función endotelial defectuosa y reduce la producción de vasodilatadores, incluido el óxido nítrico. La disminución de los vasodilatadores aumenta la respuesta a los vasoconstrictores y, junto con el estrés oxidativo inducido por la isquemia, conduce a la LRA

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Biomedicina y Farmacoterapia 142 (2021) 111966

desarrollo [44].

Además, existen diferentes opiniones sobre el momento de aparición de los síntomas de LRA en diferentes estudios. En un estudio realizado por Na et al. de 66 pacientes con COVID-19, tres casos mostraron síntomas de LRA, todos los cuales se hicieron evidentes en los pacientes graves después de la primera semana de hospitalización [20]. Otros estudios también informaron el inicio de los síntomas de LRA entre los días 5 y 9 después de la hospitalización [24,45,46]. Sin embargo, en un informe de caso, los síntomas comenzaron el segundo día de hospitalización [47], y en otros cuatro estudios, hubo síntomas en el momento de la admisión [48–51].

4. Hallazgos patológicos en la lesión renal aguda inducida por COVID-19-

Los hallazgos patológicos preliminares con respecto a la lesión renal en personas con COVID-19 son principalmente el resultado de estudios realizados en tejidos post-mortem (Autopsia). Debido a un estudio de Su et al. en muestras de autopsia utilizando un microscopio óptico, los daños renales incluyeron daño tubular agudo en el túbulo proximal, pérdida del borde en cepillo, dilatación de la luz, degeneración vacuolar y, a veces, necrosis y desprendimiento del epitelio tubular [52]. Se observaron cilindros tubulares, en ocasiones tumefacción celular y edema intersticial sin inflamación en el túbulo distal y conductos colectores, acúmulo de eritrocitos, obstrucción de capilares glomerulares y peritubulares, trombo segmentario en capilares glomerulares con isquemia glomerular junto con daño endotelial y tumefacción. En el estudio de microscopía electrónica se observaron partículas virales en el citoplasma de las células del túbulo proximal y podocitos lo cual esta evidencia a favor de que el SARS-CoV-2 causa daño renal directamente. Además, la fluorescencia indirecta expresó la nucleoproteína relacionada con el SARS-CoV-2-en el epitelio tubular. Otros estudios también informaron evidencia del virus SARS-CoV-2 en las muestras de autopsia de pacientes con COVID-19 [53,54].

La segunda categoría de hallazgos proviene de la investigación sobre los tejidos obtenidos de la biopsia renal y la autopsia en pacientes con COVID-19. Estos hallazgos incluyen enfermedad glomerular inmunomediada y glomeruloesclerosis, y no se encontraron partículas virales en el citoplasma de las células [55]. En un estudio reciente de Kudos et al. en 17 pacientes con COVID-19, informaron que se observaron glomerulopatía colapsante con lesión tubular aguda (ATI), inclusiones tubuloreticulares, enfermedad de cambios mínimos, daño endotelial, cambios de pigmento y enfermedad glomerular inmunomediada en muestras de biopsia utilizando un microscopio óptico [56]. La microscopía electrónica también mostró inclusión túbulo-reticular endotelial glomerular y ausencia de partículas virales en las células renales. La tinción inmunohistoquímica y la hibridación in situ automática indicaron la ausencia de proteínas de espiga y nucleocápside y ARN del virus SARS-CoV-2 en las células renales. Sin embargo, en hibridación manual in situ, la presencia de ARN en células tubulares fue ligeramente positiva en dos pacientes.

De acuerdo con los resultados mencionados anteriormente, se demostró que el ARN del SARS-CoV-2 no se encuentra en la orina de todos los pacientes con LRA inducida por COVID-19 según la concentración de creatinina en plasma [57]. Este hallazgo indica que la secreción urinaria del virus no es común en pacientes con AKI después de COVID-19. Por lo tanto, el virus no causa daño renal directamente, porque en este caso, el virus se excretó en la orina. Además, Tampa et al. mostró que los niveles urinarios de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 en los pacientes estaban directamente relacionados con el riesgo de LRA, pero los niveles de proteína ACE2 y TMPRSS2 en la orina no estaban asociados con la LRA [58]. Los investigadores concluyeron que, dado que los niveles urinarios de las proteínas ACE2 y TMPRSS2 no están asociados con la LRA, el SARS-CoV-2 afecta a los riñones a través de la inflamación sistémica en lugar de directamente.

Además, Santoriello et al. examinó los riñones de 42 pacientes que habían muerto de COVID-19 [59]. Estudiaron todas las autopsias con microscopía óptica, microscopía electrónica, inmunofluorescencia e hibridación in situ. Los resultados de este estudio mostraron que el grado ATI en estas autopsias es más leve en comparación con el grado AKI. Ellos sugirieron que varios

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factores, incluidos la isquemia, la hipoxia, las toxinas y otros factores, pueden desempeñar un papel en el desarrollo de AKI después de COVID-19.

Por lo tanto, parece que los hallazgos de algunos estudios en tejidos post mortem confirman aún más el daño directo al riñón por parte del SARS-CoV-2. Sin embargo, en los estudios con muestras de biopsia, la presencia de virus en células renales es insignificante, y se sospecha que una cantidad tan pequeña de virus es suficiente para causar cambios patológicos y concuerda con el papel predominante de las citocinas y otros efectos sistémicos.

5. Medicamentos utilizados para tratar el COVID-19 y sus complicaciones renales

Existen varios enfoques potenciales para el tratamiento de COVOD-19, incluidos medicamentos, anticuerpos monoclonales, péptidos, interferón, etc.; por lo tanto, revisamos los medicamentos que tienen efectos secundarios sobre los riñones (Tabla 1).

5.1. Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir (KALETRA) fue aprobado para pacientes con VIH y su mecanismo de acción es la inhibición de la proteasa. En humanos, lopinavir se usa con ritonavir porque ritonavir aumenta la vida media plasmática de lopinavir al inhibir el citocromo P450 [60]. En un estudio, Álvarez et al. estimó que una concentración efectiva del 50 por ciento de lopinavir contra el virus SARS-CoV-2 es de 16,7 mg/L. Su modelo indicó que con una dosis de 400 mg (oferta) alrededor del 40 por ciento de los pacientes permanecen por debajo de la concentración mínima efectiva. Pero con 1200 mg, esta proporción se reduce al 22 por ciento [61].

Se demostró que lopinavir tiene actividad inhibidora in vitro contra el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 y el MERS-CoV [62–65]. Aunque en muchos estudios se recomendó el tratamiento de COVID-19 con lopinavir/ritonavir, los resultados de un estudio mostraron que lopinavir/ritonavir podría no ser un tratamiento efectivo para pacientes hospitalizados con COVID-19 [66]. Los resultados de este estudio mostraron que el uso de lopinavir/ritonavir para el tratamiento de 199 pacientes con COVID-19 no redujo significativamente la mortalidad ni el ingreso en la UCI.

En un estudio que utilizó la Base de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud (VigiBase) realizado por Binois et al., todos los pacientes con COVID-19 que estaban tomando lopinavir/ritonavir y tenían lesiones renales agudas se extrajeron de la base de datos. Demostraron que hubo 8 pacientes con COVID-19 que desarrollaron lesión renal aguda tipo 2 o 3 en el segundo o tercer día de hospitalización en la UCI después de recibir lopinavir/ritonavir [67]. Debido a estos estudios, lopinavir/ritonavir también puede tener efectos sinérgicos con COVID-19 en el desarrollo de lesión renal aguda que requiere más estudio.

5.2. vancomicina

La vancomicina es un antibiótico que se usa para tratar la neumonía contra bacterias grampositivas, especialmente Staphylococcus aureus [68]. Este fármaco penetra en la mayoría de los espacios del cuerpo, y su concentración depende del grado de inflamación [69]. En algunos estudios, la vancomicina también se ha utilizado para tratar la neumonía causada por COVID-9 [20,70]. Una mujer embarazada de 33-años de edad con COVID-19 aumentó su urea y creatinina en sangre después de tomar vancomicina en un informe de caso. En este paciente, la vancomicina se suspendió debido al deterioro de la función renal después de unos días, y la creatinina y la urea se redujeron severamente al sexto día después de la hemodiálisis [45]. En otro estudio de 3 pacientes con lesión renal aguda después de COVID-19, las concentraciones de creatinina y urea en sangre aumentaron después de comenzar con la vancomicina, lo que indica una lesión renal aguda, y la interrupción de la vancomicina provocó un retorno de las concentraciones de creatinina y urea en sangre en algunos de ellos [20]. Además, es difícil determinar si la lesión renal aguda fue causada solo por la infección por SARS-CoV-2 o si el tratamiento con vancomicina también ayudó. Dado que en ambos estudios la lesión renal aguda se inició tras el uso de vancomicina, se plantea la posibilidad de nefrotoxicidad de este fármaco y sus efectos sinérgicos con los efectos adversos del SARS-CoV-2 en el riñón.

5.3. remdesivir

Remdesivir es un análogo de nucleótido moderno que es eficaz contra coronavirus como el SARS-CoV y el MERS-CoV in vitro y en estudios con animales, así como contra el SARS-CoV-2 in vitro [71,72]. Se informó que remdesivir inhibe la síntesis de ARN en SARS-CoV, MERS CoV y SARS-CoV-2 [73]. Aunque la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. (FDA) no ha aprobado ningún fármaco definitivo para tratar la COVID-19, ha autorizado el uso de emergencia de remdesivir para tratar a adultos hospitalizados [74]. Humeniuk et al. en su estudio encontraron que la administración iv de dosis única de remdesivir como solución o formulación liofilizada en dosis que oscilan entre 3 y 225 mg y la administración iv de dosis múltiples de 150 mg una vez al día durante 7 o 14 días generalmente se tolera bien. Ningún sujeto tuvo una elevación graduada de ALT o AST en un estudio de dosis única, pero se observaron elevaciones leves en ALT y AST en el estudio de dosis múltiples [75]. Estudios recientes demostraron que remdesivir previene la infección por SARS-CoV-2 al inhibir la replicación del virus en las células epiteliales del tracto respiratorio humano, por lo que es un fármaco terapéutico potencial contra

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