Compromiso renal y hallazgos histológicos en dos pacientes pediátricos con COVID-19
Mar 04, 2022
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IntroducciónLa infección por el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) se ha convertido rápidamente en una pandemia, con un curso agresivo e incluso fatal en adultos con comorbilidades y manifestaciones clínicas más leves en niños [1]. niños con enfermedades crónicasenfermedad del riñon(ERC) o en inmunosupresión por síndrome nefrótico, enfermedades glomerulares o trasplante no muestran un curso clínico más severo ni un mayor riesgo de infección, en comparación con sus pares sanos [2-5]. Se ha informado nefropatía por SARS-CoV-2 tanto en adultos sanos como en niños. Las características más comunes incluyen agudariñónlesión, daño túbulo-intersticial, proteinuria y/o hematuria [6]. El mecanismo exacto deriñónla implicación no está clara y probablemente sea multifactorial. SARS-CoV-2 podría dañar directamente las células epiteliales tubulares y los podocitos como resultado de unriñóntropismo, a través de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), presentes en altas concentraciones en elriñón, o desencadenar indirectamente una tormenta de citoquinas asociada con falla multiorgánica y eventos trombóticos [6, 7]. Los polimorfismos de la ACE y las variantes del genotipo de la apolipoproteína L1 (APOL1) de alto riesgo se han descrito recientemente como modificadores genéticos asociados con un mayor estado proinflamatorio y daño de los podocitos en pacientes con enfermedades por coronavirus (COVID-19) [6].Riñónlas biopsias de adultos generalmente revelan necrosis tubular aguda o microangiopatía trombótica, glomerulopatía colapsante y lesión endotelial aguda [8, 9], mientras que faltan datos en niños. Aquí reportamos dos casos pediátricos de SARS-CoV-2-relacionadosriñónparticipación, documentada porriñónbiopsias
Figura 1 A, B, C, D, E Fondo histológico de la primera biopsia del paciente 1. A (microscopia óptica): proliferación mesangial difusa y segmentaria con proliferación endocapilar sin semilunas ni esclerosis (tinción de Schiff con ácido periódico). Microscopía electrónica: una célula tubular (B) contiene partículas similares a virus intravacuolares raras (detalle C, flechas) de aproximadamente 80 a 90 nm de diámetro, con picos raramente conservados (E), estructura y ubicación que sugieren infección por coronavirus. La célula también contiene vesículas aisladas delimitadas por una doble membrana, similar al orgánulo replicativo viral DMV involucrado en la replicación del ARN viral, descrito en el virus ARN positivo incluido el SARS-CoV2. OM (ampliación original): B×4400, C×20,000, D×85,000. Barra: B 2 micras, C 500 nm, D 200 nm. C Depósitos glomerulares granulares finos, densos en electrones, con localización mesangial y subendotelial. F, G, H, I, J Hallazgo histológico de segundariñónbiopsia en el paciente 1. Microscopía óptica: evidencia de proliferación mesangial global con media luna biocelular en el 30 por ciento de los glomérulos (de los 33 glomérulos, medias lunas microcelulares estaban presentes en 9 y medias lunas fibróticas en 6, de los cuales 2 tienen esclerosis binocular completa), esclerosis glomerular segmentaria difusa y patrón membranoproliferativo inicial en asociación con fibrosis intersticial, sugestivo de un empeoramiento deriñónactividad y aparición de signos de nefropatía crónica. Tinción tricrómica (F). Microscopía electrónica: aumento del componente esclerótico de la matriz (G), presencia generalizada de depósitos electrondensos finamente granulares (H, I, J); la presencia de depósitos segmentarios de GBM principalmente intramembrana, a veces subendoteliales y ocasionalmente subepiteliales (I). Cancelación y reticulación de la lámina densa (I). Características de la reabsorción de depósitos inmunes (H, I). Imágenes focales de depósitos asociados a interposiciones mesangiales (patrón membranoproliferativo) (G, J). Podocitos: alteraciones secundarias a lesiones de la membrana basal. Monocitos segmentarios y granulocitos raros a veces con oclusión de la luz capilar, a veces asociados con agregados de fibrina intraluminal (I, J). Pérdida generalizada de fenestraciones de las células endoteliales (I). No se evidenciaron partículas similares a virus. K, L, M Características histológicas deriñónbiopsia en el paciente 2. Microscopía de luz: marcada invasión de células linfoplasmáticas y neutrofílicas del intersticio con daño tubular multifocal agudo sugestivo de tubulitis. Tinción tricrómica (K). Microscopía electrónica: cambios esclerótico-isquémicos secundarios leves de la matriz mesangial asociados con engrosamiento leve de GBM y desfiguración de podocitos (L, M). No se observaron imágenes sugestivas de depósitos inmunes o partículas similares a virus.
Palabras clave:SARS-CoV-2; Biopsia de riñón; Niños; Daño tubular; glomerulonefritis; Riñón
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Caso 1En febrero de 2020, se diagnosticó púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) en una niña de 10-años previamente sana, en base a las manifestaciones cutáneas típicas. Cuatro semanas después, apareció hematuria macroscópica y proteinuria en rango nefrótico (cociente proteína/creatinina urinaria [uPCR] hasta 8,7 g/g) y un primerriñónse realizó biopsia (Fig. 1A-E). Se detectó una glomerulonefritis mesangial-proliferativa difusa y segmentaria. La inmunofluorescencia (IF) mostró únicamente un patrón granular de depósito mesangial de IgA (2+), sin signos de activación in situ del complemento. Se administraron dos ciclos de metilprednisolona intravenosa (15 mg/kg/día durante 3 días consecutivos) y prednisona oral (1 mg/kg en días alternos). Sin embargo, nueva evidencia de lesiones vasculíticas cutáneas, hematuria macroscópica, leveriñóndeterioro (creatinina sérica 0.78 mg/dl, eGFR 75 ml/min/1,73 m²) con hipoalbuminemia (albúmina sérica 2,29 g/dl) y proteinuria (uPCR 9,38 g/g). No se reportaron enfermedades infecciosas concomitantes. Siete semanas después de la biopsia, el cuadro clínico empeoró con un aumento de peso severo (hasta 4 kg), la persistencia del síndrome nefrítico-nefrótico y la aparición de una erupción cutánea distinta caracterizada por lesiones purpúricas y eritema tipo pernio, principalmente localizadas en pies y miembros inferiores. Debido a la presentación atípica de la erupción cutánea y la creciente conciencia de la afectación de la piel por COVID-19, se realizó una prueba de hisopado nasofaríngeo molecular, que dio positivo para SARS-CoV-2. Al ingreso, el paciente se encuentra afebril sin afectación respiratoria clínica ni radiológica. SARS-CoV-2 no se detectó en muestras de orina. Los padres dieron positivo para SARS CoV-2-IgG, con una prueba de hisopo negativa. Debido a la proteinuria de rango nefrótico persistente después de la eliminación de la infección por SARS-CoV-2, se agregó un tercer 3-pulso diario de metilprednisolona y ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día durante 10 semanas) a la terapia con prednisona oral. .
La reevaluación de la microscopía electrónica (EM) en elriñónla biopsia mostró ampollas citoplasmáticas y partículas similares a virus en células tubulares (Fig. 1C-E). No obstante, el RTPCR para SARS-CoV-2 delriñónel resultado del tejido fue negativo. Por la persistencia de proteinuria severa (uPCR 2,81-3,4 g/g), 2 meses después, una segundariñónSe realizó una biopsia que mostró empeoramiento de las lesiones activas con aparición de semilunas en casi el 30% de los glomérulos (fig. 1F-J), y características crónicas que incluyen semilunas fibrocelulares, fibrosis intersticial y esclerosis glomerular segmentaria difusa. En EM, las partículas similares a virus ya no eran evidentes. RT-PCR para SARS-CoV-2 dio negativo. Se inició tratamiento con micofenolato mofetilo e inhibidores de la ECA. En el último control, 1 año después del inicio de la PSH, el paciente tieneFunción del riñón(creatinina sérica {{0}}.65 mg/dl, eGFR 99 ml/min/1.73m²) y proteinuria baja (uPCR 0.36 g/g).
Caso 2Una niña de 12-años previamente sana fue remitida a nuestro departamento en junio de 2020, debido a un historial de 3-semanas de falta progresiva de apetito, debilidad y pérdida de peso (5 kg), y evidencia deriñón impairment (serum creatinine 1.2 mg/dl, eGFR 59 ml/min/1.73sqm). Mild rhinitis, without use of medications, was reported the month before. Blood and urine analysis confirmed an elevated serum creatinine of 1.8 mg/dl associated with hy pocrisymia (1.8 mg/dl), severe tubular proteinuria (uPCR 0.5 mg/mg, urinary beta-2-microglobulin 19,793 ug/L), low urinary gravity (1008), glycosuria, and ketonuria. Before hospital admission, the girl and her mother underwent a routine nasopharyngeal swab test for SARS-CoV2: the mother tested positive while the patient twice tested negative. Nonetheless, the patient showed a high SARS-CoV-2-IgG titer (195 AU/ ml, cut-of>11,9 UA/ml). Adenovirus, mycoplasma spp, estreptococo, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr fueron negativos. SARS-CoV-2 fue indetectable en la orina. La nefritis tubulointersticial aguda (aTIN) relacionada con la infección por SARS-CoV-2 se sospechó clínicamente y se confirmó mediante unriñónbiopsia, que muestra una marcada invasión de células linfoplasmáticas y neutrofílicas del intersticio con daño tubular agudo multifocal sugestivo de tubulitis (Fig. 1K-M). SI fue negativo. En EM, no se observaron imágenes que sugirieran depósitos inmunes o partículas similares a virus. SARS-CoV-2 RTPCR enriñónel tejido fue negativo. Se inició prednisona oral (1 mg/kg/día), ya los 10 días del ingreso la niña fue dada de alta. Durante las siguientes 2 semanas,riñón dysfunction and tubular abnormalities resolved. Three months after the onset, therapy was stopped, and the protective SARSCoV-2-IgG titer persisted (21.1 cut of>0,99 UA/ml).
LA CITANCHE MEJORARÁ EL DOLOR DE RIÑÓN/RENAL
DiscusiónLa infección por SARS-COV-2 generalmente es asintomática tanto en niños previamente sanos como en niños nefropáticos [1, 3–5]. Los datos publicados destacan tanto los virus directos como los indirectosDaño en el riñón[7]. Sin embargo,riñónla participación es poco común en pacientes pediátricos y faltan los datos histológicos relacionados. AKI es el más temidoriñóncomplicación en niños con COVID-19, pero no hay consenso en cuanto a su mejor manejo. Hasta la fecha,riñónlas biopsias se informan solo en dos niños con LRA asociada a COVID-19- [10], que muestran glomerulonefritis necrosante aguda en ambos casos. EM no estaba disponible. Al igual que nuestros pacientes, la RT-PCR para SARS-CoV-2 dio negativo enriñónespecímenes, así como en la orina. Describimos por primera vez el marco histológico integral del riñón de dos niñas con infección por SARS-CoV-2. En ambos casos, la falta de compromiso respiratorio típico resultó en un diagnóstico tardío. De todos modos, suponemos que la reacción infamatoria involucró exclusivamente el riñón en ambas niñas.
En el caso 1, la imposibilidad de lograr la remisión del problema subyacenteenfermedad del riñony la nueva aparición de una erupción cutánea atípica sugirió una infección por SARS-CoV-2, confirmada por la prueba de hisopado nasofaríngeo. De hecho, se describen lesiones cutáneas de tipo pernio, eritema macular y vasculitis en niños con COVID- 19, generalmente consideradas una manifestación tardía, con una duración de aproximadamente 14 días, y asociadas con un curso clínico más severo [11]. Por lo tanto, la afectación cutánea del paciente 1 sugirió que se produjo una infección al menos 2-3 semanas antes que podría superponerse con el momento de la primera biopsia. De hecho, la presencia de partículas similares a virus en la evaluación EM de la primera biopsia puede estar relacionada con la presencia de infección por SARS-CoV-2 antes de la modificación de las lesiones cutáneas y el empeoramiento deFunción del riñón. La latencia entre el inicio de los síntomas relacionados con el SARS-CoV-2-a pesar de la evidencia temprana de elementos virales en elriñónla biopsia podría estar asociada con la alteración de la respuesta inmunológica secundaria a la proteinuria nefrótica persistente y al tratamiento inmunosupresor.
Podemos especular que, a pesar de la terapia en curso, la vasculitis IgA preexistente podría haber empeorado debido al desencadenante infamatorio del SARS-CoV-2. Los hallazgos histológicos que imitan partículas virales en la primerariñónla biopsia y la evidencia de un empeoramiento global de las características histológicas del segundo sugieren una asociación entre la infección por SARS-CoV-2 y la gravedad deriñóninflamación. Exacerbación aguda de una enfermedad preexistente.enfermedad del riñondespués de COVID-19 también se planteó la hipótesis en uno de los 2 casos descritos por Basiratnia et al. [10]. El mejor pronóstico de nuestro caso puede estar relacionado con la ausencia de afectación general y respiratoria. Mientras que diferentes informes de COVID-19 en adultos destacan la presencia de SARS-CoV-2 en EM con picos distintivos o similares a virus partículas en el epitelio tubular o podocitos [6–9, 12], esta es la primera descripción de características similares en niños. Sin embargo, las inclusiones virales también se informan como hallazgos incidentales, no necesariamente implicados enDaño en el riñón, y puede ser imitado por muchas estructuras [6, 9, 13]. A pesar de los signos indirectos, el ARN del SARS-CoV-2 por RT-PCR en tejido renal y orina no se detectó en nuestro paciente. Esto está en línea con el único otro informe pediátrico de Basiratnia et al. [10]. Sin embargo, no se puede excluir la presencia del virus a un nivel de concentración por debajo del umbral de detección.
El daño tubular relacionado con el SARS-CoV2-ya se ha descrito en adultos con COVID-19 [8]. En el caso 2, describimos por primera vez las características clínicas e histológicas de la aTIN relacionada con el SARSCoV-2-, que apareció alrededor de 4 a 6 semanas después de los primeros síntomas. De hecho, SARS-CoV-2-IgG ya estaba presente en el momento deriñónbiopsia. La aTIN es rara en los niños, generalmente causada por toxicidad de medicamentos o infecciones virales [14, 15]. Al igual que con otros agentes infecciosos, la patogenia de la lesión tubular no está clara y puede estar asociada con cambios inmunológicos establecidos después del daño directo o indirecto por el SARS-CoV-2. En nuestro caso, la latencia entre las manifestaciones respiratorias leves y el desarrollo de aTIN puede sugerir un daño indirecto mediado por células inflamatorias, como también se destaca por la invasión celular del linfoplasma en elriñónbiopsia. Como se informó con otros aTIN desencadenados por virus, las partículas virales se eliminan antes del inicio clínico deenfermedad del riñon, caracterizado por un infiltrado intersticial tubular estéril [14]. De hecho, no pudimos demostrar partículas similares a virus en EM. Por lo tanto, SARS-CoV-2 se puede agregar a la lista de agentes infecciosos etiológicos asociados con aTIN [14, 15]. En nuestro caso, la respuesta a los esteroides fue excelente, con totalriñónrecuperación en 2 semanas. Teniendo en cuenta la reciente aprobación por parte de la Agencia Europea de Medicamentos de una vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 en niños mayores de 12 años, no prevemos contraindicaciones para la vacunación en esta niña, de acuerdo con el calendario estándar para pacientes con la infección previa. En conclusión, esta es la primera descripción completa deriñónHallazgos histológicos y cuadros clínicos relativos en dos niños infectados por SARS-CoV-2 con solo manifestación extrapulmonar. Recomendamos enfáticamente una mayor investigación sobre el potencialDaño en el riñónrealizado por SARS-CoV-2 en niños con o sin enfermedad pulmonar clara cuando aparecen otros signos de alarma porqueriñónla participación puede ser disimulada y latente.