Conversación cruzada riñón-pulmón durante SDRA: DAMP mitocondriales se unen a la conversación
Mar 27, 2022
El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se caracteriza por hipoxemia e infiltrados pulmonares radiográficos bilaterales en respuesta a una lesión local o sistémica. La infección es la causa más común de ARDS, incluida la infección viral con SARSCoV2. La pandemia de COVID19 en curso ha puesto de relieve la letalidad y la morbilidad del SDRA. Aunque algunos pacientes con ARDS mueren por hipoxemia refractaria y oxigenación inadecuada, un porcentaje mayor muere por insuficiencia multiorgánica progresiva (1). La diafonía dañina entre órganos contribuye a la falla multiorgánica en pacientes con ARDS, aunque los mecanismos por los cuales esto ocurre aún no se conocen por completo.
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lesión renales común en pacientes con ARDS y se asocia con una mayor mortalidad (2). El pilar de la terapia para ARDS es la atención de apoyo con ventilación mecánica. Desafortunadamente, la ventilación mecánica puede causar daño renal y los pacientes que requieren ventilación mecánica conlesión renal (AKI) tienen una mayor mortalidad en comparación con aquellos sinlesión renal(3). Aunque se piensa con mayor frecuencia que la LRA es una secuela de una lesión pulmonar durante el ARDS, la comunicación cruzada entre estos órganos es bidireccional y la lesión pulmonar puede desarrollarse como una complicación de la LRA. El edema pulmonar por sobrecarga de volumen es la complicación pulmonar más reconocible derenaldisfunción, pero en los últimos años ha quedado claro que existen otros mecanismos que contribuyen a la lesión pulmonar después de la LRA (4). Estudios anteriores han utilizado enfoques imparciales, como el perfil transcriptómico del tejido pulmonar, para explorar los mecanismos de la lesión pulmonar inducida por AKI (4); sin embargo, nuestra comprensión de cómo se desarrolla la lesión pulmonar después de la LRA sigue siendo incompleta.
Palabras clave:lesión renal; trasplante de riñón; riñón; renal; disfuncion renal
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En este número de la Revista, Hepokoski et al. (5) construir sobre esta literatura y examinar los mecanismos de lesión pulmonar después de AKI usando metabolómica no dirigida en un modelo derenallesión por isquemia-reperfusión (I/R). Realizaron perfiles metabolómicos del pulmón,riñón, y plasma después de la inducción de lesión pulmonar por LRA isquémica y encontró un aumento en los metabolitos relacionados con la oxidación de ácidos grasos (FAO) en ambos órganos y el plasma. Estos hallazgos sugieren que la función mitocondrial se ve afectada en el pulmón y el plasma después derenalI/R. Estas alteraciones metabólicas se acompañan de la acumulación de patrones moleculares asociados al daño mitocondrial (mtDAMP) que incluyen el ADN mitocondrial (mtDNA) y el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) en el plasma y el lavado broncoalveolar. Curiosamente, cuando mtDAMPs aislado de isquémicoriñonesse administraron a ratones ilesos, se observaron aumentos similares en los metabolitos de la FAO en el pulmón. Estos datos identifican un mecanismo potencialmente novedoso por el cual la lesión isquémica primaria delriñónconduce a la liberación de DAMP mitocondriales, que a su vez contribuyen al desarrollo de lesiones pulmonares.
Los mecanismos deriñón-La diafonía pulmonar durante la LRA se ha investigado previamente utilizando modelos preclínicos. Dado que I/R y otras formas delesión renalestán asociados con la inflamación local y sistémica, varios grupos han estudiado cómo las citocinas proinflamatorias circulantes pueden provocar lesiones pulmonares. Los niveles plasmáticos de interleucina-6 (IL-6) aumentan en pacientes con AKI y ARDS y en varios modelos preclínicos de AKI. Klein et al. (6) demostraron que los ratones inactivados para IL-6- estaban protegidos frente a lesiones pulmonares tras una LRA debida a isquemia o nefrectomía bilateral. Otros grupos han demostrado que las quimiocinas de neutrófilos, como KC/IL-8, aumentan en modelos murinos de LRA isquémica y pacientes con LRA (4). Otro mecanismo por el cual la lesión de un órgano puede conducir a la lesión remota de otro es la liberación de moléculas conocidas como patrones moleculares asociados al daño (DAMP). En la mayoría de los casos, estas moléculas son proteínas intracelulares que provocan una respuesta inflamatoria cuando se liberan en el espacio extracelular después del daño tisular. Se sabe que las proteínas mitocondriales extracelulares y los ácidos nucleicos (es decir, mtDAMP) desempeñan un papel en la patogenia de la LRA por sepsis (7). Hepokoski y sus colegas son los primeros en demostrar que los mtDAMP de los lesionadosriñónse liberan a la circulación y contribuyen al desarrollo de lesión pulmonar.
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La disfunción metabólica, incluida la alteración de la FAO, se ha demostrado en pacientes con ARDS (8). Sin embargo, no está claro si los trastornos metabólicos observados por Hepokoski y sus colegas son la causa inmediata de la lesión pulmonar por mtDAMP o una consecuencia de esa lesión. La distinción es importante porque puede informar qué estrategias tienen más probabilidades de prevenirriñón-Lesión pulmonar inducida. Cui y sus colegas (9) descubrieron recientemente que los ratones expuestos a la endotoxina intratraqueal habían alterado la FAO en las células epiteliales alveolares y que el tratamiento con una terapia que aumenta la regulación de la FAO (es decir, fenofibrato) fue protector. Su trabajo sugiere que ciertos trastornos metabólicos pueden ser la causa inmediata de la lesión pulmonar y que el tratamiento con medicamentos que restauran la FAO puede ser una estrategia viable para prevenir la lesión pulmonar en el contexto de la LRA. Como estrategia alternativa, Hepokoski et al. sugieren apuntar directamente al mtDNA usando DNAse para interrumpir la comunicación dañina entre elriñóny pulmón. En este punto, no está claro si enfocarse en la comunicación peligrosa o en los trastornos metabólicos será una estrategia más efectiva para prevenir la lesión pulmonar por LRA.
El estudio de Hepokoski et al. tiene algunas limitaciones que vale la pena señalar. Aunque el modelo I/R es directamente relevante paralesión renalobservado después de un paro cardíaco otrasplante de riñón, los autores reconocen que el cese completo derenalEl becario de sangre no se encuentra con frecuencia en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Sin embargo, la isquemia deriñónla hipoperfusión durante el shock es una de las causas más comunes de LRA en pacientes de la UCI. También es difícil saber si los mtDAMP desempeñan un papel en el desarrollo de lesiones pulmonares en pacientes con LRA, ya que todos los datos hasta ahora provienen de un modelo murino. Junto con los efectos inflamatorios de I/R, los ratones estudiados probablemente también tenían problemasrenalfunción, que puede haber contribuido a los cambios metabólicos observados en el pulmón. El metabolismo de células y órganos son procesos dinámicos, y los autores investigaron estos cambios en un único punto de tiempo temprano. Por último, existe alguna evidencia de que se observan alteraciones metabólicas después de la I/R de otros lechos tisulares, lo que sugiere que este fenómeno puede no ser específico de la lesión pulmonar inducida por AKI (10). Esperamos que futuros estudios ayuden a responder estas preguntas. No obstante, felicitamos a los autores por contribuir a nuestra comprensión de la diafonía dañina entre el riñón y el pulmón durante una enfermedad crítica y creemos que estos hallazgos representan un paso importante hacia la terapia dirigida para el SDRA.
