Trasplante de riñón para glomeruloesclerosis focal y segmentaria: ¿podemos prevenir su recurrencia? Experiencia personal y revisión de la literatura.
Dec 14, 2023
Abstracto:Antecedentes: La glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria (FSGS) se asocia con un alto riesgo de recurrencia después del trasplante de riñón con un riesgo importante de pérdida del injerto a pesar de la prevención otratamientos curativos. Objetivo: evaluar la supervivencia del injerto en receptores de trasplante de riñón con GEFS y comparar aquellos que tuvieron una recaída con aquellos que no tuvieron recaída. Pacientes/Métodos: incluimos 17 receptores de trasplante renal de GEFS entre enero de 2000 y enero de 2020, separados retrospectivamente en dos grupos (recidivas:n = 8 pacientes; sin recurrencias:n = 9 pacientes). La recurrencia de GEFS se definió como tener proteinuria deMayor qué o igual a3 g/g ocreatinina urinariadeMayor qué o igual a3 gramos/día. Todos los pacientes recibieron una terapia de inducción; La terapia inmunosupresora de mantenimiento después del trasplante se basó en tacrolimus/micofenolato de mofetilo/esteroides. Para prevenir o tratar la recurrencia de GEFS, los pacientes recibieron sesiones de aféresis más rituximab. Resultados: La tasa de recurrencia de GEFS fue del 47%. Todos los pacientes que recayeron con un primer injerto también recayeron con injertos posteriores. La mediana del tiempo hasta la recurrencia fue de 3 (mín: 1; máx: 4745) días, a pesar de la profilaxis con rituximab/aféresis. La edad media fue significativamente menor en los que recayeron (grupo 1) que en los que no recayeron (grupo 2); es decir, 47± 11 contra 58± 9 años (p = 0.04). El tiempo hasta la progresión a la enfermedad renal crónica (ERC) en etapa 5 y la edad temprana en el momento del diagnóstico de GEFS fueron menores en el grupo 1 en comparación con el grupo 2; es decir, 5 (min: 1; max: 26) vs. 2 (min: 1; max: 26) años, y 16 (min: 4; max: 55) vs. 34 (min: 6; max 48) años, respectivamente. No hubo diferencias entre los dos grupos en términos de progresión a la etapa 5 de ERC en los riñones nativos, con un promedio de 7 años en ambos grupos (p = 0.99). En el grupo 1, siete pacientes recibieron profilaxis con rituximab/aféresis, aunque esto no evitó la recurrencia de la GEFS.Conclusión:la profilaxis previa al trasplante con plasmaféresis/rituximab no parecióreducir el riesgo de recurrencia de primariaGEFS en el injerto, pero podría permitir la remisión en caso de recurrencia.
Palabras clave:plasmaféresis; rituximab; glomeruloesclerosis focal y segmentaria; reaparición;trasplante de riñón; inmunoadsorción
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1. Introducción
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria(GSFS) es un diagnóstico de exclusión porque la lesión histológica no permite guiar la patogénesis. Es una lesión glomerular caracterizada por la presencia de lesiones escleróticas e hialinas, que pueden estar asociadas a depósitos de inmunoglobulina M (Ig M) y de la fracción C3 del complemento [1]. La incidencia de GEFS primaria ha aumentado y representa del 20 al 25% de los pacientes adultos sometidos a una biopsia para la evaluación de la GN idiopática [2-4]. Se manifiesta por proteinuria nefrótica > 3 g/día en más del 70% de los casos, a menudo relativamente repentina. En el momento de la presentación se observan hipertensión, hematuria microscópica e insuficiencia renal en el 30-45% de los casos [3].
Ya sea primaria, secundaria o genética, la GEFS progresa hasta convertirse en enfermedad renal crónica (ERC); El trasplante de riñón es entonces el tratamiento de elección en la ERC en estadio 5. La GEFS primaria se asocia con un alto riesgo de recurrencia en un injerto después de un trasplante de riñón, alcanzando el 30% después de un primer trasplante y el 80-100% después de un segundo trasplante de riñón [5]. La identificación precisa de los pacientes con riesgo de recurrencia de GEFS primaria en el injerto es crucial para elegir qué tipo de injerto ofrecer. A pesar del riesgo significativo de recurrencia, los pacientes con GEFS primaria suelen ser candidatos para un trasplante de riñón. De hecho, su corta edad hace que sea difícil contraindicar el trasplante, incluso si se trata de un segundo o incluso un tercer intento de trasplante.
La recurrencia sobre el injerto se define por la reaparición de proteinuria de tipo glomerular, con o sin síndrome nefrótico, y la ausencia de otras causas que puedan ser el origen de esta proteinuria. Suele ocurrir muy rápidamente, pocas horas o días después del trasplante de riñón [6]. Se desconoce la fisiopatología de la recurrencia de la GEFS primaria y la existencia de un factor circulante (suPAR, CASK, anticuerpo anti-actina, CD40) puede atacar a los podocitos rápidamente después de liberarlos [4,7-14].Intercambio de plasmapodría eliminar este factor de permeabilidad circulante, permitiendo la remisión en más del 50% de los casos [15]. En caso de recurrencia, el riesgo de pérdida del injerto es importante y el tratamiento preventivo o curativo de la recurrencia combina sesiones de aféresis con inmunosupresión (es decir, corticosteroides, inhibidores de la calcineurina, rituximab) sin medicina basada en evidencia. Nuestro estudio unicéntrico tuvo como objetivo evaluar la supervivencia del injerto en receptores de trasplante de riñón según si hubo una recaída en la GEFS y comparar las características de aquellos que tuvieron una recaída con los que no. También realizamos una revisión de la literatura sobre la recurrencia de la GEFS después del trasplante de riñón y su prevención.
2. Materiales y métodos
2.1. Población de estudio
Este estudio retrospectivo de un solo centro incluyó a 17 receptores de trasplante de riñón con GEFS primaria que asistieron a nuestro hospital entre enero de 2000 y enero de 2020. El diagnóstico de GEFS primaria se mantuvo después de la biopsia de riñón y en ausencia de otras etiologías. Sólo un paciente cuyo diagnóstico de GEFS se realizó a la edad de 4 años pudo beneficiarse del estudio genético, que resultó negativo.
La recurrencia de GEFS se definió como tener proteinuria mayor o igual a 3 g/g o creatinina urinaria mayor o igual a 3 g/día, cualquiera que sea el momento de aparición después del trasplante. Era obligatorio eliminar otras causas de proteinuria temprana de novo, incluidarechazo humoral agudo(anticuerpos específicos del donante, aumento de la creatinina sérica, disminución de la diuresis). La biopsia del injerto de riñón no fue sistemática; es decir, sólo se realizó cuando la recurrencia se produjo tarde después del trasplante o en el caso de la presencia de un aloanticuerpo (o aloanticuerpos) específico del donante.
El tiempo hasta la recurrencia se definió según la clasificación de Cameron [16]: inmediata (<48 h), early (<3 months), or late recurrence (>3 meses).
Complete remission was defined as having proteinuria < 0.5 g/day for at least 2 consecutive weeks. Partial remission was defined as a reduction in proteinuria to 0.5–3 g/day or having decreased proteinuria of >50% del valor inicial durante al menos 2 semanas consecutivas.
El objetivo principal fue evaluar la supervivencia del trasplante renal según la recaída de la GEFS, que luego fue tratada mediante aféresis y/o rituximab.
Todos los pacientes recibieron una terapia de inducción antes del trasplante de globulinas antitimocíticas o basiliximab. Terapia inmunosupresora de mantenimiento enpost-trasplanteSe basó en tacrolimus (con el objetivo de alcanzar niveles mínimos de 5 a 8 ng/ml), micofenolato de mofetilo (1 g/día) y esteroides (prednisona).
2.2. Prevención de la recurrencia de FSGS
2.2.1. Aféresis
Para prevenir la recurrencia de la GEFS, los pacientes recibieron un intercambio de plasma antes del trasplante y luego tres intercambios de plasma por semana durante las primeras 2 semanas posteriores al trasplante. Sólo se realizó en 7 pacientes por recidiva sobre injerto renal previo.
Sin embargo, en caso de recaída de la GEFS inmediatamente o poco después del trasplante, el calendario anterior se modificó en consecuencia; es decir, se intensificaron las sesiones de aféresis. Los intercambios de plasma se llevaron a cabo mediante centrifugación utilizando separadores Comtec® (Fresenius Kabi, Louviers, Francia) o Spectra Optia® (BCT Terumo, Lakewood, CO, EE. UU.). El volumen de plasma se trató como 1,5 veces el volumen de plasma calculado utilizando la fórmula de Kaplan [17]: PV=0.065 x peso (kg) x (1 - hematocrito). El líquido de reposición utilizado fue albúmina al 4% excepto en las sesiones inmediatas previas y posteriores al trasplante cuando se utilizó plasma fresco congelado como líquido de reposición. La anticoagulación extracorpórea se basó en la anticoagulación regional mediante citrato con reinyección de calcio en la vía venosa de retorno según los niveles de calcio ionizado, que se mantuvieron en 1,15-1,35 mmol/l.
Después de enero de 2016, a los pacientes que experimentaron una recaída de FSGS postrasplante se les reemplazó el intercambio plasmático con inmunoadsorción. Se usaron alternativamente dos columnas Globaffin® (Fresenius Medical Care, Bad-Homburg, Alemania) por cada 500 ml de plasma tratado (es decir, una se enjuagó mientras la otra filtraba el plasma). El adsorbedor Globaffin® utilizó ligandos peptídicos GAM sintéticos que se unen a la porción constante (Fc) de las inmunoglobulinas, particularmente las subclases Ig G1, 2 y 4. El volumen de plasma tratado por sesión fue de 100 ml x peso corporal (kg).
En el grupo 1, un paciente recibió sesiones de inmunoadsorción previas al trasplante en preparación para un trasplante de riñón HLA incompatible, y otro paciente recibió ocho sesiones de intercambio de plasma después del trasplante para evitar una recaída de la GEFS a petición de su nefrólogo.
2.2.2. Rituximab
Se utilizó rituximab para prevenir y tratar la recurrencia de la GEFS en una dosis de 375 mg/m2, administrada en una o dos inyecciones con una semana de diferencia. En el ámbito profiláctico, rituximab se administró en una dosis única. En el tratamiento curativo, rituximab se administró dos veces con 2 semanas de diferencia y luego cada 6 meses dependiendo de la evolución clínico-biológica (síndrome nefrótico, albúmina sérica, proteinuria).
Cuando se combinó con aféresis, rituximab siempre se administró después de una sesión de aféresis. La siguiente sesión de aféresis post-rituximab se realizó 72 h después de la inyección de rituximab para minimizar la eliminación del fármaco durante la aféresis.
Rituximab se administró como pretrasplante en 7 pacientes del grupo 1 por recurrencia de GEFS sobre un injerto renal previo, y en un único paciente del grupo 2 en el contexto de un riñón HLA incompatible con anticuerpos específicos del donante.
2.3. Tratamiento de la recurrencia de GEFS
El tratamiento de la GEFS consistió en intercambio plasmático intensificado o sesiones IA: es decir, cada dos días durante 2 semanas, y luego se adaptó al nivel de proteinuria. Los pacientes también recibieron pulsos de metilprednisona (10 mg/kg durante tres días consecutivos) o prednisona, que se aumentó a 1 mg/kg/día durante 3 semanas y luego se redujo gradualmente. También se administró rituximab (375 mg/m2 de superficie corporal) en la 4.ª y 8.ª sesión de aféresis.
2.4. Informacion recolectada
Los datos recopilados incluyeron edad, índice de masa corporal (IMC) y sexo. Antes del trasplante renal, determinamos la edad al diagnóstico de GEFS, el tiempo hasta la progresión a ERC estadio 5, los trasplantes renales previos (fechas, número, causas de pérdida del injerto), el tiempo en diálisis antes del trasplante (en meses), la magnitud de la sensibilización anti-HLA. y grupo sanguíneo. Después del trasplante de riñón, recopilamos las características del par donante-receptor (compatibilidad HLA, citomegalovirus-CMV-estado serológico), el tiempo hasta la recurrencia de la GEFS, los tratamientos inmunosupresores de inducción y mantenimiento y el uso de bloqueadores del sistema renina-angiotensina. Además, a intervalos regulares postrasplante, recogimos los siguientes datos: creatinina sérica, tasa de filtración glomerular (TFG) estimada (mL/min/1,73 m2), albuminemia, proteínas séricas, proteinuria, IgG, IgA e IgM, histología del aloinjerto, complicaciones infecciosas (bacterianas o virales; es decir, CMV, virus BK, virus de Epstein-Barr y DNAemia).
El estudio se realizó de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la CNIL (Comisión Nacional Francesa de Protección de Datos; número de aprobación 1987785v0). El número de recogida del biobanco es BRIF BB-0033-00069. Todos los datos están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.
El estudio se realizó de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la CNIL (Comisión Nacional Francesa de Protección de Datos; número de aprobación 1987785v0). El número de recogida del biobanco es BRIF BB-0033-00069. Todos los datos están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.
2.5. Análisis estadístico
Los datos cuantitativos se presentan como medias ± desviaciones estándar (DE) o medianas y cuartiles (Q1-Q3). Los datos cualitativos se presentan como números absolutos con porcentajes. Las diferencias se calcularon mediante la prueba de chi cuadrado o exacta de Fisher para datos categóricos, la prueba de Student y ANOVA para variables de datos numéricos distribuidos normalmente y las pruebas U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis para variables no gaussianas.
Un valor p bilateral de<0.05 was considered statistically significant. Analyses were conducted using R statistical software (version 4.1.2, Bell Laboratories, Holmdel, NJ, USA).
3. Resultados
3.1. Población de estudio
Separamos retrospectivamente a los pacientes en dos grupos según si tuvieron o no recurrencia de GEFS; es decir, recurrencia de GEFS (grupo 1: 8 pacientes) y ninguna recurrencia de GEFS (grupo 2: 9 pacientes). De los ocho receptores de trasplante de riñón que tuvieron una recaída en la GEFS, el 75% tuvo una recaída temprana. La mediana del tiempo hasta la recurrencia fue de 3 (mín: 1; máx: 4745) días. La edad media fue significativamente menor en el grupo 1 que en el grupo 2; es decir, 47 ± 11 años vs. 58 ± 9 años (p=0.04). La edad al diagnóstico de GEFS también fue menor en el grupo 1 que en el grupo 2; es decir, 16 (mín: 4; máx: 55) vs. 34 (mín: 6; máx: 48) años (p=0.12). No hubo diferencias entre los dos grupos en términos de progresión a ERC 5 en el riñón nativo, con un promedio de 7 años en ambos grupos (p=0.99). Los criterios demográficos de los pacientes se enumeran en las Tablas 1 y 2.
En general, la tasa de recurrencia de la GEFS primaria en el trasplante de riñón fue del 47%. Además, todos los pacientes que recayeron después de un primer injerto también recayeron con injertos posteriores. En el grupo 1, cuatro pacientes se habían sometido a tres procedimientos de trasplante de riñón, tres pacientes habían recibido un solo trasplante de riñón y un paciente se había sometido a dos procedimientos de trasplante de riñón. Todos los pacientes del grupo 1 tuvieron una recaída de GEFS que resultó en la pérdida del injerto renal previo. Teniendo en cuenta sólo el trasplante renal más reciente, siete pacientes recibieron profilaxis con rituximab y aféresis en el momento de la cirugía, aunque esto no evitó la recurrencia de la GEFS en el injerto renal. Además, en el entorno postrasplante, ocho pacientes recibieron rituximab: de ellos, siete también tuvieron sesiones de aféresis. Después de un seguimiento promedio de 7 ± 3 años, hubo dos pérdidas de injerto renal con retorno a diálisis, dos pacientes permanecieron dependientes de inmunoadsorción a razón de una sesión cada 4 semanas y cuatro pacientes se encontraban en remisión clínica después del tratamiento. con aféresis y rituximab después de recurrencia de GEFS sin inmunoadsorción. La TFGe actual promedio para los pacientes del grupo 1 fue de 59 ± 33 ml/min.
En el grupo 2, seis pacientes se sometieron a un trasplante de riñón, un paciente tuvo tresprocedimientos de trasplante de riñóny dos pacientes se sometieron a dosprocedimientos de trasplante de riñón. La pérdida de injertos previos no se relacionó con la recurrencia de la GEFS: en un caso se produjo trombosis de la arteria del injerto y en los otros pacientes se produjo rechazo humoral crónico. La duración media del seguimiento fue de 7 ± 4 años. Un paciente recibió ocho sesiones de intercambio de plasma después del trasplante para evitar una recaída de la GEFS a petición de su nefrólogo, y otro paciente recibió 24 sesiones de IA asociadas con dos infusiones de rituximab antes del trasplante en preparación para un trasplante de riñón incompatible con HLA, probablemente también eliminando cualquier factor responsable de la FSGS. La TFGe promedio actual para todos los pacientes del grupo 2 fue de 65 ± 25 ml/min. Todos los pacientes tenían proteinuria no detectable. Ningún paciente perdió su injerto.
Los pacientes de ambos grupos tuvieron una reanudación inmediata de la función del injerto; es decir, ningún paciente recibió diálisis postoperatoria inmediata. Ningún paciente presentó complicaciones relacionadas con la aféresis (tolerancia hemodinámica, hipo o hipercalcemia). Ningún paciente tenía anticuerpos específicos del donante en el momento del trasplante.
3.2. Infeccioso
Complicaciones En el grupo 1, la ADNemia por CMV se evaluó semanalmente durante el primer mes y luego antes de cada sesión de aféresis durante el período de mantenimiento. En el grupo 2, se evaluó la ADNemia por CMV cada 2 semanas durante los primeros 6 meses posteriores al trasplante. Todos los pacientes excepto aquellos que eran donante CMV seronegativo/receptor seropositivo fueron sometidos a profilaxis CMV durante los primeros tres meses postrasplante con valganciclovir adaptado a eGFR.
If CMV, DNA level was >3 log copias/mL, se inició tratamiento con valganciclovir (900 mg × 2/día) durante 3 semanas y se adaptó al FG. En general, sólo cuatro pacientes (todos del grupo 1) presentaron una reactivación leve del CMV.
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