Reducción de lípidos más allá de las estatinas y cuestiones metodológicas en los ensayos clínicos cardiovasculares

Este número de enfoque sobre ensayos clínicos contiene la revisión del estado del arte'función renalEvaluación y determinación de criterios de valoración en ensayos clínicos.por Muhammad Shahzeb Khan de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, EE. UU., y colegas.1 El riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculares adversos aumenta más de varias veces a medida que se estimaglomerularfitasa de filtración(eGFR) cae por debajo de 60 ml/min/1,73 m2, especialmente en,45 ml/min/1,73 m2. Cabe destacar la presencia deenfermedad renal crónicaen eGFR,60 ml/min/1,73 m2 es un factor de riesgo cardiovascular independiente.2–6 Los autores señalan que la heterogeneidad en el informe de la función renal, los resultados renales y lafiLas limitaciones para los criterios de valoración renal en los ensayos clínicos dificultan la comparación de resultados y la medición del beneficio incremental.fit de intervenciones entre los ensayos. Los autores llevaron a cabo una revisión sistemática de la determinación de las variables renales basales, la notificación de los criterios de valoración renales y definiciones utilizadas para caracterizar estos criterios de valoración en ensayos de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), riñón e insuficiencia cardíaca (IC). Se buscaron en Medline, Scopus y ClinicalTrials.gov desde enero de 2014 hasta enero de 2021 grandes (.1000 participantes) ensayos de DM2, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal y sus análisis secundarios. Se realizaron búsquedas en publicaciones de ensayos y apéndices complementarios para resumir los datos relevantes. Se incluyeron treinta y tres ensayos (16 DM2, 10 IC y 7 enfermedades renales). Trece ensayos no incluyeron pacientes con eGFR,30 ml/min/1,73 m2 y, en los ensayos que lo hicieron, la representación de esta cohorte osciló entre el 0,1% y el 15%. Los informes sobre la función renal basal y la albuminuria se mantuvieron bajos, especialmente en los ensayos de insuficiencia cardíaca. Se observó variabilidad en el definición de enfermedad renal crónica, disminución sostenida de la TFGe, enfermedad renal terminal, muerte renal y criterio de valoración compuesto renal en todos los ensayos. La pendiente de la TFGe se informó en menos de la mitad de los ensayos, con diferencias observadas en los modelos estadísticos, la definición de pendiente aguda o crónica y duración del seguimiento entre los ensayos. signofiNo hay heterogeneidad en la presentación de informes sobrefunción renaly los resultados renales en grandes ensayos de DM2, riñón e insuficiencia cardíaca subrayan la necesidad de que las futuras partes interesadas redacten una solución de consenso. Profesional detalladofiling de pacientes al inicio del estudio, acumulación de más pacientes con enfermedad renal avanzada y estandarización defiLas niciones en los ensayos pueden mejorar la capacidad de comparar los resultados entre los ensayos.

NUEVA FORMULACIÓN HERBARIA PARA LA SALUD RENAL

La hipertrigliceridemia (HTG) se asocia con unamayor riesgo de eventos cardiovasculares.7,8 En un artículo de investigación clínica titulado 'Reducción de la apolipoproteína C-III en sujetos con hipertrigliceridemia moderada y alto riesgo cardiovascular', Jean-Claude Tardif del Instituto del Corazón de Montreal en Canadá y sus colegas señalan que este ensayo clínico evaluó el clearsen, un Oligonucleótido antisentido conjugado con N-acetilgalactosamina dirigido al ARNm de APOC3 hepático para inhibir la producción de apolipoproteína C-III (apoC-III) y reducir los niveles de triglicéridos en pacientes con alto riesgo de padecer o con enfermedad cardiovascular establecida.9

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de determinación de dosis en 114 pacientes con triglicéridos séricos en ayunas de 200–500 mg/dL (2,26–5,65 mmol/L). Los pacientes recibieron olezarsen (10 o 50 mg cada 4 semanas, 15 mg cada 2 semanas o 10 mg cada semana) o placebo de solución salina por vía subcutánea durante 6 a 12 meses. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en los niveles de triglicéridos en ayunas desde el inicio hasta el mes 6 de exposición. El tratamiento con olezarsen dio lugar a reducciones porcentuales medias de triglicéridos del 23% con 10 mg cada 4 semanas, del 56% con 15 mg cada 2 semanas, del 60% con 10 mg cada semana y del 60% con 50 mg cada 4 semanas, en comparación con un aumento del 6% para el grupo de placebo combinado (los valores de P oscilaron entre 0,0042 y 0,0001 en comparación con el placebo) (Figura 1). No hubo cambios en el recuento de plaquetas, el hígado o la función renal en ninguno de los grupos de olezarsen. El evento adverso más común fue un eritema leve en el lugar de la inyección.

Los autores concluyen que olezarsen reduce significativamente la apoC-III, los triglicéridos y las lipoproteínas aterogénicas en pacientes con HTG moderada y con alto riesgo de o con enfermedad establecida.enfermedad cardiovascular.

Figura 1 Efecto del olezarsen sobre los niveles de triglicéridos en ayunas. (A) Los mínimos cuadrados significan cambios porcentuales en los triglicéridos desde el inicio hasta el momento del análisis principal. (B) Los cambios temporales en los triglicéridos en cada uno de los grupos de dosis. Las barras de error indican el intervalo de confianza del 95%. El momento del análisis principal fue la semana 27 para la dosificación semanal y la semana 25 para la dosificación mensual. La media de mínimos cuadrados del cambio porcentual desde el inicio (intervalo de confianza del 95%) en cada grupo de tratamiento y el valor de P de cada grupo de tratamiento con Olezarsen frente al grupo de placebo combinado se estimaron utilizando un modelo ANCOVA con el grupo de tratamiento como factor fijo y valor de referencia transformado logarítmicamente como covariable.

La contribución va acompañada de un editorial de Robert Hegele de la Western University de Londres, Ontario, Canadá.10 Hegele señala que ahora estamos preparados para determinar definitivamente si la inhibición de la apo C-III tiene un beneficio incremental para los pacientes tratados con estatinas con síndrome leve a leve residual. HTG moderada. Está en marcha un ensayo aleatorio análogo para determinar si el fenofibrato tiene un beneficio similar en una población similar a través de un mecanismo diferente. Desde la perspectiva de un lipidólogo que atiende a pacientes con HTG de leve a grave, Hegele afirma que es alentador que pronto podamos tener tratamientos para controlar todas las formas de HTG y sus consecuencias clínicas.

Los autores concluyen que los efectos beneficiosos de anacetrapib sobre los eventos coronarios mayores aumentaron con un seguimiento más prolongado y no surgieron efectos adversos sobre la mortalidad o morbilidad no vascular. Estos hallazgos ilustran la importancia de un tratamiento y un seguimiento suficientemente prolongados en ensayos aleatorios de agentes modificadores de lípidos para evaluar todos sus beneficios y posibles daños. La contribución va acompañada de un editorial de Ulrich Laufs de la Universitätsklinikum Leipzig y Thimoteus Speer de la Universidad del Sarre en Alemania.12 Los autores señalan que los puntos fuertes importantes del período de seguimiento prolongado de REVEAL incluyen un gran número de participantes aleatorizados y la Tasa de finalización del 99% del período de observación ampliado, lo que demuestra la excelente calidad del estudio. Los datos muestran claramente que la reducción absoluta de eventos coronarios mayores en el grupo de anacetrapib fue un 50% mayor a los 6 años que al final del período de tratamiento de 4-años. Los datos son muy informativos para posibles desarrollos futuros de fármacos que modifiquen la producción o función de CETP y que puedan ejercer reducciones significativamente mayores de las lipoproteínas que contienen apoB, el mecanismo que parece impulsar la reducción del riesgo. Además, el estudio proporciona pruebas convincentes de que los efectos beneficiosos de la reducción del colesterol LDL/no HDL en los resultados cardiovasculares aumentan con cada año de tratamiento y que es obligatorio un seguimiento suficiente para evitar subestimar los efectos del tratamiento.

Este número también contiene un artículo de Viewpoint titulado '¿Por qué los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides son la Cenicienta en el tratamiento basado en evidencia del infarto de miocardio complicado con insuficiencia cardíaca? Lecciones de PARADISE-MI' de Bertram Pitt de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, MI, EE. UU., y colegas.13 PARADISE-MI comparó sacubitril/valsartán versus ramipril en el contexto posterior a un IM (dentro de los 7 días) en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor o igual al 40% y/o congestión pulmonar, más cualquier factor 'potenciador de riesgo' entre edad mayor o igual a 70 años, TFGe, 60 ml/min/1,73 m2 , diabetes mellitus, antecedentes de IM previo, fibrilación auricular, FEVI, 30%, clase Killip mayor o igual a III o IM sin reperfusión. Los resultados mostraron que, si bien sacubitrilo/valsartán era seguro y bien tolerado, no era superior a ramipril en pacientes post-IM con una FEVI reducida y/o evidencia de IC. Una observación sorprendente que los autores señalan en este Punto de vista es que sólo el 42% de los pacientes fueron tratados con un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM) como terapia de base en PARADISE-MI, en comparación con el 85% que recibió un betabloqueante, el 78% con angiotensina previa. tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora (IECA)/bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), y el 95% recibía una estatina. Los autores se preguntan por qué los ARM se subutilizaron sustancialmente en el ensayo PARADISE-MI a pesar de la evidencia bien documentada, por ejemplo en el ensayo EPHESUS, de que los ARM mejoran los resultados en este entorno además de la terapia de base óptima que incluye betabloqueantes e IECA/BRA. . Los autores también señalan que la sorprendente infrautilización de ARM observada en el ensayo PARADISE-MI refleja una infrautilización general de ARM y un pobre cumplimiento de las directrices en esta población. Concluyen que la introducción de nuevos agentes reductores de potasio, como el patirómero y el ciclosilicato de sodio y circonio, prometía que aumentarían el uso de ARM en pacientes con riesgo de hiperpotasemia y, por lo tanto, reducirían la morbilidad y la mortalidad mediante un mayor uso de ARM. Finalmente, la reciente introducción de ARM no esteroides, como la enona más fina, podría aumentar potencialmente el uso de ARM en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, siempre que se realicen ensayos con el poder estadístico adecuado en esta población.14

En otro artículo de Viewpoint titulado "Asociación de pacientes en ensayos clínicos cardiovasculares", Faiez Zannad, del Hospital Universitario de Nancy (Francia), y sus colegas señalan que los pacientes son, en última instancia, los usuarios finales de las terapias médicas y deben integrarse activamente como contribuyentes y responsables de la toma de decisiones. -fabricantes en el proceso de desarrollo de productos a lo largo de sus ciclos de vida.15 Esto es cada vez más reconocido por pacientes, investigadores, reguladores, pagadores, patrocinadores y revistas médicas. Sin embargo, la investigación cardiovascular sigue estando por detrás de otros campos en términos del grado de participación de los pacientes y el conocimiento de los ensayos clínicos en la investigación cardiovascular. Las verdaderas asociaciones de pacientes en el desarrollo terapéutico cardiovascular pueden permitir un reconocimiento más rápido de las necesidades insatisfechas, garantizar la alineación de las prioridades de desarrollo de productos con las prioridades de los pacientes, mejorar la eficiencia de los ensayos (p. ej., reclutamiento) y garantizar que los resultados de valor para los pacientes se midan en los ensayos ( por ejemplo, calidad de vida). Este artículo revisa las iniciativas en curso y las oportunidades restantes para lograr la participación de los pacientes en la investigación clínica cardiovascular. Los editores esperan que los lectores de este número del European Heart Journal lo encuentren de interés.

Referencias

1. Khan MS, Bakris GL, Packer M, Shahid I, Anker SD, Fonarow GC, et al. Evaluación de la función renal y determinación de criterios de valoración en ensayos clínicos. Eur Corazón J 2022;43: 1379–1400.

2. Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, Agarwal R, Arnott C, Bakris G, et al. Efectos de canagliflozina sobre el potasio sérico en personas con diabetes y enfermedad renal crónica: el ensayo CREDENCE. Eur Corazón J 2021;42:4891–4901.

3. Stefanini GG, Briguori C, Cao D, Baber U, Sartori S, Zhang Z, et al. Ticagrelor en monoterapia en pacientes con enfermedad renal crónica sometidos a intervención coronaria percutánea: TWILIGHT-CKD. Eur Corazón J 2021;42:4683–4693.

4. Crea F. Dislipidemias en accidentes cerebrovasculares, enfermedades renales crónicas y estenosis aórtica: las nuevas fronteras para reducir el colesterol. Eur Heart J 2021;42:2137–2140.

5. Marx N, Floege J. Dapagliflozin, enfermedad renal crónica avanzada y mortalidad: nuevos conocimientos del ensayo DAPA-CKD. Eur Corazón J 2021;42:1228–1230

. 6. Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, et al. Efectos de dapagliflozina sobre la mortalidad en pacientes con enfermedad renal crónica: un análisis preespecificado del ensayo controlado aleatorio DAPA-CKD. Eur Heart J 2021;42:1216–1227.

7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, et al. Vupanorsen, un fármaco antisentido conjugado con N-acetil galactosamina para el ARNm de ANGPTL3, reduce los triglicéridos y las lipoproteínas aterogénicas en pacientes con diabetes, esteatosis hepática e hipertrigliceridemia. Eur Corazón J 2020;41: 3936–3945.

8. Lawler PR, Kotrri G, Koh M, Goodman SG, Farkouh ME, Lee DS, et al. Riesgo en el mundo real de resultados cardiovasculares asociados con hipertrigliceridemia entre personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y posible elegibilidad para terapias emergentes. Eur Corazón J 2020;41:86–94.

9. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM, et al. Reducción de la apolipoproteína C-III en sujetos con hipertrigliceridemia moderada y alto riesgo cardiovascular. Eur Corazón J 2022;43:1401–1412. 10. Hegele RA. Inhibición de la apolipoproteína C-III para reducir los triglicéridos: ¿un anillo para gobernarlos a todos? Eur Heart J 2022;43:1413–1415.

11. Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdés-Márquez E, et al. Seguridad y eficacia a largo plazo de anacetrapib en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica. Eur Corazón J 2022;43:1416–1424

. 12. Laufs U, Speer T. Seguridad y eficacia a largo plazo de anacetrapib en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica. Eur Corazón J 2022;43:1425–1427.

13. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. ¿Por qué los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides son la Cenicienta en el tratamiento basado en evidencia del infarto de miocardio complicado con insuficiencia cardíaca? Lecciones de PARADISE-MI. Eur Heart J 2022;43:1428–1431. 14. Adamson C, Jhund PS. Aportando FIDELIDAD a la estimación de los efectos del tratamiento de la finerenona en la enfermedad renal crónica debida a la diabetes tipo 2. Eur Corazón J 2022;43: 485–487