La formación de la memoria depende tanto de las modificaciones de la fuerza sináptica específicas de la sinapsis como de los aumentos de la excitabilidad específicos de la célula
Mar 14, 2022
Contacto: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
Resumen
The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 sinapsis modificables de forma independiente, el potencial para el almacenamiento de información mediante la modificación sináptica es enorme. Sin embargo, un trabajo reciente sugiere que los cambios globales en la excitabilidad neuronal mediados por CREB también juegan un papel fundamental en la formación de la memoria. Debido a que estos cambios globales tienen una modesta capacidad de almacenamiento de información en comparación con la plasticidad sináptica, su importancia para la función de la memoria no ha sido clara. Aquí revisamos la evidencia emergente para el control de la excitabilidad dependiente de CREB y discutimos dos posibles mecanismos. Primero, el cambio transitorio dependiente de CREB en la excitabilidad neuronal realiza una función de asignación de memoria que garantiza que la memoria se almacene de manera que facilite la vinculación efectiva de eventos con proximidad temporal (horas). En segundo lugar, estos cambios pueden promover la formación de ensamblaje celular durante la fase de consolidación de la memoria. No ha estado claro si estos cambios de excitabilidad global y los mecanismos sinápticos locales son complementarios. Aquí argumentamos que los dos mecanismos pueden trabajar juntos para promover una función de memoria útil.
La elucidación de los mecanismos moleculares, celulares y de red que subyacen al aprendizaje y la memoria ha sido un objetivo principal de la neurociencia moderna. En una importante contribución temprana, Donald Hebb propuso que las asociaciones que constituyen una memoria se almacenan por medio de cambios dependientes de la actividad en la fuerza de las sinapsis. Gran parte del trabajo posterior ha demostrado que las sinapsis, de hecho, experimentan un fortalecimiento dependiente de la actividad tal como lo imaginó Hebb, y lo hacen a través de LTP (y el proceso complementario de depresión a largo plazo (LTD))3. En la forma canónica de LTP que se encuentra en las sinapsis del hipocampo CAI, la inducción de LTP depende de un tipo particular de receptor de glutamato, NMDAR, y de una cascada bioquímica iniciada y sostenida por la abundante proteína sináptica dependiente de calcio/calmodulina quinasa II (CaMKII)3 . Es importante destacar que las modificaciones genéticas que interfieren con la función de NMDAR o CaMKII no solo bloquean la LTP sino que también producen profundos déficits en el aprendizaje y el almacenamiento de la memoria. Por el contrario, casi todas las mutaciones que mejoran la memoria también mejoran la LTP. Otro trabajo ha demostrado que la LTP, una vez inducida durante el aprendizaje7, puede modificarse bidireccionalmente mediante una estimulación similar a LTD/LTP, lo que conduce tanto a la reducción como al resurgimiento del comportamiento guiado por la memoria8. Las neuronas piramidales del hipocampo tienen más de 10,000 sinapsis, y debido a que cada sinapsis puede ser modificada de forma independiente por LTP (es decir, LTP es específica de la sinapsis), incluso una sola neurona tiene una impresionante capacidad de almacenamiento de información. Además, el análisis computacional muestra que la modificación de la fuerza sináptica por LTP es suficiente para producir almacenamiento de memoria distribuido en redes neuronales10. En conjunto, estos hallazgos han llevado a la opinión generalizada de que LTP media en el almacenamiento de memoria.
Sin embargo, hay evidencia acumulada de que los cambios específicos de sinapsis no son el único tipo de cambio neuronal necesario para las funciones de memoria. En particular, la modificación de las propiedades neuronales globales también tiene un papel importante en el aprendizaje y la memoria. La evidencia de tales cambios se obtuvo inicialmente en preparaciones de invertebrados utilizadas para estudiar la facilitación presináptica2 que subyace a la sensibilización conductual a corto plazo. Esta facilitación implica un aumento en la excitabilidad presináptica causada por una reducción en K más conductancel3. Otro trabajo mostró que el condicionamiento de Hermissendal aumentaba la excitabilidad neuronal al reducir la conductancia K*. La investigación de los cambios en la excitabilidad relacionados con el aprendizaje se extendió luego a los vertebrados5 y ahora está respaldada por múltiples líneas de evidencia16-19. En esta Perspectiva, describimos esa evidencia, así como el papel fundamental del factor de transcripción CREB (proteína de unión a elementos sensibles a cAMP) en este proceso. Luego abordamos la cuestión de por qué las neuronas de vertebrados que pueden almacenar grandes cantidades de información modificando sus numerosas sinapsis también modifican las propiedades celulares globales a través de la regulación transcripcional. Describimos dos ideas sobre cómo las modificaciones sinápticas y transcripcionales hacen diferentes contribuciones necesarias para el proceso general de formación de la memoria.
El papel del factor de transcripción CREB en la memoria
Los primeros trabajos en invertebrados señalaron la importancia de la regulación transcripcional en la memoria20. Esto llevó a un interés en CREB porque se somete a una activación dependiente de la fosforilación que persiste durante horas en el hipocampo de los vertebrados después de la inducción²'y el aprendizaje2 de LTP. La importancia de CREB para la memoria ahora se ha demostrado a través de la manipulación bidireccional de la función CREB2324. Los investigadores han utilizado una variedad de métodos para modular negativamente CREB, incluida la eliminación de CREB (específicamente las isoformas a/6), la interrupción de CREB mediada por oligodesoxinucleótidos antisentido, la interferencia de ARN y la mutación genética dirigida23,25-27. Estas manipulaciones conducen invariablemente a déficits de memoria. Por el contrario, los aumentos en los niveles de CREB activa conducen a una mejora de la memoria2²8,29.
La segunda ola de progreso en la comprensión de la función CREB surgió a partir de herramientas recientemente desarrolladas que permitieron la visualización y manipulación directas de las células que median el almacenamiento de la memoria ("células de seguimiento de la memoria"). Uno de los métodos resultantes aprovecha el hecho de que las células que experimentan una fuerte actividad, como ocurre durante la formación de la memoria, sintetizan niveles elevados de una clase de proteínas reguladoras denominadas genes tempranos inmediatos (IEG, por ejemplo, cFos y arc). Hace tiempo que se sabe que estas proteínas se expresan en células activadas durante el aprendizaje, y su expresión se puede utilizar para identificar células traza de memoria30 Los experimentos demostraron que aumentar los niveles de CREB en un subconjunto de células aumentaba la probabilidad de que esas células se incorporaran rastro de memoria, mientras que la disminución de los niveles de CREB tuvo el efecto contrario31,32. En animales entrenados, las células que sobreexpresan CREB tienen una mayor expresión de IEG que las células vecinas. Es importante destacar que los aumentos dependientes de CREB en la expresión de IEG no ocurren en ratones no entrenados. Estos resultados demuestran que los niveles relativos de CREB pueden afectar qué neuronas se incorporan a un rastro de memoria, un fenómeno denominado asignación de memoria. Estudios posteriores mostraron que la inhibición de ß y, por lo tanto, demostraron que las células que sobreexpresan CREB afectan negativamente el recuerdo de la memoria3133-35 la necesidad de estas células para la recuperación de la memoria.
Evidencia de que CREB modula la excitabilidad celular
¿Por qué mecanismo podría CREB controlar la asignación de memoria? Debido a que la LTP depende del nivel de despolarización en las neuronas postsinápticas, CREB podría funcionar mejorando la excitabilidad neuronal y, por lo tanto, aumentando la incorporación de neuronas en la huella de la memoria. Esta posibilidad ahora ha sido probada de varias maneras. En un conjunto de experimentos, se obtuvieron registros intracelulares de células que sobreexpresaban CREB. Como se muestra en la Fig. 1, la misma magnitud del pulso actual produjo más potenciales de acción en las células que sobreexpresan CREB que en las neuronas cercanas que no sobreexpresaron CREB (ver también refs. 32,43637). -hiperpolarización (AHP) después de un tren de potenciales de acción. Debido a que tales AHP son generados por los canales de Kt38, parece probable que la mayor excitabilidad de las células que expresan CREB se deba, al menos en parte, a la disminución de la conductancia de Kt. También puede haber cambios de excitabilidad que dependen de los cambios en la traducción39, pero estos están fuera del alcance de esta revisión porque no involucran a CREB.
Se utilizó otro tipo de experimento para probar directamente si la manipulación de la excitabilidad celular es suficiente para afectar la incorporación de una célula en el rastro de la memoria. En estos estudios, se usaron vectores virales para mejorar la excitabilidad a través de la reducción de la función del canal K plus (es decir, a través de la expresión de formas negativas dominantes de dos canales Kt involucrados en AHP: KCNQ2 y KCNQ32). De hecho, las células que expresan canales mutantes se asignaron preferentemente a la traza de memoria, como lo indica el aumento de los niveles del arco de proteína IEG en relación con los de las neuronas vecinas no infectadas. En experimentos relacionados, la excitabilidad celular se redujo por la expresión de Kir2.1, un rectificador interno. Canal K't Entre las células Kir2.1, la probabilidad de que las células estuvieran activas se redujo aproximadamente cinco veces en comparación con las células que no expresaban la proteína, y esto condujo a una menor incorporación en el rastro de memoria. Otros experimentos demostraron la importancia de los cambios de excitabilidad a nivel conductual: cuando se usó una opsina de función escalonada para aumentar la excitabilidad de un subconjunto de neuronas de la amígdala justo antes del condicionamiento del tono, los experimentos conductuales posteriores demostraron que estas neuronas estaban asignadas para almacenar el tono-choque como SOCIEDAD40.
Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que una función principal de CREB es mejorar la excitabilidad neuronal.1,42 y, por lo tanto, modular la asignación de neuronas al rastro de memoria. Esta mejora de la excitabilidad por una fuerte actividad neuronal contrasta con las modificaciones de las conductancias intrínsecas y sinápticas que son homeostáticas, es decir, donde una fuerte actividad neuronal conduce a una excitabilidad reducida45. Esto plantea la cuestión de qué función podría tener la mejora de la excitabilidad por CREB. En los modelos de redes neuronales, la mejora de la transmisión por LTP es suficiente para producir la función de memoria, entonces, ¿qué agrega la mejora de la excitabilidad dependiente de CREB? Una posibilidad es la asignación, pero ¿cuál es la utilidad de la asignación? Estas preguntas se abordan en la siguiente sección.
Funciones del aumento de la excitabilidad en toda la célula.
A continuación, primero describimos una hipótesis sobre el papel de los cambios dependientes del aprendizaje en la excitabilidad global que tiene un apoyo experimental sustancial. A continuación, presentamos una segunda posibilidad, más especulativa. Estas hipótesis no son mutuamente excluyentes.
La hipótesis de asignación a enlace
Como se describió anteriormente, un aumento en la cantidad de CREB activado aumenta la excitabilidad y, por lo tanto, sesga la asignación de neuronas en el rastro de memoria. De acuerdo con la hipótesis de asignación para vincular44, estos cambios forman un vínculo entre los recuerdos de eventos que ocurren con una diferencia de horas entre sí, y ese vínculo tiene una función importante. Como se describió anteriormente, un episodio inicial de aprendizaje conduce a un aumento en la cantidad de CREB en las neuronas que codifican la memoria que dura horas. El aumento resultante de la excitabilidad conduce al reclutamiento de muchas de estas neuronas para codificar un nuevo recuerdo formado durante el período de mayor excitabilidad. El resultado neto es que dos recuerdos codificados juntos en el tiempo son codificados por conjuntos superpuestos de neuronas; por lo tanto, las dos memorias están vinculadas y esa vinculación puede ser la base del recuerdo de eventos separados que ocurren durante un período de varias horas (Fig. 2a).
Un estudio reciente demostró que los conjuntos neuronales del hipocampo superpuestos capturan recuerdos de contextos explorados en un tiempo cercano4. Para determinar directamente si las células superpuestas codifican los dos contextos, los autores utilizaron un microscopio fluorescente en miniatura montado en la cabeza para monitorear los transitorios de calcio dentro de las neuronas CAl del hipocampo del ratón mientras los ratones exploraban diferentes contextos. Hubo una mayor superposición entre los conjuntos neuronales activados por estos contextos cuando los dos contextos se exploraron dentro del mismo día (5 horas de diferencia) en comparación con días diferentes (7 días de diferencia) (Fig. 2b). Esto proporciona un apoyo directo a la idea de que los conjuntos neuronales superpuestos codifican recuerdos formados en un tiempo cercano. Una consecuencia de esta superposición neuronal es que estos recuerdos se vinculan conductualmente; se descubrió que cuando uno de los contextos inducía una respuesta de miedo, los ratones también se volvían temerosos del contexto vinculado, aunque nunca habían experimentado nada aversivo en ese contexto (Fig. 2c).
Se obtuvo más apoyo para la hipótesis de asignación a enlace mediante la manipulación de la fracción específica de neuronas compartidas para dos memorias. Estos estudios primero demostraron que un conjunto de amígdala compartido codifica dos recuerdos de miedo auditivo que se adquieren en un tiempo cercano (dentro de 6 h) y que estos recuerdos están vinculados. Los investigadores demostraron el papel específico de tales conjuntos neuronales compartidos al silenciarlos, lo que afectó la interacción conductual de dos tareas dependientes de la amígdala pero no interfirió con la recuperación de tareas individuales47.
La hipótesis de asignación para vincular asume que el aumento de la excitabilidad dependiente de CREB aumenta la probabilidad de que una célula se excite durante la codificación temporal cercana de otras memorias, vinculando así las memorias al mejorar su conectividad sináptica. Como se señaló, los aumentos de la excitabilidad dependientes de CREB no son homeostáticos. Por lo tanto, existe la preocupación de que este aumento en la excitabilidad pueda mejorar la LTP y que las respuestas potenciadas puedan hacer que la LTP subsiguiente sea más probable, lo que podría conducir a una potenciación desbocada. Sin embargo, la fuerza sináptica es saturable4849, y el límite resultante en LTP puede obviar las preocupaciones de excitación descontrolada.
Hipótesis de consolidación de ensamblaje
Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Esta repetición es crucial para la formación de una memoria estable, ya que la interrupción específica de la SWR conduce a fuertes déficits de memoria53-55. Parecería probable que la participación de una neurona en SWR se vería reforzada por un aumento en la excitabilidad (ver también ref. 3). Esto nos lleva a sugerir que otra función del aumento de la excitabilidad dependiente de CREB es mejorar la consolidación necesaria para la formación estable de la memoria.
Mecanismos y selectividad de la activación de CREB
Si CREB tiene un papel importante en la asignación y consolidación de la memoria, su activación debería restringirse en gran medida a las células que han estado involucradas en el aprendizaje y necesitan incorporarse a un conjunto de memoria. Los potenciales de acción no son una indicación confiable de eventos relacionados con el aprendizaje porque pueden resultar de la actividad de sinapsis previamente potenciadas.
De manera similar, los eventos de LTP en la sinapsis no son un indicador confiable de que una célula deba ser parte de un nuevo conjunto porque la LTP puede ocurrir en una rama dendrítica sin picos de sodio somáticos57,58. Hacer que una célula se dispare y, por lo tanto, pueda incorporarse a un conjunto, puede requerir que múltiples ramas experimenten plasticidad sináptica. Por lo tanto, puede ser deseable que CREB se active preferentemente cuando hay eventos de aprendizaje en la dendrita y una despolarización lo suficientemente fuerte como para provocar la activación. Por lo tanto, cabe señalar que existe una complejidad considerable en las vías que conducen a la activación dependiente de CREB (Fig. 3): una cascada de calmodulina quinasa acopla los potenciales de acción somáticos a la activación de CREB59,60, mientras que la difusión de ERK desde la dendrita al soma acopla la plasticidad sináptica a Activación de CREB61. Una posibilidad intrigante es que estas vías realicen el cálculo bioquímico necesario para marcar aquellas células que deben incorporarse a un conjunto.
Efectos de la cistanche y de los productos de cistanche: mejora la memoria y la capacidad de aprendizaje
Discusión
El campo del aprendizaje y la memoria ha carecido de una visión coherente de por qué y cómo la memoria depende tanto de los cambios específicos de la sinapsis en la fuerza sináptica como de los cambios globales en la función neuronal. Los avances tecnológicos recientes han permitido una visualización y un control sin precedentes de los procesos del circuito que subyacen a la memoria, y los hallazgos resultantes respaldan la opinión de que se producen cambios globales en la excitabilidad y que hacen una contribución crítica a la memoria. Estas observaciones desafían los modelos estándar que atribuyen la función de la memoria únicamente a la modificación sináptica. Presentamos dos hipótesis del papel específico de los cambios dependientes de CREB en la excitabilidad global de la memoria que van más allá de los puntos de vista tradicionales; uno (asignar a enlace) ahora tiene soporte directo, mientras que el otro (modelo de consolidación de conjunto) se basa en observaciones experimentales pero aún no se ha probado directamente. A pesar de las diferencias conceptuales entre estos modelos, comparten una visión amplia del proceso general de la memoria, una visión que incluye eventos durante la codificación y la consolidación y, por lo tanto, va más allá de los procesos que son directamente responsables del almacenamiento final de la memoria. En el modelo de asignación a enlace, los cambios en la excitabilidad dependientes de CREB agregan una funcionalidad completamente nueva al sistema de memoria: la capacidad de una memoria dentro de un período de tiempo para asociarse selectivamente con otras memorias dentro del mismo período de tiempo. En el modelo de consolidación de conjuntos, la funcionalidad añadida es la mejora de la consolidación, una mejora que es específica de las celdas de seguimiento de memoria y que, en última instancia, es necesaria para la formación de un conjunto estable.
Ninguno de los modelos propuestos postula que los cambios transcripcionales realmente subyacen al almacenamiento de la memoria en sí mismo y, por lo tanto, estos modelos son consistentes con la naturaleza transitoria de los cambios y el aprendizaje CREB y LTP. Este es un punto importante porque a menudo se sugiere que el cambio transcripcional podría permitir un almacenamiento de memoria a largo plazo más estable que los cambios sinápticos que dependen solo de procesos postraduccionales. Hacemos hincapié en que los datos en CREB no respaldan esta sugerencia; aunque la transcripción dependiente de CREB parece ser necesaria para la formación de recuerdos estables (especialmente en el modelo de consolidación de conjunto), no es en sí misma un mecanismo estable de almacenamiento de información y, por lo tanto, no puede mediar en la memoria a largo plazo. Esa función importante puede depender de cambios estables en la sinapsis (pero ver refs, 62,63) o en cambios transcripcionales relacionados con el aprendizaje distintos de los mediados por CREB64,65 (para la utilidad potencial de hipotéticos cambios a largo plazo en la excitabilidad, ver referencia 66).
En resumen, argumentamos que cualquier modelo general del sistema de memoria ahora debe incluir cambios persistentes en las sinapsis y cambios transitorios en la excitabilidad global. Dichos mecanismos duales no deben verse como contradictorios. Más bien, los cambios transcripcionales dependientes de CREB funcionan para promover modificaciones sinápticas estables de una manera que produce enlaces temporales útiles.
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Referencias
1. Heb, DO. La organización de la conducta: una teoría neuropsicológica. Wiley; Nueva York: 1949.
2. Bliss TV, Collingridge GL. Un modelo sináptico de memoria: potenciación a largo plazo en el hipocampo. Naturaleza. 1993; 361:31–39. [PubMed: 8421494]
3. Bliss TVP, Collingridge GL. Expresión de LTP dependiente del receptor NMDA en el hipocampo: cerrar la brecha. Cerebro Mol. 2013; 6:5. [PubMed: 23339575]
4. Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. Receptores NMDA, células de lugar y memoria espacial del hipocampo. Nat Rev Neurosci. 2004; 5:361–372. [PubMed: 15100719]
5. Giese KP, Fedorov NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Autofosforilación en Thr286 de la alfa calcio-calmodulina quinasa II en LTP y aprendizaje. Ciencias. 1998; 279:870–873. [PubMed: 9452388]
6. Rossetti T, et al. Los experimentos de borrado de memoria indican un papel fundamental del almacenamiento en memoria de CAMKII. Neurona. 2017; 96:207–216. [PubMed: 28957669]
7. Lee YS, Silva AJ. La biología molecular y celular de la cognición mejorada. Nat Rev Neurosci. 2009; 10:126–140. [PubMed: 19153576]
8. Navavi S, et al. Ingeniería de una memoria con LTD y LTP. Naturaleza. 2014; 511:348–352. [PubMed: 24896183]
9. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Bases estructurales de la potenciación a largo plazo en espinas dendríticas individuales. Naturaleza. 2004; 429:761–766. [PubMed: 15190253]
10. Hopfield JJ. Las neuronas con respuestas graduadas tienen propiedades computacionales colectivas como las de las neuronas de dos estados. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81:3088–3092. [PubMed: 6587342]
11. Morris RGM, et al. Elementos de una teoría neurobiológica del hipocampo: el papel de la plasticidad sináptica dependiente de la actividad en la memoria. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358:773–786. [PubMed: 12744273]
12. Castellucci V, Kandel ER. La facilitación presináptica como mecanismo de sensibilización conductual en Aplysia. Ciencias. 1976; 194:1176–1178. [PubMed: 11560]
13. Siegelbaum SA, Camardo JS, Kandel ER. La serotonina y el AMP cíclico cierran canales únicos de K plus en las neuronas sensoriales de Aplysia. Naturaleza. mil novecientos ochenta y dos; 299:413–417. [PubMed: 6289122]
14. Alkon DL. Cambios de las corrientes de membrana durante el aprendizaje. J Exp Biol. 1984; 112:95–112. [PubMed: 6150967]
15. Disterhoft JF, Coulter DA, Alkon DL. Cambios de membrana específicos del condicionamiento de las neuronas del hipocampo de conejo medidos in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83:2733–2737. [PubMed:3458232]
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