El síndrome metabólico, pero no las variantes genéticas asociadas al hígado graso, se correlaciona con la disminución de la función renal glomerular en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico

Resumen: La asociación entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y la enfermedad renal crónica (ERC) ha sido ampliamente demostrada. Estudios recientes han centrado la atención en el papel del polimorfismo rs738409 que contiene el dominio de fosfolipasa similar a la patatina 3 (PNPLA3) en la asociación entre NAFLD y CKD en adultos y niños no metabólicos, pero el impacto genético en la asociación NAFLD-CKD sigue siendo un problema. de debate El estudio tuvo como objetivo investigar el impacto de PNPLA3, el miembro 2 de la superfamilia transmembrana 6 (TM6SF2), el dominio O-aciltransferasa unido a la membrana que contiene 7 (MBOAT7) y las variantes del gen de la proteína reguladora de la glucoquinasa (GCKR) en lugar de las características del síndrome metabólico en la función renal en una gran población de pacientes con NAFLD. El presente estudio es un análisis post hoc del Estudio Plinio (ClinicalTrials.gov: NCT04036357). Los genes PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 y GCKR se analizaron mediante PCR en tiempo real con sondas TaqMan. La tasa de filtración glomerular (TFG) se estimó con CKD-EPI. Analizamos 538 NAFLD; El 47,2 % tenía una TFG < 90="" ml/min/1,73="" m2="" mientras="" que="" el="" 5,9="" %="" tenía="" una="" tfg="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" .="" la="" distribución="" de="" genotipos="" fue="" superponible="" según="" los="" puntos="" de="" corte="" de="" la="" tfg.="" los="" resultados="" del="" modelo="" de="" regresión="" multivariable="" no="" mostraron="" ninguna="" correlación="" entre="" los="" genotipos="" y="" la="" función="" renal.="" por="" el="" contrario,="" el="" síndrome="" metabólico="" se="" asoció="" mucho="" con="" fg="">< 90="" ml/min/1,73="" m2="" (odds="" ratio="" (or):="" 1,58="" [1,10-2,28])="" y="" la="" hipertensión="" arterial="" con="" fg="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" (or:="" 1,50="" [1,05="" –2.14]).="" en="" conclusión,="" la="" asociación="" entre="" nafld="" y="" ckd="" podría="" estar="" relacionada="" con="" los="" factores="" de="" riesgo="" metabólicos="" compartidos="" más="" que="" con="" los="" antecedentes="" genéticos="" de="" nafld.="" palabras="" clave:="" enfermedad="" del="" hígado="" graso="" no="" alcohólico;="" enfermedad="" renal="" crónica;="" función="" renal;="" tasa="" de="" filtración="" glomerular;="" riñón;="" pnpla3;="" tm6sf2;="" mboat7;="">

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1. Introducción

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es el trastorno hepático más común en todo el mundo y se está convirtiendo en un problema de salud global creciente [1]. NAFLD es la principal causa de enfermedad hepática en etapa terminal, pero también se asocia con numerosas comorbilidades metabólicas como obesidad, diabetes tipo 2, hiperlipidemia, hipertensión, apnea del sueño y síndrome metabólico (MetS), lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) [2–6]. Recientemente, se ha demostrado que los pacientes con NAFLD también tienen un mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) [7]. El riesgo aumenta con el empeoramiento de la gravedad de la NAFLD [8]. La patogenia de la asociación entre NAFLD y CKD podría ser multifactorial y no ha sido completamente esclarecida. NAFLD a menudo se considera la principal manifestación hepática del síndrome metabólico (MetS) [9]. Además, MetS se ha asociado con CKD [10] y podría representar el vínculo entre NAFLD y CKD [11]. Sin embargo, algunos datos han sugerido que la asociación entre NAFLD y CKD podría ser independiente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales [12,13].

Más allá de los factores de riesgo metabólicos, la patogénesis de NAFLD muestra una base hereditaria, con algunos genes involucrados en la fisiopatología de la acumulación de grasa hepática y sus consecuencias hepáticas [14], pero no en el daño aterosclerótico asociado [15]. Datos recientes sugirieron que uno de estos genes, el polimorfismo de nucleótidos en la proteína que contiene el dominio de la fosfolipasa similar a la patatina-3 (PNPLA3), podría estar involucrado en la asociación entre la ERC y la NAFLD. El polimorfismo de un solo nucleótido PNPLA3 rs738409 C > G es la variante genética más común asociada con NAFLD [16]. Evidencia reciente sugirió que la variante PNPLA3 I148M podría estar asociada con una reducción en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) o el desarrollo de ERC independientemente de los factores de riesgo renal comunes y la presencia o gravedad de NAFLD tanto en adultos como en niños [17-19]. Sin embargo, otros estudios han abogado por esta asociación, sugiriendo que los antecedentes genéticos podrían no influir en la reducción de la TFGe, lo que a su vez podría estar relacionado con la superposición de factores cardiometabólicos [20].

Para complicar este escenario, más allá de PNPLA3, otros polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) están asociados con el desarrollo de NAFLD. Entre estos, la asociación más fuerte se encontró con el rs58542926 en el gen del miembro 2 de la superfamilia transmembrana 6 (TM6SF2) y, de manera menos consistente, con el rs1260326 en la proteína reguladora de la glucoquinasa (GCKR) y el rs641738 en el dominio O-aciltransferasa unido a la membrana. que contiene 7 genes (MBOAT7) [16]. Hasta la fecha, hay pocos datos disponibles sobre el efecto de estos genes en eGFR [20].

Dado que el impacto de la acumulación de grasa hepática per se en la ERC sigue siendo un tema de debate, nuestro objetivo es investigar la influencia de las variantes genéticas PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 y GCKR en la función renal en una gran población de pacientes adultos con NAFLD. Dado que el impacto de la acumulación de grasa hepática per se en la ERC sigue siendo un tema de debate, nuestro objetivo es investigar si las variantes genéticas asociadas a NAFLD en los genes PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 y GCKR o las características del síndrome metabólico afectan la disminución de la función renal. en una gran población de pacientes adultos con NAFLD.

2. Materiales y métodos

El presente análisis es un análisis post hoc del Estudio Plinio. (N. ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04036357, Último acceso 18 de marzo de 2022). En resumen, el estudio Plinio es un estudio prospectivo observacional destinado a investigar los factores bioquímicos y farmacológicos asociados con la progresión de la fifibrosis, identificados como variaciones en los puntajes de fifibrosis no invasivos, y el estudio de la asociación entre NAFLD y ECV en una gran población de pacientes con una ecografía. diagnóstico de la enfermedad del hígado graso. En general, se incluyeron en el presente análisis 538 pacientes consecutivos con NAFLD con datos de función renal disponibles, examinados en el Servicio de Día de Medicina Interna del Hospital Universitario Policlínico Umberto I de Roma. Todos los pacientes proporcionaron un consentimiento informado por escrito firmado al ingreso. El protocolo del estudio fue aprobado por el consejo de ética local de la Universidad Sapienza de Roma (Ref. 2277 prot. 873/11) y el estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki.

2.1. Estudios clínicos y de laboratorio

Los criterios de inclusión del estudio Plinio son la presencia de al menos una de las siguientes enfermedades cardiometabólicas: hipertensión arterial, sobrepeso/obesidad, diabetes tipo 2, dislipidemia, fibrilación auricular (FA) o síndrome metabólico (SMet). Los criterios de exclusión son el historial de consumo excesivo de alcohol actual o pasado, definido por un consumo diario promedio de alcohol > 20 g; la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra el virus de la hepatitis C; antecedentes y hallazgos clínicos, bioquímicos y ecográficos compatibles con biomedicina 2022, 10, 720 3 de 11 cirrosis y otras enfermedades hepáticas crónicas; antecedentes de ECV previa y sin suplementación actual con vitamina E y otros antioxidantes. Entre la población de Plinio, solo se incluyeron en el presente subanálisis los pacientes sin enfermedad renal presente o pasada conocida y que fueron diagnosticados con NAFLD. Todos los pacientes se sometieron a un examen físico completo y una evaluación ultrasonográfica de esteatosis hepática (ver más abajo). Se han recuperado diabetes tipo 2, hipertensión y tratamientos farmacológicos. La presencia de hipertensión arterial [21] y diabetes tipo 2 [22] se definió siguiendo las guías internacionales. Los pacientes se definieron como afectados por MetS si estaban presentes más de tres criterios [23]. La tasa de filtración glomerular se estimó de acuerdo con la ecuación de CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [24] y el diagnóstico de ERC se realizó con base en la guía Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) más reciente [25]. Todas las exploraciones por ultrasonido (US) fueron realizadas por el mismo operador, que desconocía los valores de laboratorio utilizando un aparato GE VividS6 equipado con una sonda convexa de 3,5 MHz para reducir las discrepancias relacionadas con las técnicas de ultrasonido. Se utilizó la ecografía para evaluar el grado de esteatosis hepática. La esteatosis hepática se definió según los criterios de Hamaguchi basados ​​en la presencia de ecos anormalmente intensos y de alto nivel que surgen del parénquima hepático; la diferencia hígado-riñón en la amplitud del eco; penetración de eco en porciones profundas del hígado; y claridad de la estructura de los vasos sanguíneos del hígado [26].

Las pruebas de laboratorio se realizaron en muestras de sangre tomadas temprano en la mañana después de un ayuno nocturno en tubos que contenían EDTA. Las muestras se enviaron al laboratorio en menos de 2 horas. Los tubos se centrifugaron a 3000 rpm a 4 ◦C durante 10 min para separar las capas de plasma y capa leucocítica. Estos últimos se almacenaron a −80 ◦C y se utilizaron posteriormente para el análisis del genotipo. Las enzimas hepáticas (alanina transaminasa (ALT), aspartato transferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GT)), anticuerpos contra el VHC y el virus de la hepatitis B, hematología, creatinina sérica y coagulación se determinaron utilizando procedimientos estándar. El colesterol sérico (total y fracción HDL) y los triglicéridos (TG) se midieron con un aparato Olympus AN 560 utilizando un método colorimétrico enzimático. Los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) se calcularon según la fórmula de Friedewald. Se utilizó un analizador Roche/Hitachi COBAS CE 6000 para determinar los niveles de glucosa e insulina plasmática. El primero se midió con el método hexoquinasa/glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (HK/G6P-DH) (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemania) adaptado para su uso con el COBAS CE 6000; este último se midió mediante inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (Elecsys Insulin–Roche Diagnostic GmbH, D-68298 Mannheim) [14]. Mediante parámetros de laboratorio, se utilizó el índice FIB4 para estimar la gravedad de la fifibrosis en pacientes con NAFLD [27]; una FIB-4 positiva se definió como FIB-4 > 2,67 mientras que una FIB-4 negativa se determinó como FIB-4 < 1,30="" en="" pacientes="" menores="" de="" 65="" años="" o="" como="" fib-4="">< 2,0="" en="" pacientes="" mayores="" de="" 65="" años="" [28].="" el="" adn="" se="" extrajo="" de="" sangre="" periférica,="" como="" se="" informó="" en="" otra="" parte.="" el="" rs641738="" c=""> G (I148M) (PNPLA3), rs58542926 C > T (E167K) (TM6SF2), rs1260326 C > T (L446P) (GCKR) y rs641738 C > T (G17E) (MBOAT7-TMC4) fueron genotipados por TaqMan 50 -ensayo de nucleotidasa utilizando ABI PRISM 7900 HT Sequence Detection System (Applied Biosystems) [16,29]. Los ensayos TaqMan se validaron mediante resecuenciación directa de muestras representativas de ADN en un analizador genético ABI PRISM 3130 XL. Las frecuencias alélicas estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg en todos los grupos de sujetos. La puntuación de riesgo genético (GRS) se calculó sobre la base de los cuatro SNP seleccionados, como se describió anteriormente [16]. Ambos métodos descritos se utilizaron para calcular el GRS: un método de conteo simple (GRS no ponderado) y un método ponderado (GRS ponderado) [17].

2.2. Análisis estadístico

Las variables categóricas se informaron como conteos (porcentajes) y las variables continuas como media ± desviación estándar (DE) o mediana y rango intercuartílico (RIC) a menos que se indique lo contrario. Las variables categóricas se probaron mediante la prueba de chi-cuadrado. La distribución normal de los parámetros se evaluó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se utilizó la prueba de la t de Student para datos no apareados para las variables continuas con distribución normal y la prueba de la U de Mann-Whitney para las que no tenían distribución normal. La asociación entre NAFLD y CKD se estimó considerando dos criterios de valoración: (1) reducción leve de eGFR definida como eGFR por debajo de 90 ml/min/1,73 m2; y (2) reducción moderada de la TFGe definida como una TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2. Por lo tanto, el análisis se realizó comparando: (1) pacientes con NAFLD con reducción leve de eGFR con aquellos con eGFR normal; y (2) pacientes con NAFLD con reducción moderada de eGFR a aquellos sin ella. Luego, las frecuencias de genotipo se evaluaron para el equilibrio de Hardy-Weinberg utilizando la prueba de bondad de ajuste χ2. Los cuatro SNP se probaron utilizando modelos genéticos aditivos, dominantes y recesivos. También realizamos un análisis de sensibilidad mediante el cálculo de GRS alternativo mediante la exclusión de una variante genética a la vez para verificar la solidez de las asociaciones entre los cuatro alelos de riesgo asociados con NAFLD y la disminución de eGFR. El modelo de herencia dominante para la variante del gen PNPLA3 fue elegido como el mejor en nuestra cohorte para estimar las asociaciones con los valores de eGFR. En este análisis, la presencia de genotipos PNPLA3 rs738409 CG más GG y CC se combinó con covariables que surgieron como posibles factores de confusión debido a su importancia en los análisis de regresión univariable o su plausibilidad biológica. Se realizaron análisis de regresión logística multivariable para evaluar los factores asociados con la reducción leve de eGFR y la reducción moderada de eGFR. Todas las variables dicotómicas se incluyeron en los modelos. El modelo A incluía el diagnóstico de MetS y el genotipo PNPLA3. El modelo B incluía el genotipo PNPLA3 y todos los componentes de la puntuación MetS: hipertensión, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, colesterol HDL bajo y aumento de la circunferencia de la cintura. En el Modelo C, la hipertensión arterial y el diagnóstico de diabetes sustituyen a los ítems de "presión arterial alta" y "glucosa en sangre alta" de la puntuación MetS, respectivamente. El Modelo D era similar al Modelo A pero incluía el GRS ponderado en lugar del genotipo PNPLA3. Las variables colineales y las variables utilizadas para el cálculo de eGFR se excluyeron del análisis multivariable. Se realizaron análisis complementarios, agregando la edad como covariable.

El área bajo la curva característica operativa del receptor (AUROC) y su IC del 95 por ciento se calcularon para GRS no ponderados y ponderados en ambos resultados. Se realizó emparejamiento de puntuación de propensión (PSM) para emparejar pacientes con genotipo PNPLA3 GG con pacientes con genotipo PNPLA3 CC según edad, sexo, síndrome metabólico e hipertensión arterial.

La tolerancia de coincidencia se estableció en {{0}}.005, sin reemplazo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS versión 27.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Un valor p de 2-lados < 0,05="" se="" consideró="" estadísticamente="">

3. Resultados

Incluimos 538 pacientes en el análisis; El 38,5 por ciento (207/538) eran mujeres. La edad media fue de 54,5 ± 11,6 años y el IMC medio de 30,4 ± 5,0 kg/m2. La mediana de la TFGe en toda la cohorte fue de 91,5 [79,4–101,1] ml/min/173 m2 y la prevalencia de pacientes con reducción leve de la TFGe (TFGe < 90="" ml/min/1,73="" m2)="" fue="" del="" 47,2="" %,="" mientras="" que="" solo="" el="" 5,9="" %="" de="" los="" pacientes="" tuvieron="" una="" reducción="" moderada="" de="" la="" tfge="" (tfge="">< 60="" ml/min/1,73="" m2).="" no="" encontramos="" diferencias="" en="" los="" valores="" medianos="" de="" egfr="" según="" los="" genotipos="" pnpla3,="" tm6sf2,="" mboat7="" y="" gckr="" (figura="" 1).="" de="" manera="" relacionada,="" la="" distribución="" de="" todos="" los="" genotipos="" fue="" superponible="" en="" las="" diferentes="" subpoblaciones="" de="" egfr="" (figura="" s1).="" la="" prevalencia="" de="" hipertensión="" fue="" mayor="" considerando="" ambos="" grupos="" de="" pacientes="" con="" nafld="" con="" reducción="" de="" egfr="" leve="" y="" moderada="" (64,2="" por="" ciento="" frente="" a="" 54,9="" por="" ciento,="" p="0,029" en="" leve;="" 78,1="" por="" ciento="" frente="" a="" 58,1="" por="" ciento,="" p="0" .025="" en="" moderado).="" además,="" los="" pacientes="" con="" una="" reducción="" leve="" de="" la="" tfge="" también="" mostraron="" una="" mayor="" prevalencia="" de="" presión="" arterial="" alta="" según="" la="" definición="" de="" mets="" en="" comparación="" con="" aquellos="" con="" una="" tfge="" normal="" (75,2="" %="" frente="" a="" 67,3="" %,="" p="0,048)." los="" pacientes="" con="" reducción="" leve="" de="" egfr="" también="" exhibieron="" una="" mayor="" frecuencia="" de="" mets="" en="" comparación="" con="" otros="" (63,0="" por="" ciento="" frente="" a="" 54,6="" por="" ciento,="" p="0,048)" (tabla="">

En univariable, la reducción leve de eGFR se correlacionó con MetS (odds ratio (OR)) y el 95 por ciento del intervalo de confianza (IC) para OR: 1.42 (1.00–2.00)), sangre alta presión arterial (OR: 1,48 (1,01-2,15)) e hipertensión arterial (tabla 2, panel A). En cambio, la reducción moderada de la TFGe se correlacionó solo con la hipertensión arterial (OR: 2,57 (1,09-6,06)). (Cuadro 2, panel B). Después del ajuste por factores de confusión, MetS (ORa: 1,58 (1,10–2,28)) e hipertensión arterial (ORa: 1,50 (1,05–2,14)) se correlacionaron con una reducción leve de la TFGe (Tabla 2, panel A), mientras que solo la hipertensión arterial (2,79 (1,16–2,14) 6.68)) se correlacionó con una reducción moderada de la eGFR (Tabla 2, panel B). Por el contrario, ninguna de las cuatro variantes genéticas y genotipos o el GRS ponderado/no ponderado calculado, ni los análisis univariables o multivariables se correlacionaron con una reducción leve o moderada de eGFR (Tabla 2 y Tabla S1). Debe tenerse en cuenta que para explorar la presencia de un punto de corte de GRS ponderado o no ponderado que pudiera identificar con precisión a los pacientes con una reducción leve o moderada de la TFGe, también realizamos análisis ROC. Sin embargo, los AUROC no fueron significativos (Figura S2).

Además, realizamos un análisis multivariable adicional, incluida la edad como covariable, lo que confirma los resultados anteriores (Tabla S2). No se encontró una correlación significativa entre el genotipo PNPLA3, la puntuación GRS y la eGFR. Cabe señalar que, en el mismo análisis, después de incluir la edad como covariable, se perdieron las asociaciones entre la reducción leve de la TFG y la presión arterial alta, así como entre la TFG moderada y la hipertensión (Tabla S2). Este efecto podría deberse a la alta correlación entre la edad y MetS (OR: 1.04 (1.02–1.05)) y la hipertensión arterial (OR: 1.07 (1.05–1.09)) (Tabla S3). Para confirmar aún más nuestros resultados, probamos los métodos de emparejamiento de puntaje de propensión que incluyen sexo, edad, síndrome metabólico e hipertensión arterial como covariables. Sesenta y cuatro pacientes con genotipo PNPLA3 GG fueron emparejados con 64 pacientes con genotipo PNPLA3 CC sin encontrar ninguna diferencia en los valores medios de eGFR (GG vs. CC: 93,7 (82,0–104,8) vs. 94,6 (81,2–104,2) ml/min/1,73 m2, p=ns) (Tabla S4).

4. Discusión

La enfermedad del hígado graso no alcohólico se asocia con un mayor riesgo de ERC en adultos. Sin embargo, no está claro si esta asociación está influenciada por las variantes genéticas de susceptibilidad a NAFLD o la carga de trastornos metabólicos que caracterizan a los pacientes con NAFLD. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga la relación entre los cuatro alelos principales de riesgo de NAFLD en los genes PNPLA3, TM6SF2, GCKR y MBOAT7 y la función renal en una gran población de 538 pacientes adultos. Demostramos que las variantes de susceptibilidad de NAFLD no tuvieron impacto en la disminución de eGFR y MetS fue el principal factor asociado de forma independiente con la alteración de la TFG. Estudios previos describieron un posible vínculo entre la variante del gen PNPLA3 y la función renal en pacientes con o sin NAFLD. La mayoría de estos estudios se formaron en niños con NAFLD. Targher y colegas [17] encontraron que en 142 niños con EHGNA comprobada por biopsia, aquellos con genotipo PNPLA3 GG tenían una TFGe más baja (107,5 ± 20 frente a 112,8 ± 18 frente a 125,3 ± 23 ml/min/1,73 m2, p {{22 }}.002) en comparación con aquellos con genotipos CG y CC, respectivamente. Sin embargo, estos pacientes mostraban una prevalencia muy alta del alelo PNPLA3 G que probablemente representaba la principal causa fisiopatológica de su enfermedad hepática grave. Posteriormente, estos datos fueron confirmados por Marzullo et al. [30], quienes encontraron una reducción en la TFGe en niños obesos.

Sin embargo, la asociación persistió después del ajuste por factores de riesgo metabólico solo en pacientes con NAFLD. Estos hallazgos están en línea con el trabajo reciente de Di Costanzo y colegas [20] que encontraron una asociación entre el alelo de riesgo PNPLA3 G y la TFGe en niños obesos con EHGNA, incluso después de ajustar el IMC y la fracción de grasa hepática. Sin embargo, cuando los autores probaron la asociación entre la variante del gen de susceptibilidad a NAFLD y la reducción de eGFR en toda la cohorte, NAFLD fue el único factor asociado con la reducción de GFR, lo que demuestra que el hígado graso y los factores de riesgo metabólicos compartidos tienen un efecto más fuerte en la disminución de función renal que el alelo de riesgo PNPLA3 G. Curiosamente, en este estudio, las variantes TM6SF2, GCKR y MBOAT7 no mostraron ningún impacto en la función renal. Mientras que los datos son sustancialmente homogéneos en niños, los estudios son contradictorios en adultos. En dos estudios diferentes realizados en pacientes de edad avanzada (edad media de alrededor de 70 años) con diabetes tipo 2, Mantovani y colegas [19,31] encontraron una TFGe más baja y una prevalencia más alta de ERC en aquellos que portaban el polimorfismo PNPLA3 rs738409, independientemente de la EHGNA. Por el contrario, en estudios realizados en poblaciones de adultos más jóvenes, la asociación era más débil o faltaba. Dan-Qin Sun et al. [32] no encontraron asociación entre los genotipos de PNPLA3 en toda su población de 217 NAFLD histológicamente probados, sino solo en el subgrupo de 75 pacientes con ALT persistentemente normal.

Finalmente, Yuya Seko et al. [33], en la cohorte más grande previamente investigada de pacientes con NAFLD probados por biopsia (n=344), encontraron que los genotipos PNPLA3 no estaban asociados con la TFGe inicial ni con la disminución de la TFGe y el desarrollo de ERC al final del seguimiento. arriba. Nuestros datos son de Yuya Seko y Dan-Qin Sun. Al igual que en su estudio, los pacientes incluidos en el presente análisis son casi de mediana edad, a diferencia de los mayores incluidos en el estudio de Mantovani [19,31]. Además, Mantovani y sus colegas evaluaron cohortes compuestas exclusivamente por pacientes diabéticos, y los resultados no necesariamente podrían extenderse a todas las poblaciones de NAFLD, ya que la diabetes es solo uno de los factores de riesgo para la esteatosis hepática. Además, uno de estos estudios se realizó solo en mujeres posmenopáusicas, lo que amplía los posibles factores de confusión. A diferencia de estudios anteriores, también investigamos, en una población adulta, el efecto combinado de todas las variantes de riesgo genético de NAFLD sobre la función renal. El GRS ponderado que combina los alelos de riesgo PNPLA3, GCKR y TM6SF2 ya se ha asociado con un riesgo casi ocho veces mayor de NAFLD en niños obesos, siendo una herramienta útil para predecir la acumulación de grasa hepática. De acuerdo a lo encontrado por Di Costanzo et al. [20], la NAFLD GRS no mostró ningún efecto perjudicial sobre la función renal en niños obesos. En nuestro estudio, encontramos que el MetS y la hipertensión arterial, entre sus componentes, son los únicos factores asociados de forma independiente con el deterioro de la TFG. Estos hallazgos confirman, en primer lugar en pacientes con EHGNA, lo observado previamente en la población general [34–36].

Especulamos que la asociación entre el polimorfismo PNPLA3 rs738409 y la eGFR que se encuentra en los niños podría ser una consecuencia de la mayor frecuencia de variantes alélicas y el menor tiempo de exposición a los factores de riesgo metabólicos en los niños con NAFLD. Por el contrario, los factores de riesgo ambientales para NAFLD se vuelven prevalentes en adultos, como lo demuestra la asociación que encontramos entre MetS y la edad de los pacientes, lo que a su vez influye en la función renal. En base a estas consideraciones, no podemos excluir que el desarrollo de la ERC en pacientes con EHGNA pueda ser multifactorial, estando determinada por la acumulación en un mismo paciente de factores de riesgo tanto metabólicos como genéticos, especialmente con la edad avanzada que sabemos que es uno de los determinantes más fuertes de la disminución de eGFR. Nuestro estudio tiene algunas fortalezas. Definimos cuidadosamente a los pacientes de acuerdo con las cuatro principales variantes genéticas de susceptibilidad a NAFLD, considerando cada polimorfismo solo e incluyéndolos en una puntuación de riesgo genético. Además, en comparación con otros estudios, nuestra población de estudio es más representativa de la compleja fisiopatología de la EHGNA en pacientes adultos con perfiles metabólicos y características demográficas diversificados. Nuestro estudio también tiene algunas limitaciones que deben mencionarse. Primero, el diagnóstico de NAFLD se realizó mediante ecografía, que no representa el estándar de oro para el diagnóstico de NAFLD. Sin embargo, debido a la alta invasividad de la biopsia hepática, la ecografía es la técnica más utilizada para el cribado de NAFLD en la práctica habitual. Además, EE. UU. tiene una especificidad de alrededor del 100 por ciento para NAFLD [1] y nuestro estudio incluye solo pacientes con EE. UU.-NAFLD. En segundo lugar, no medimos la TFG pero se estima mediante una ecuación validada. Además, no recuperamos datos sobre albuminuria, por lo que el diagnóstico de ERC, debido al diseño post hoc del estudio, solo se puede estimar cuando la TFGe es inferior a 60 ml/min/1,73 m2, pero no podemos excluir la presencia de albuminuria. > 30 mg/g en algunos pacientes con eGFR superior a 60 ml/min/1,73 m2. Finalmente, no podemos excluir la confusión residual como resultado de factores de riesgo no medidos.

5. Conclusiones

Nuestros resultados muestran que en una gran cohorte de pacientes adultos con NAFLD, la principal contribución a la disminución de la TFGe es la presencia de síndrome metabólico, principalmente hipertensión arterial. Ninguna de las variantes de riesgo genético asociadas con NAFLD contribuyó a la disminución de eGFR, lo que sugiere que en pacientes adultos, los factores de riesgo metabólicos son más importantes que el genotipo para los cambios en la función renal.

Referencias

1. Wong, WK; Chan, WK Enfermedad del hígado graso no alcohólico: una perspectiva global. clin. El r. 2021, 43, 473–499. [Referencia cruzada] [PubMed]

2. Younossi, Z.; Anstee, QM; Marietti, M.; Hardy, T.; Enrique, L.; Eslam, M.; Jorge, J.; Bugianesi, E. Carga global de NAFLD y NASH: tendencias, predicciones, factores de riesgo y prevención. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 11–20. [Referencia cruzada] [PubMed]

3. Lonardo, A.; Nascimbeni, F.; Mantovani, A.; Targher, G. Hipertensión, diabetes, aterosclerosis y EHNA: ¿causa o consecuencia? J. Hepatol. 2018, 68, 335–352. [Referencia cruzada] [PubMed]

4. Pastori, D.; Baratta, F.; Nuevo, M.; Cocomello, N.; Violi, F.; Angélico, F.; Del Ben, M. Colesterol lipoproteico remanente y eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico. J. Clin. Medicina. 2018, 7, 378. [Referencia cruzada]

5. Baratta, F.; Pastori, D.; Polimeni, L.; Bucci, T.; Ceci, F.; Calabrese, C.; Ernesti, I.; Pannitteri, G.; Violi, F.; Angélico, F.; et al. Adherencia a la dieta mediterránea y enfermedad del hígado graso no alcohólico: efecto sobre la resistencia a la insulina. Soy. J. Gastroenterol. 2017, 112, 1832–1839. [Referencia cruzada]

6. Umbro, I.; Fabiani, V.; Fabiani, M.; Angélico, F.; Del Ben, M. Asociación entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la apnea obstructiva del sueño. Mundo J. Gastroenterol. 2020, 26, 2669–2681. [Referencia cruzada]

7. Umbro, I.; Baratta, F.; Angélico, F.; Del Ben, M. Enfermedad del hígado graso no alcohólico y el riñón: una revisión. Biomedicines 2021, 9, 1370. [Referencia cruzada]

8. Mantovani, A.; Petracca, G.; Beatriz, G.; Csermely, A.; Leonardo, A.; Schattenberg, JM; Tilg, H.; Byrne, CD; Targher, G. Enfermedad del hígado graso no alcohólico y riesgo de enfermedad renal crónica incidente: un metanálisis actualizado. Tripa 2020, 71, 156–162. [CrossRef]Biomedicinas 2022, 10, 720 10 de 11

9. Angélico, F.; Del Ben, M.; Conti, R.; Francioso, S.; Feole, K.; Florello, S.; Cavallo, MG; Zalunardo, B.; Lirussi, F.; Alessandri, C.; et al. Resistencia a la insulina, síndrome metabólico y enfermedad del hígado graso no alcohólico. J. Clin. Endocrinol. metab. 2005, 90, 1578–1582. [Referencia cruzada]

10. Tomás, G.; Sehgal, AR; Kashyap, SR; Srinivas, TR; Kirwan, JP; Navaneethan, SD Síndrome metabólico y enfermedad renal: revisión sistemática y metanálisis. clin. Mermelada. Soc. nefrol. 2011, 6, 2364–2373. [Referencia cruzada]

11. Cheung, A.; Ahmed, A. Enfermedad del hígado graso no alcohólico y enfermedad renal crónica: una revisión de vínculos y riesgos. clin. Exp. Gastroenterol. 2021, 14, 457–465. [Referencia cruzada] [PubMed]

12. Targher, G.; Chonchol, MB; Byrne, CD CKD y enfermedad del hígado graso no alcohólico. Soy. J. enfermedad renal. 2014, 64, 638–652. [Referencia cruzada] [PubMed]

13. Musso, G.; Gambino, R.; Tabibian, JH; Ekstedt, M.; Kechagias, S.; Hamaguchi, M.; Hultcrantz, R.; Hagström, H.; Yoon, SK; Charatcharoenwitthaya, P.; et al. Asociación de la enfermedad del hígado graso no alcohólico con la enfermedad renal crónica: una revisión sistemática y un metanálisis. PLoS Med 2014, 11, e1001680. [Referencia cruzada] [PubMed]

14. Del Ben, M.; Polimeni, L.; Brancorsini, M.; Di Costanzo, A.; D´Erasmo, L.; Baratta, F.; Loffredo, L.; Pastori, D.; Pignatelli, P.; Violi, F.; et al. Enfermedad del hígado graso no alcohólico, síndrome metabólico y variantes del gen de la proteína3 que contiene el dominio de la fosfolipasa similar a la patatina. EUR. J. Pasante. Medicina. 2014, 25, 566–570. [Referencia cruzada]

15. Di Costanzo, A.; Ronca, A.; D´Erasmo, L.; Manfredini, M.; Baratta, F.; Pastori, D.; Di Martino, M.; Ceci, F.; Angélico, F.; Del Ben, M.; et al. El flujo de salida de colesterol mediado por HDL y las capacidades de carga plasmática se alteran en sujetos con enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) impulsada metabólicamente pero no genéticamente. Biomedicinas 2020, 8, 625. [CrossRef] [PubMed]

16. Di Costanzo, A.; Belardinilli, F.; Baietti, D.; Sponziello, M.; D´Erasmo, L.; Polimeni, L.; Baratta, F.; Pastori, D.; Ceci, F.; Montali, A.; et al. Evaluación de los determinantes poligénicos de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) mediante una estrategia de resecuenciación de genes candidatos. ciencia Rep. 2018, 8, 3702. [Referencia cruzada]

17. Targher, G.; Mantovani, A.; Alisi, A.; Mosca, A.; Panera, N.; Byrne, CD; Nobili, V. Relación entre el polimorfismo PNPLA3 rs738409 y la función renal disminuida en niños con NAFLD. Hepatología 2019, 70, 142–153. [Referencia cruzada]

18. Musso, G.; Cassander, M.; Gambino, R. Las variantes genéticas PNPLA3 rs738409 y TM6SF2 rs58542926 afectan la enfermedad renal y la función en la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Hepatología 2015, 62, 658–659. [Referencia cruzada]

19. Mantovani, A.; Zusi, C.; Sani, E.; Colecchia, A.; Lippi, G.; Zaza, GL; Valentí, L.; Byrne, CD; Maffeis, C.; Bonora, E.; et al. Asociación entre el polimorfismo PNPLA3rs738409 disminución de la función renal en mujeres posmenopáusicas diabéticas tipo 2 con o sin enfermedad del hígado graso no alcohólico. Diabetes Metab. 2019, 45, 480–487. [Referencia cruzada]

20. Di Costanzo, A.; Pacífico, L.; D´Erasmo, L.; Polito, L.; Martino, MD; Perla, FM; Iezzi, L.; Chiesa, C.; Arca, M. Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), pero no sus variantes genéticas de susceptibilidad, influye en la disminución de la función renal en niños con sobrepeso/obesidad. En t. J. Mol. ciencia 2019, 20, 4444. [Referencia cruzada]

21. Grupo de Trabajo ESH/ESC para el Manejo de la Hipertensión Arterial. 2013 Guías de práctica para el manejo de la hipertensión arterial de la Sociedad Europea de Hipertensión [ESH) y la Sociedad Europea de Cardiología [ESC]: ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J. Hipertensos. 2013, 31, 1925–1938. [Referencia cruzada] [PubMed]

22. Ryden, L.; Subvención, PJ; Anker, SD; Berna, C.; Cosentino, F.; Danchin, N.; Deaton, C.; Escaneado, J.; Hammes, HP; Huikuri, H.; et al. Las directrices de la ESC sobre diabetes, prediabetes y enfermedades cardiovasculares desarrolladas en colaboración con la EASD: El grupo de trabajo sobre diabetes, prediabetes y enfermedades cardiovasculares de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y desarrolladas en colaboración con la Asociación Europea de el Estudio de la Diabetes (EASD). EUR. Corazón J. 2013, 34, 3035–3087. [Referencia cruzada] [PubMed]

23. Grundy, SM; Cleeman, JI; Daniels, SR; Donato, KA; Eckel, RH; Franklin, BA; Gordon, DJ; Krauss, RM; Salvaje, PJ; Smith, SC, Jr.; et al. Diagnóstico y manejo del síndrome metabólico: declaración científica de la Asociación Estadounidense del Corazón/Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. Circulación 2005, 112, 2735–2752. [Referencia cruzada]

24. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF; Feldman, Hola; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Una nueva ecuación para estimar la tasa de filtración glomerular. Ana. Interno. Medicina. 2009, 150, 604–612. [Referencia cruzada]

25. Entintador, LA; Astor, BC; zorro, CH; Isakova, T.; Latigazo, JP; Peralta, CA; Kurella Tamura, M.; Feldman, HI KDOQI Comentario de EE. UU. sobre la guía de práctica clínica KDIGO de 2012 para la evaluación y el manejo de la ERC. Soy. J. enfermedad renal. 2014, 63, 713–735. [Referencia cruzada]

26. Hamaguchi, M.; Kojima, T.; Itoh, Y.; Harano, Y.; Fujii, K.; Nakajima, T.; Kato, T.; Takeda, N.; Okuda, J.; Ida, K.; et al. La gravedad de los hallazgos ultrasonográficos en la enfermedad del hígado graso no alcohólico refleja el síndrome metabólico y la acumulación de grasa visceral. Soy. J. Gastroenterol. 2007, 102, 2708–2715. [Referencia cruzada] [PubMed]

27. Takeuchi, H.; Sugimoto, K.; Oshiro, H.; Iwatsuka, K.; Kono, S.; Yoshimasu, Y.; Kasai, Y.; Furuichi, Y.; Sakamaki, K.; Itoi, T. Fibrosis hepática: evaluación no invasiva utilizando imágenes de cizallamiento supersónico e índice FIB4 en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico. J.Med. Ultrasonido. 2018, 45, 243–249. [Referencia cruzada]

28. McPherson, S.; Hardy, T.; Dufour, JF; Petta, S.; Romero-Gómez, M.; Allison, M.; Oliveira, CP; Francia, S.; Van Gaal, L.; Schattenberg, JM; et al. La edad como factor de confusión para el diagnóstico preciso no invasivo de la fibrosis HGNA avanzada. Soy. J. Gastroenterol. 2017, 112, 740–751. [Referencia cruzada]

29. Di Costanzo, A.; Pacífico, L.; Chiesa, C.; Perla, FM; Ceci, F.; Angeloni, A.; D´Erasmo, L.; Di Martino, M.; Arca, M. Predictores genéticos y metabólicos del contenido de grasa hepática en una cohorte de niños italianos con obesidad. Res. pediátrica 2019, 85, 671–677. [CrossRef]Biomedicinas 2022, 10, 720 11 de 11

30. Marzullo, P.; Di Sessa, A.; Guarino, S.; Capalbo, D.; Umano, GR; Pedullá, M.; La Maná, A.; Cirillo, G.; Miraglia Del Giudice, E. La enfermedad del hígado graso no alcohólico y los niveles de eGFR podrían estar relacionados con el polimorfismo PNPLA3 I148M en niños con obesidad. Obesos pediátricos. 2019, 14, e12539. [Referencia cruzada]

31. Mantovani, A.; Talento, A.; Zusi, C.; Baselli, G.; Prati, D.; Granata, S.; Zaza, G.; Colecchia, A.; Maffeis, C.; Byrne, CD; et al. Variante del gen PNPLA3 I148M y enfermedad renal crónica en pacientes diabéticos tipo 2 con NAFLD: Hallazgos clínicos y experimentales. Hígado Int. 2020, 40, 1130–1141. [Referencia cruzada] [PubMed]

32. Sol, DQ; Zhang, KI; Xu, G.; Ma, HL; Zhang, HY; Cacerola, XY; Zhu, PW; Wang, XD; Targher, G.; Byrne, CD; et al. PNPLA3 rs738409 está asociado con daño renal glomerular y tubular en pacientes con NAFLD con niveles persistentemente normales de ALT. Hígado Int. 2020, 40, 107–119. [Referencia cruzada] [PubMed]

33. Seko, Y.; Yano, K.; Takahashi, A.; Okishio, S.; Kataoka, S.; Okuda, K.; Mizuno, N.; Takemura, M.; Taketani, H.; Umemura, A.; et al. El índice FIB-4 y la diabetes mellitus están asociados con la enfermedad renal crónica en pacientes japoneses con enfermedad del hígado graso no alcohólico. En t. J. Mol. ciencia 2019, 21, 171. [Referencia cruzada] [PubMed]

34. Prasad, GV Síndrome metabólico y enfermedad renal crónica: estado actual y direcciones futuras. Mundo J. Nephrol. 2014, 3, 210–219. [Referencia cruzada] [PubMed]

35. Chang, AR; Loser, M.; Malhotra, R.; Appel, LJ Objetivos de presión arterial en pacientes con CKD: una revisión de la evidencia y las pautas. clin. Mermelada. Soc. nefrol. 2019, 14, 161–169. [Referencia cruzada]

36. Cheung, Alaska; Chang, TI; Cushman, WC; Furth, SL; Hou, FF; Ix, JH; Loma, GA; Muntner, P.; Pecoits-Filho, R.; Sarnak, MJ; et al. Resumen ejecutivo de la Guía de práctica clínica KDIGO 2021 para el manejo de la presión arterial en la enfermedad renal crónica. Riñón Int. 2021, 99, 559–569. [Referencia cruzada]

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