Metformina y envejecimiento: una revisión, parte 2

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Megaensayos prospectivos de metformina para enfermedades relacionadas con la edad: TAME, VA-IMPACT y GLINT

El 24 de junio de 2015, Nir Barzilai (Albert Einstein College of Medicine, Nueva York, NY, EE. UU.) se reunió con los reguladores de la FDA para analizar el ahora famoso ensayo multisitio TAME (Targeting Aging with Metformin) de fase III [4]. Se eligió el acrónimo y la intención detrás de él -a saber, que el envejecimiento es un "trastorno" que se puede tratar como cualquier otra enfermedad- fue una clara provocación. El mandato de la FDA es regular los medicamentos y dispositivos para curar enfermedades o ayudar en su diagnóstico, pero el envejecimiento no es (todavía) una indicación. La actual Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados 10 (ICD-10) ​​no incluye el "envejecimiento" como una enfermedad. Se están realizando esfuerzos [45] para incluirlo en ICD-1l, cuya versión final se espera para enero de 2022.

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Cabe señalar que la eficacia de la metformina para la prevención de la diabetes y la pérdida de peso en pacientes obesos ha sido probada en ensayos clínicos. Estas no se encuentran entre las indicaciones enumeradas por la FDA. Sin embargo, el uso "fuera de etiqueta" de la metformina sola o en combinación con otros antidiabéticos goza de popularidad para la prevención eficaz de la diabetes [46], así como para el tratamiento del síndrome metabólico, la obesidad o la enfermedad de ovario poliquístico [47,48]. TAME, si se prueba la eficacia de la metformina, busca la aprobación de la nueva indicación para permitir que los proveedores de atención médica paguen dicha terapia [49]. Los investigadores quieren "reutilizar"[50] la metformina para enfermedades que aumentan logarítmicamente, por ejemplo, en ratones y humanos con edad avanzada [51,52] (suplemento en línea, Fig. S1). El criterio principal de valoración (compuesto) de TAME es la incidencia de cualquiera de varias enfermedades relacionadas con la edad: infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, la mayoría de los cánceres, demencia y muerte, pero no diabetes.

Las conversaciones sobre TAME con la FDA han estado en curso durante casi 4 años. La Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento como patrocinador ya ha garantizado USD 35 millones. La propuesta de los migrantes para obtener más fondos (USD 40 millones) incluía una subvención del NIH que estaba pendiente de revisión en octubre de 2018.hierba de cistancheBarzilai esperaba que el ensayo se llevara a cabo a fines de 2018 [53], pero el ensayo aún no figuraba en ClinicalTrials.gov en abril de 2019 y el protocolo del estudio no es de dominio público.

Cistanche puede antienvejecimiento

Curiosamente, la fragilidad no se encuentra en el resultado compuesto propuesto. Otros ensayos en curso (p. ej., NCT02570672) con metformina proporcionan argumentos de que la fragilidad puede ser un criterio de valoración importante [54]. Será interesante comparar los resultados con el ensayo de fisetina en curso (NCT03675724). Un mega juicio, patrocinado por la Administración de Veteranos (NCT02915198; VA-IMPACT), comenzó el 19 de febrero de 2019.crecimiento del pene cistancheEste ensayo planea estudiar a 7,868 sujetos con prediabetes y enfermedad aterosclerótica establecida durante 4,5 años en forma doble ciego con metformina de liberación prolongada versus placebo para un criterio principal de valoración combinado. El tiempo hasta los eventos para las enfermedades relacionadas con la oncología y la diabetes son criterios de valoración secundarios. En cambio, TAME planea aleatorizar a 3,000 personas mayores (65-79 años) sin diabetes, pero incluirá a personas que ya "sufren una enfermedad crónica"[55 y muy probablemente solo sujetos con intolerancia a la glucosa/ Hiperglucemia en ayunas. Un ensayo de viabilidad aleatorizado, doble ciego (GLINT) reciente con metformina y placebo en pacientes obesos de edad avanzada con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) e hiperglucemia no diabética llegó a la conclusión de que se requieren 20,000 sujetos para obtener resultados significativos solo para CVD [56], de ahí los puntos finales combinados TAME o VA-IMPACT. El grupo de trabajo de biomarcadores de TAME seleccionó biomarcadores en sangre para ensayos guiados por gerociencia, que incluyeron interleucina-6, proteína C reactiva, factor de crecimiento similar a la insulina 1, insulina, cistatina C, prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral, HbAjc y GDF15, pero no GLP-1 [57. Barzilai y colaboradores [58] realizaron un ensayo cruzado pequeño, doble ciego, controlado con placebo (Metformin in Longevity Study [MILES]) en el que investigaron genes expresados ​​diferencialmente en biopsias de tejido muscular y adiposo después de 6-semanas de administración de placebo o 1,5 g al día de metformina. Informaron resultados para algunos de los marcadores seleccionados por Justice et al.[57]pero no mencionaron GDF15.

Los argumentos importantes de la ciencia básica para TAME y otros ensayos, por ejemplo, para el cáncer o las enfermedades neurológicas (que no se abordan específicamente aquí), son que la metformina aumenta la actividad de la AMPK y puede estimular la autofagia [59-61] o modularla en Glóbulos blancos T2D [62].

"Correlación no es causalidad, pero es la forma de apostar"

El título fue tomado de un artículo informativo [63]. Existen numerosos metanálisis y revisiones sistemáticas sobre los efectos de la metformina más allá del control de la diabetes Tipo 2 denominados "beneficios no glucémicos", por ejemplo, sobre el cáncer, los eventos de ECV, la mortalidad y la demencia. A continuación se presentan algunos ejemplos seleccionados. Se sugiere que los beneficios están mediados por las actividades "pleiotrópicas" de la biguanida, que pueden resumirse simplemente como efectos "más allá del control del azúcar en la sangre". ganancia, dependiendo de la adherencia [64]. Su uso estaba restringido, hasta hace poco tiempo, a poblaciones con función renal normal, lo que puede introducir un importante sesgo de selección. Pueden existir otros factores de confusión importantes, que deben ajustarse en los estudios de casos y controles, como lo subraya el análisis reciente de los beneficios de la metformina para el carcinoma hepatocelular [65].

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>65 años incluidos n=8,393 usuarios de metformina. Fueron seguidos durante 9 años y se pudieron identificar cuatro clases distintas de trayectoria de comorbilidad relacionada con la edad. En la denominada "clase saludable", la razón de probabilidades de mortalidad asociada con el uso de metformina fue 0.53; en la clase de alto riesgo de cáncer, fue {{10}}.72, en la clase de alto riesgo CVD fue 0.58, y en la clase de alta fragilidad fue fue de 0,39, lo que indica que el último grupo se benefició más del fármaco con respecto a la mortalidad [70].

Si se incluyen estudios observacionales (estudios de cohortes, de casos y controles y transversales) y se mide el inicio o la prevalencia de "enfermedades del envejecimiento" (cáncer, ECV, insuficiencia renal, fractura o deterioro cognitivo), los resultados sugieren que los diabéticos que toman la metformina tuvo una tasa más baja de mortalidad por todas las causas y de desarrollar cualquier tipo de cáncer, incluso en comparación con la población general de control no diabética [71, 72]. La mejor supervivencia al cáncer de los usuarios de metformina en comparación con los no usuarios también se observa en registros de salud electrónicos muy grandes [73], pero no se discutirá más aquí. Campbell et al.[71] concluyeron que "[las] ​​reducciones aparentes en la mortalidad por todas las causas y las enfermedades del envejecimiento asociadas con el uso de metformina sugieren que la metformina podría prolongar la vida y la salud al actuar como un agente neuroprotector". récord de seguridad y eficacia aún no superado por ningún otro fármaco para la DT2, la razón fundamental detrás de los ensayos y la inclusión de un brazo de placebo se justifica tanto ética como científicamente. En resumen, TAME, GLINT, VA-IMPACT y el ensayo de metformina para la fragilidad están "haciendo una apuesta" respaldada por evidencia de asociación, obtenida de pacientes con DT2, con una población de estudio que envejece (tolerancia a la glucosa alterada/glucosa en sangre en ayunas aumentada) que ya está en riesgo . Pasarán varios años hasta que se conozcan los resultados. En el programa de prevención de la diabetes (DPP) y el Estudio de resultados del DPP (DPPOS), aún en curso, los pacientes de<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

Metformina como compuesto "antienvejecimiento" (longevidad) en organismos modelo

Como evidencia de apoyo para el ensayo TAME, se afirmó que "la metformina modula la biología del envejecimiento y la salud en organismos modelo"[79]. Para nuestra consternación, no pudimos encontrar mucha evidencia, sino todo lo contrario, para la afirmación. Una aparente excepción es Caenorhabditis elegans, pero los datos actuales favorecen un mecanismo indirecto a través de alimentos vivos de E.coli.

C.elegans: buena evidencia de que la metformina actúa indirectamente, pero interpretaciones contradictorias de los mecanismos

Mientras que Drosophila melanogaster como organismo modelo para la investigación del envejecimiento tiene más de 100 años, el nematodo puede afirmar ser el modelo "premier" [80]. El primer informe sobre la metformina la caracterizó como un "factor similar a la restricción dietética" y demostró la participación de AMPK y LKB1 [81]. Durante algún tiempo, la droga fue elogiada como un prototipo de "mimético de la restricción calórica", una opinión que ya no se comparte en la actualidad [82]. La vida media máxima del gusano de tipo salvaje (WT), alimentado con bacterias vivas (E. coli), es de 30 días; la vida media es de 20 días. Los mutantes de larga duración más estudiados (daf-2) tienen una mutación en el receptor del factor I de crecimiento de insulina/similar a la insulina, con una vida útil máxima que se duplica a 60 días. Las curvas de mortalidad de los mutantes de longevidad y el WT se pueden describir mediante la ecuación de Gompertz (suplemento en línea, Fig. S1).

El exponente de Gompertz más bajo de los mutantes de vida más larga no revela ninguna información sobre los cambios en la salud, es decir, si el aumento de la vida útil se asoció con una mejor salud durante un período de tiempo más largo, no en términos absolutos de días, sino como un porcentaje de la vida útil total. Esto se ha estudiado con gran detalle para cuatro mutantes de longevidad (daf-2, ife-2, CLK-1 y eat-2)[83]. El perturbador resultado fue que ninguno de los mutantes ganó nada: una vida más larga siempre se asoció con un mayor tiempo de fragilidad. En el Cuadro S1 complementario en línea se explica que la temperatura ambiental puede ser un fuerte factor de confusión en los experimentos con ratones. Sorprendentemente, la exposición a la luz es una variable importante en los experimentos con C. elegans. La luz puede aumentar el estrés oxidativo (que se puede prevenir con antioxidantes), puede cambiar drásticamente la vida útil y podría explicar algunas de las interpretaciones de los resultados variables por parte de diferentes laboratorios [84]. A continuación se analizan tres estudios ilustrativos de la vida útil de la metformina.

El mecanismo de metionina y folato microbiano basado en bacterias intestinales

La metformina a 25 o 50 mM aumentó la vida media de los gusanos alimentados con E. coli viva en un 18 y un 36 por ciento, respectivamente [85]. Este efecto se asoció con un exponente de Gompertz más bajo y podría imitarse mediante el pretratamiento de bacterias vivas con metformina. El cultivo axénico de los gusanos (en ausencia de bacterias vivas) aumentó drásticamente la esperanza de vida (a 75 días), pero la metformina a 50 mM fue tóxica. Los autores observaron una fuerte correlación positiva entre la capacidad de la metformina para actuar bacteriostáticamente en diferentes cepas de E. coli y la relación de vida útil.beneficios de la salsa cistancheFinalmente rastrearon el origen del efecto de la metformina que prolonga la vida hasta la inhibición del metabolismo del folato de las bacterias y una menor entrega de metionina. La trimetoprima, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, imitó los efectos de la metformina. Se concluyó que la metformina es intrínsecamente tóxica (acorta la vida), pero mientras las bacterias vivas suministren menos metionina, la deficiencia de nutrientes da como resultado una disminución de los niveles de SAM (S-adenosil metionina) y una disminución de SAM/S-adenosil-L- las proporciones de homocisteína equilibrarán el efecto tóxico directo. En resumen, esta publicación concluyó que la prolongación de la vida útil con metformina que observaron otros [81] fue indirecta.

Mitohormesis y Especies Reactivas del Oxígeno Después de aclararse que la metformina actuaba modificando la composición de los nutrientes derivados de la E. coli, quedaba la duda de si también había efectos directos sobre el gusano. El análisis diferencial integral de los datos proteómicos [86] indicó que la metformina regulaba al alza varias vías, especialmente la degradación de los aminoácidos de cadena ramificada, el ciclo del citrato, la glucólisis y el metabolismo del piruvato. Se observó una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), y los antioxidantes previnieron por completo los pequeños efectos del fármaco en la vida útil. Como el eslabón perdido entre la producción de ROS y el aumento de la esperanza de vida, se identificó la peroxirredoxina PRDX-2. Las peroxirredoxinas (EC1.11.1.15) son una familia de peroxidasas que también funcionan como moléculas de señalización [87]. Cuando se eliminó el gen proxy-2, la metformina ya no indujo una vida más prolongada, sino que mató a los gusanos.

Todo el proceso se identificó como la vía "mitohormética". Los experimentos con mitocondrias aisladas y metformina 25 mM demostraron una inhibición completa

del flujo de O2 complejo impulsado por I y aumento de la producción de ROS. Como consecuencia, uno esperaría bajas tasas de respiración y menos producción de calor. Antes se habían informado tasas de respiración significativamente más bajas con metformina 50 mM aplicada durante solo 30 minutos [88]. Cuando las lombrices (y su comida) se drogaron con metformina 50 mM durante 48 h [86], se observó un aumento de la respiración, así como la producción de calor como consecuencia de la respuesta "mitohormética".

En resumen, los autores sugieren que existen efectos directos de la metformina pero, sorprendentemente, nunca midieron las concentraciones de metformina en los animales.

La metformina actúa a través de la vía lisosomal Mientras que el objetivo principal (postulado) de la metformina en el gusano para el mecanismo mitohormético [86] es el complejo mitocondrial I, otra publicación [89] favorece los lisosomas. La metformina (50 mM) prolongó la vida de 30 a 40 días y activó (fosforiló) el ortólogo de AMPK (AAK-2). Se estudió una variedad de mutantes, incluidos los heterocigotos de daf-15 (proteína asociada a la regulación de mTOR [RAPTOR]) y cuatro mutantes con pérdida de función (vía -3 [subunidad de la V-ATPasa Vo dominio], a través de -12 [subunidad del dominio V-ATPase Vi], Imtr-3 [subunidad LAMTOR 3 de Ragulator], y soy -2 [subunidad LAM-TOR2 de Ragulator ]). Los heterocigotos de daf-2 per se tenían una vida prolongada, que se incrementó aún más con la metformina. Todos los mutantes lisosomales no lograron aumentar su vida útil. Los mutantes que carecían de los ortólogos de LKB1 (par-4) o axin (Axl-1) tampoco respondían. Los autores concluyeron que la extensión de la vida útil inducida por metformina mediante la inhibición de mTORC1 y la activación de AMPK a través de la vía "lisosomal". Se observó que los gusanos tratados con metformina se veían más saludables (menos pigmentos de la edad) y tenían una disminución atenuada relacionada con la edad en el estado físico (curvas de locomoción del cuerpo). No se informaron las concentraciones de metformina en los gusanos. Los autores argumentaron que estaban "alimentando" a los animales con la droga, pero la pregunta crucial sigue siendo: ¿la metformina prolonga la vida en C. elegans al ingresar al animal o al cambiar los nutrientes de su alimento vivo? Faltan controles con trimetoprima, bacterias pretratadas con metformina o E. coli muerta.

D.melanogaster: la metformina disminuye la esperanza de vida y es tóxica

D. melanogaster es el Matusalén entre los organismos modelo para la investigación del envejecimiento [90].dosis de cistanche tubulosa redditEn contraste con su efecto sobre los gusanos, la metformina no aumentó la vida útil de las moscas macho o hembra [91]. Los autores midieron los niveles de tejido de las moscas drogadas con espectrometría de masas y observaron 0.3 milimoles/kg cuando las moscas recibieron 10 mM en la comida. La AMPK se estimuló de manera dependiente de la dosis, pero la vida útil disminuyó con el aumento de las concentraciones de metformina y los niveles tisulares. La acción tóxica fue especialmente pronunciada en moscas hembras posreproductivas. Se sugirió [90] que los resultados negativos de la vida útil eran los resultados de condiciones dietéticas optimizadas, pero no se dio ninguna explicación de la toxicidad.

Los resultados de vida útil y toxicidad se han replicado [88] y el objetivo de la toxicidad se identifica como NHE3, el ortólogo de la mosca de los mamíferos NHE6 (SLC9A6), la proteína del síndrome de Christianson [92], que es un miembro de Nat/ localizado endosomal/lisosomal. Intercambiadores de Ht (NHE). Cuando se prueban moscas mutantes que tienen una inserción de elemento P en el primer exón NHE3 y no tienen ARNm detectable, son resistentes a los efectos tóxicos. Asimismo, el ortólogo NHX5 de C.elegans es responsable de la toxicidad por metformina observada en el primer estadio larvario tras la inanición. Los autores observaron que la metformina bloqueaba el aumento dependiente del tiempo de los autofagosomas al privar a la larva de hambre y sugirieron que el fármaco inhibía la autofagia. Aunque no se informó una medición directa de los efectos de la metformina sobre la actividad del intercambiador, posteriormente se presentó un modelo en el que la metformina inhibía la V-ATPasa del endosoma/lisosoma tardío a través de eNHE [93].

En conjunto, no hay evidencia de que la metformina aumente la vida útil de Drosophila, pero es tóxica. El culpable de mediar la toxicidad se identificó tanto en la larva hambrienta de C. elegans como en las moscas bien alimentadas como NHL. Es muy probable que estos intercambiadores sean los responsables de ajustar el pH interno de los endo-/lisosomas. NHE6 se regula al alza en ratones tras la restricción calórica y actualmente se discute como un objetivo para varias patologías humanas [92].

Mus musculus: poca o ninguna evidencia de un aumento en la esperanza de vida

Aunque se cita ampliamente como evidencia de los pequeños efectos del {{0}}.1 por ciento de metformina en la dieta sobre la vida útil de los ratones consanguíneos machos mayores, el artículo de Martin-Montalvo et al. [94], así como los resultados anteriores obtenidos por otros investigadores citados por Martin-Montalvo et al. deben descartarse: el Programa de Pruebas de Intervenciones del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento no pudo replicar los hallazgos con respecto a una extensión de la vida útil con metformina al 0.1 por ciento. Los resultados negativos se obtuvieron en tres lugares diferentes utilizando ratones hembra y macho genéticamente heterogéneos [95]. Estos resultados negativos rara vez se citan, probablemente porque no se ajustan a las opiniones de los autores. El artículo [94] encontró una extensión significativa de la vida útil solo en ratones macho C57BL76, una cepa que es propensa a la obesidad y le gusta el alcohol y los narcóticos [96], pero no en los ratones B6C3F1.

Otro punto a considerar, quizás incluso más importante, es la temperatura ambiental a la que se mantienen los ratones (ver el suplemento en línea BoxS1). Esto está subrayado por numerosos experimentos con ratones con la interrupción de la señalización del secretagogo de la hormona del crecimiento. A temperatura ambiente, se observa una notable extensión de la vida útil y de la salud. Sin embargo, las principales diferencias metabólicas y los perfiles de expresión génica desaparecen casi por completo cuando los ratones WT y deficientes en secretagogos de la hormona del crecimiento se alojan en un entorno termoneutro [97].

Conclusiones, recomendaciones y perspectivas

La justificación de los ensayos de metformina en curso o planificados se basa casi exclusivamente en observaciones (asociaciones) de beneficios potenciales en una población diabética (o prediabética). Aún no se ha probado su eficacia incluso en una cohorte de riesgo de personas mayores. La metformina se asocia con un mayor riesgo de deficiencia de vitamina B12 y vitamina B, lo que puede resultar en un mayor riesgo de disfunción cognitiva [98]. Se recomienda encarecidamente la suplementación para los usuarios de metformina.

Más preocupantes son los resultados de ensayos pequeños en los que se evaluaron los efectos de la metformina sobre las respuestas metabólicas al ejercicio o sobre la aptitud cardiorrespiratoria. En un ensayo cruzado, doble ciego, controlado con placebo con sujetos jóvenes sanos, la metformina provocó una disminución pequeña pero significativa en la capacidad aeróbica máxima [99].cistanche แอ ม เว ย์Un ensayo histórico doble ciego controlado con placebo con adultos mayores con un factor de riesgo para DT2 investigó los efectos de la metformina y 12 semanas de ejercicio aeróbico[100]. Contrariamente a las expectativas, es decir, los efectos del ejercicio y la droga serían adictivos, la metformina atenuó el aumento de la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo y derogó el aumento mediado por el ejercicio en la respiración mitocondrial del músculo esquelético.cuanta cistanche tomar"Los resultados del ensayo MASTERS (reorientado) (NCT02308228; Metformina para aumentar la respuesta efectiva del entrenamiento de fuerza en personas mayores) [100] serán instructivos. MASTERS está probando la hipótesis de que el tratamiento a largo plazo de las personas mayores con metformina aumenta los efectos del ejercicio de resistencia, especialmente en la población envejecida "no respondedora".

Este artículo está extraído de Metformin and Aging 587 Gerontology 2019;65:581–590 DOI: 10.1159/000502257