Recambio microglial en la neurodegeneración relacionada con el envejecimiento: vía terapéutica para intervenir en la progresión de la enfermedad, parte 2

Microglia y Enfermedades Neurodegenerativas: Relación Funcional

enfermedad de alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más prevalente, que tiene el rasgo característico de formar placas que contienen A y ovillos neurofibrilares (NFT) que contienen proteínas tau hiperfosforiladas intracelulares y que conducen a la pérdida neuronal [61] (Figuras 1 y 3). La microglía juega un papel fundamental en la progresión y la exageración de la EA, es decir, la acumulación de A activa la microglía para promover la hiperfosforilación de tau que eventualmente forma NFT, lo que lleva al deterioro cognitivo. La microglía se acumula alrededor de las placas seniles en el parénquima cerebral con AD de dos a cinco veces más que en los cerebros que funcionan normalmente [62].

Microglia tiene relaciones tanto directas como indirectas con AD. La evidencia de los estudios de asociación del genoma completo (GAWS, por sus siglas en inglés) ha demostrado que una variante de las mutaciones de Trem2 aumenta el riesgo de 3 a 4,5 veces de desarrollar EA de inicio tardío [63], que es tan alto como la asociación encontrada con ApoE-ε4 en la EA [64]. Las mutaciones en otros genes microgliales, como CR1, HLA-DRB1, CD33, MS4A6A y BIN1, también tienen un papel moderado en la progresión de la EA [64]. Aunque no todos los pacientes con EA tienen genes microgliales mutantes similares, debido a que estos son genes reguladores centrales de las funciones microgliales, el estudio de sus roles en la patogénesis de la EA afectará a todos los pacientes con EA.

Un factor clave de la patogenia de la EA es el depósito de A, que es un equilibrio entre la producción y la eliminación de A. Pequeños cambios en esta relación producción-depuración dan como resultado una acumulación anormal de péptido A. Por lo tanto, los receptores depuradores microgliales (SR) tienen un papel activo en la eliminación de A [65] por fagocitosis y endocitosis [66,67]. La microglía también puede degradar A extracelular utilizando enzimas degradadoras de A [34,65]. Además, la microglía del modelo de ratón con depósito de A mostró una expresión reducida tanto de los receptores fagocíticos de A como de las enzimas degradantes de A [34]. Esto sugiere un papel activo de la microglía en la patogénesis de la EA y la acumulación de A de inicio tardío.

Sin embargo, las interacciones microglía-A pueden provocar una pérdida de sinapsis [68], una mayor producción de especies reactivas neurotóxicas de oxígeno y nitrógeno (ROS y RNS), inflamasomas NLRP3 activados y una mayor liberación de citoquinas proinflamatorias, incluido el TNF [33,69,70]. ]. De esta manera, A interactúa con los receptores de reconocimiento de patrones microgliales (PRR), incluidos los receptores tipo Toll (TLR), los SR y el receptor del complemento 3 (CR3) [24,71]. Por tanto, el papel de la microglia en la EA es un arma de doble filo. Por ejemplo, la microglía detecta los péptidos A y elimina estos agentes nocivos antes de que se formen las placas, mientras que la interacción crónica de A con la microglía reduce esta capacidad de detección, lo que da como resultado una mayor deposición de amiloide. Esta reducción de la capacidad de limpieza microglial es parte de la producción de citocinas proinflamatorias inducida por A, que también activa NLRP3 y libera ASC, que se une a A y promueve una mayor agregación de A y la propagación de la patología amiloide [70]. Por lo tanto, mientras que la microglía en la progresión temprana de la EA tiene un papel beneficioso, su mal funcionamiento será perjudicial para las células a medida que la enfermedad se propague. Además, un estudio analizó el transcriptoma de la microglía normal y poblada con A y definió la microglía asociada a la enfermedad (DAM) [30,72]. Aunque la diferencia entre DAM y microglía oscura no está clara, ambos tienen una asociación directa con el depósito de A y exhiben altas expresiones de CD11b y Trem2 [54]. Estos hallazgos indicaron una relación directa entre la transición microglial de homeostático a DAM durante la EA.

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Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente, caracterizada por síntomas tanto motores como no motores. Los eventos de progresión de la EP incluyen el plegamiento incorrecto de la proteína -sinucleína y el ensamblaje en cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy, lo que conduce a la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la región de la sustancia negra del cerebro con EP [73]. Se ha hecho evidente a partir de la sustancia negra de los pacientes con EP que la microglía reactiva que expresa HLA-DR es abundante [74]. Además, la sinucleína oligomérica activa la microglía a través del heterodímero TLR1/2 y aumenta la liberación de citocinas proinflamatorias [75]. Sin embargo, el papel perjudicial de la -sinucleína podría realizarse a través del receptor fagocítico Axl. Para respaldar esta hipótesis, se realizó un estudio en ratones mutantes de -sinucleína (SNCAA53T), que reveló un alto nivel de expresión del receptor Axl en el análisis de la médula espinal [26], mientras que la eliminación de Axl retrasó la aparición de la enfermedad. Además, las investigaciones genéticas de la EP esporádica y familiar han identificado la quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2) como el gen mutado más común en la EP [76]. Además, las ratas con deficiencia de LRRK2-no mostraron una pérdida significativa de neuronas dopaminérgicas y una activación reducida de las células mieloides en la sustancia negra; esto se demostró en ratas inyectadas con partículas virales de rAAV2 -sinucleína [77].

Aunque aún no se conoce el mecanismo exacto que podría relacionar la microglía con la patogenia de la EP, se propone que esta participación sea similar a la de la EA. Al igual que con la eliminación de A, la microglía internaliza y degrada la -sinucleína para eliminarla. Por lo tanto, cualquier anomalía en este proceso puede resultar en una agregación de -sinucleína extracelular [78]. Estos hallazgos, aunque aún requieren validación en modelos animales de PD, sugieren que tanto la EA como la PD comparten vías patogénicas similares. Esto plantea la posibilidad de que centrarse en la microglía también pueda resultar en la metáfora del arma de doble filo de antes, dependiendo de la progresión de la enfermedad.

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La esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que causa características de daño progresivo en las neuronas motoras en la corteza cerebral, el tronco encefálico y la médula espinal, lo que puede provocar parálisis y muerte. Aunque se informa que la mayoría de los pacientes tienen ELA esporádica, aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con ELA tienen mutaciones en genes específicos, incluidos SOD1, C9orf72, TDP43 y FUS74 [8]. La tomografía por emisión de positrones (PET) reveló una mayor activación de la microglía cerebral en los cerebros con ELA [79], y las autopsias cerebrales con ELA mostraron que la microglía está asociada con la expresión de la liberación de citoquinas proinflamatorias [80].

Además, los ratones transgénicos que sobreexpresan G93A mutante SOD1 (mSOD1^G93A) desarrollaron síntomas similares a los de la ELA de pérdida progresiva de neuronas motoras [81–83]. En el inicio temprano de la progresión de la enfermedad, las funciones de la microglía no se ven afectadas por mSOD1. Eventualmente, sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, la microglía agrava la lesión neuronal al interactuar con las neuronas motoras. En ALS, la microglía se activa principalmente a través del mal plegamiento y la acumulación de mSOD1. Además, otros factores estresantes y mecanismos de liberación de ROS también activan la microglía y promueven la liberación de citoquinas proinflamatorias inducida por la microglía. En un estudio, la restricción de la activación microglial mediante la inhibición de la señalización de NF-κB redujo sustancialmente la pérdida de neuronas motoras y prolongó la supervivencia de mSOD1^G93A animales [84].

La microglía cambia su fenotipo con la progresión de la enfermedad, lo que acelera su aparición [85] y exacerba la muerte de las neuronas motoras [86]. Sin embargo, al inicio temprano, la microglía mostró tendencias neuroprotectoras en ratones mSOD1, que aumentaron durante la fase tardía de la enfermedad [87]. La activación microglial y la neurotoxicidad en la ELA son procesos autónomos de las células y no solo incluyen la señalización dependiente de NF-κB [84], sino que también involucran en parte a la IL-1 [88]. Tanto la mSOD1 mal plegada intraneuronal como la extracelular son detectadas por la microglía y, finalmente, la microglía promueve la producción de superóxido al desregular la NADPH oxidasa [89] y volverse proinflamatoria [90]. Por lo tanto, esto apunta a la interrelación de las vías neurodegenerativas entre la ELA, la EA y la EP, porque en todos los casos en que la microglía detecta estímulos exógenos, responde al peligro en el huésped y eventualmente cambia su fenotipo con la progresión de la enfermedad [8].

La expansión de la repetición de hexanucleótidos en regiones no codificantes del gen C9orf72 ha mostrado características patológicas de ELA en ratones, pero no ha mostrado anomalías conductuales ni neurodegeneración [91,92]. Por otro lado, la falta de C9orf72 provoca la acumulación lisosomal y aumenta la respuesta inmune microglial y la actividad proinflamatoria en el huésped [91]. Además, se requiere C9orf72 para el mantenimiento del funcionamiento normal de las células mieloides. Aunque estos hallazgos parecen contradecirse, se ha descubierto, al menos en parte, el misterio de C9orf72 en la función microglial normal. La alteración de C9orf72 también cambia la eliminación de proteínas mal plegadas mediada por microglia al modular la maduración de fagosomas-lisosomas, lo que sugiere que este subconjunto puede tener un papel potencial en la ELA. Por lo tanto, futuros estudios funcionales con microglía de pacientes con ELA C9orf72 pueden aclarar la complejidad.

Los ratones que expresaban TDP humana inducible-43 (hTDP-43) mostraron una pérdida progresiva de neuronas motoras, pero la supresión de hTDP-43 permitió que la microglía eliminara la hTDP-43 existente [93]. Curiosamente, el bloqueo de la microgliosis en la fase de recuperación temprana mediante el uso de inhibidores de CSF1R y c-Kit disminuyó la capacidad de los ratones para retener por completo las funciones motoras, lo que sugiere que la microglia desempeña un papel neuroprotector [93]. Por el contrario, la eliminación condicional de TDP-43 en la microglía aumentó sus funciones fagocíticas y mejoró la pérdida sináptica [94]. Por lo tanto, los estudios futuros deberían investigar más a fondo el vínculo entre la TDP-43, la microglía y la patogenia de la ELA, lo que ayudaría a los pacientes con ELA con mutaciones en la TDP-43 al minimizar la desregulación de la función fagocítica microglial. Este artículo propone que la microglía para intervenir en la ELA debería tener como objetivo varias mutaciones asociadas con las funciones de defensa del huésped microglial, incluidas mSOD1 (producción de ROS), C9orf72 (citocinas) y C9orf72 y TDP43 (fagocitosis). Por lo tanto, dirigirse a la microglía al azar en la ELA para rejuvenecer las funciones de defensa asociadas del huésped puede no ser una estrategia terapéutica útil, pero adaptarla a una vía o vías específicas podría afectarla potencialmente.

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Esclerosis múltiple

En adultos jóvenes, la esclerosis múltiple (EM) es el trastorno neuroautoinmune más frecuente y se asocia con una discapacidad física no traumática grave. Las lesiones desmielinizantes neuroinflamatorias bien definidas y la pérdida neuronal son los sellos característicos de la EM. Los pacientes de este trastorno comienzan desarrollando placas desmielinizadas tanto en la sustancia blanca como en la gris, y la progresión continua de la enfermedad conduce a la atrofia cerebral y la neurodegeneración. Debido a que la neuroinflamación ha sido evidente en todas las etapas de la EM, se propone que la presencia o ausencia de microglía juega al menos un papel en el SNC inflamatorio de los pacientes con EM [95,96]. Sin embargo, el desafío es la distinción correcta entre la microglía residente y otros macrófagos del SNC, junto con los macrófagos derivados de monocitos infiltrados durante la EM progresiva porque todos comparten las mismas funciones y marcadores de superficie.

El papel de Microglia en la EM no está claro; pueden ser perjudiciales o beneficiosos. Al inicio temprano de esta enfermedad, la microglía promueve la regeneración axonal, limpia los desechos de mielina y libera factores neurotróficos, lo que indica su papel protector en la EM [97]. Sin embargo, un estudio de ratones con encefalitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal de EM, mostró una mayor liberación de proteasas, citoquinas proinflamatorias, ROS y RNS de la microglía y reclutamiento de linfocitos T reactivos. A partir de entonces, esto conduce a la neurotoxicidad, mientras que la eliminación de la quinasa 1 activada por el factor de crecimiento transformante (TGF)- -en la microglía del modelo de ratón EAE mostró una inflamación reducida del SNC. Al mismo tiempo, el daño axonal y de mielina se redujo mediante la inhibición celular autónoma de las vías NF-κB, JNK y ERK1/2 [21], lo que indica que la microglía puede agravar la lesión tisular en la EAE. Estos resultados sugirieron que la microglía participa activamente en diferentes etapas de la progresión de la EM, y su función eventualmente cambia con el avance de la enfermedad. Además, la alteración de la función microglial puede estar asociada con lesiones específicas en la EM, incluidos cambios en la eliminación de desechos y la respuesta neuroprotectora.

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por una atrofia progresiva del cuerpo estriado y la corteza [98,99]. El análisis inmunohistoquímico de un cerebro humano con EH mostró microglía reactiva presente en la corteza, el neoestriado y el globo pálido [100,101]. También se encontró que la microglía activa en el cuerpo estriado y la corteza está relacionada con el inicio de la pérdida neuronal [101]. Además, un análisis microscópico de un modelo de EH mostró inclusiones intranucleares que contenían proteína huntingtina (HTT) y neurodegeneración de neuronas inhibidoras espinosas de tamaño mediano que contenían encefalina [99]. En esta condición, la mutación en la proteína HTT (mHTT) estira el trinucleótido CAG y se traduce en poliglutamina en la secuenciación de la proteína HTT, lo que lleva a la EH [99].

Sin embargo, la microglía expresa ARNm de HTT en un nivel relativamente alto [24], y la presencia de microglía proinflamatoria se correlaciona con una mayor probabilidad de desarrollar HD dentro de los cinco años [102]. Por lo tanto, la gravedad de la EH depende del inicio de la microglía proinflamatoria en los pacientes con EH [101,103]. Además, la EH progresiva cambia la función de la microglía y el perfil genómico. El aumento de la expresión de mHTT está relacionado con aumentos en los genes proinflamatorios en pacientes con EH y el modelo de ratón [104], lo que promueve los factores determinantes del linaje mieloide PU.1 y CCAAT/proteína de unión potenciadora (C/EBP)-, . Este aumento de los factores transcripcionales se correlaciona con la mayor expresión de IL-6 y TNF, y este cambio se produce únicamente en la microglía [104]. Debido a que la microglía tiene un papel como unidades defensivas innatas en su huésped, la microglía mHTT incrementó varios genes que detectan su entorno, incluidos Tlr2, Cd14, Fcgr1, Clec4d, Adora3, Tlr9 y Tnfrsf1b [24,104], lo que sugiere un aumento en la capacidad para detectar estímulos extracelulares. . En respuesta, el sistema aumenta el ARNm de IL-6 y TNF [104], lo que sugiere que las respuestas microgliales tienen una función de defensa del huésped contra la invasión de mHTT, lo que agrava la neurodegeneración.

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Demencia frontotemporal

La demencia frontotemporal (DFT) es una atrofia neuronal progresiva caracterizada por una pérdida neuronal rápida en las cortezas frontal y temporal [105]. El análisis inmunohistoquímico de pacientes con FTD ha mostrado la presencia de TDP-43 agregado en las inclusiones citoplasmáticas [94]. Sin embargo, las imágenes de PET de pacientes con DFT han informado microglía reactiva correlacionada con una mayor expresión de citoquinas proinflamatorias TNF e IL-1 en el LCR [94]. Además, investigaciones recientes documentaron que las mutaciones en el gen Grn, codificado para la glicoproteína progranulina, conducen a FTD. Además, la progranulina se expresa principalmente en neuronas y microglia en el SNC [106]. En condiciones patológicas, la microglia aumenta la progranulina; sin embargo, se supone que la deficiencia de progranulina podría afectar la autofagia y provocar la progresión de la DFT [106]. En apoyo de esto, la eliminación de progranulina en ratones mostró un aumento de la microgliosis [107]. Con base en estos resultados, este estudio propuso que la microglía tiene un papel potencial en la FTD y, como en otras enfermedades neurodegenerativas, debería evaluarse mediante un estudio genómico en el futuro.

Enfermedad priónica

Las enfermedades priónicas incluyen las encefalopatías espongiformes y se deben a la agregación gradual de la proteína priónica PrPSc [7]. En este sentido, la PrPSc puede transmitirse a nuevos huéspedes como una semilla exógena que puede causar el mal plegamiento y la agregación de proteínas, así como agravar la enfermedad en ausencia de agentes microbianos, virus o inflamación. Esta característica se conoce como el paradigma del prión y ha sido evidente en casos de otras enfermedades neurodegenerativas, incluidas la EA, la EP, la ELA y la DFT [7,108]. La neurodegeneración relacionada con priones incluye aumento de la pérdida neuronal y microglía proinflamatoria. La microglía y otros macrófagos del SNC fagocitan la PrPSc aproximadamente 60 días antes de detectar la infección [109], pero su agotamiento aumenta la susceptibilidad a la infección por priones [110], lo que sugiere que la microglía juega un papel importante en el control de la enfermedad priónica. La metáfora de la espada de doble filo también se aplica aquí a la microglía porque producen ROS en respuesta al fragmento de PrP106-126 y promueven la neurotoxicidad inducida por PrP. La supresión de las enzimas productoras de superóxido produjo resultados protectores de la toxicidad inducida por PrP en ratones, lo que sugiere además que la microglía media en la neurodegeneración priónica [111].

Aunque no está claro si las liberaciones proinflamatorias microgliales afectan o no la progresión de la enfermedad priónica, varias citocinas proinflamatorias: IL-1, IL{1}}, óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), NF-κB, ciclofilina A, metaloproteinasas de matriz y los componentes del inflamasoma NLRP3, se han regulado al alza en la microglía de la enfermedad priónica [112,113]. También se ha demostrado que la infección por priones afecta la detección microglial y la capacidad de limpieza a través de la interrupción de la vía Cx3cr1-fractalkine [114]. La proteína priónica PrPSc altera la capacidad microglial para fagocitar proteínas aberrantes, incluidas PrPSc y restos o células apoptóticas. Además, este deterioro promueve la producción del mediador proinflamatorio microglial, que desregula las defensas del huésped [115]. La función microglial con respecto a PrPSc está mediada por SR y TLR de manera dependiente de Src-quinasa [116,117], lo que sugiere que la microglia podría participar inicialmente en la eliminación de PrPSc, pero sus disfunciones y activación constantes en otro ejemplo afectan la respuesta defensiva del huésped. Por lo tanto, las funciones microgliales normales dan como resultado una acción neurotóxica y, posteriormente, ayudan en la progresión de la enfermedad.

Hasta el momento, han surgido dos temas comunes para la participación de la microglía en diferentes enfermedades neurodegenerativas. En primer lugar, la microglía realiza su función centinela regular después de detectar proteínas aberrantes o plegadas incorrectamente, como A, sinucleína agregada, SOD1 oxidada o mutante, o PrPSc (Figura 1). Luego, intentan eliminar esos estímulos tóxicos a través de SR y/u otros PRR como su función de defensa del huésped. Sin embargo, la producción persistente de proteínas aberrantes reduce las funciones reguladoras de defensa del huésped microglial y desregula los puntos de control inmunitarios microgliales que mantienen bajo control la inflamación inducida por la microglia, como las vías Cx3cr1 o progranulina. Por lo tanto, la microglía normal pasa a un estado proinflamatorio y a una respuesta adicional en la defensa del huésped a través de una neuroinflamación y neurodegeneración exageradas. En segundo lugar, algunas enfermedades neurodegenerativas provocan acciones autoautónomas; mutaciones en genes específicos, como Trem2, HTT y TDP43, y desregulan las capacidades de detección, limpieza y defensa del huésped. De esta manera, las acciones microgliales inician o exageran la neurotoxicidad y la neurodegeneración.

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Conclusiones

La biología microglial ha ganado una atención sustancial en las últimas décadas. Se han introducido varios avances, incluidos controles de expresión génica microglial, análisis de longevidad en una sola célula en el modelo de enfermedad neurodegenerativa, vías que regulan sus respuestas a la lesión neuronal, vías que controlan las respuestas inflamatorias microgliales y vías que promueven la eliminación de estímulos nocivos. Además, la investigación avanzada ha demostrado cómo las influencias periféricas del microbioma intestinal pueden alterar este tipo de lesiones. Sin embargo, existen brechas sustanciales en el conocimiento que ralentizan el proceso de búsqueda de terapia a través de la vía regulada por la microglia. Una limitación importante en este proceso es un modelo de enfermedad fiable. Modelos de enfermedades celulares in vitro más confiables y la adición de nuevas tecnologías para el modelado in vivo para mejores imágenes y análisis podrían fortalecer la comprensión de la participación microglial en la neurodegeneración. Además, el análisis de los transcriptomas y perfiles epigenéticos en varias enfermedades muestra que es esencial comprender la relevancia del envejecimiento y la progresión de la enfermedad sobre la alteración en estos perfiles a nivel unicelular y, posteriormente, correlacionar dichos cambios con el comportamiento microglial. Finalmente, estos pasos podrían generar un avance crucial en la intervención terapéutica mediada por microglia en enfermedades neurodegenerativas.

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Shofiul Azam 1, Md. Ezazul Haque 1, In-Su Kim 2 y Dong-Kug Choi 1,2,*

1 Departamento de Ciencias de la Vida Aplicadas y Biociencia Integrada, Escuela de Graduados, Programa BK21, Universidad de Konkuk, Chungju 27478, Corea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); mdezazulhaque@yahoo.com (MEH)

2 Department of Integrated Bioscience & Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@hanmail.net

* Correspondencia: choidk@kku.ac.kr; Tel.: más 82-43-840-3610; Fax: más 82-43-840-3872