Activación y antagonismo de los receptores de mineralocorticoides en la enfermedad cardiovascular: mecanismos celulares y moleculares

La aldosterona controla la homeostasis del agua salada al actuar sobre el receptor de mineralocorticoides (MR), un factor de transcripción activado por ligando, en las células epiteliales renales. Sin embargo, ahora es evidente que la MR se expresa en múltiples tipos de células y tejidos, actuando como un impulsor clave de la enfermedad cardiovascular. Los antagonistas de MR han demostrado ser muy eficaces en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, y son la piedra angular de la terapia contemporánea. En la última década, una serie de estudios experimentales que utilizaron modelos con MRS de tipos de células específicos descubrieron los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a su efecto perjudicial sobre la remodelación del ventrículo izquierdo. Con base en estos hallazgos, se evaluó el potencial de los antagonistas de MR en otras enfermedades cardiovasculares, incluida la enfermedad de las arterias coronarias, la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, la hipertensión pulmonar, la fibrilación auricular y la enfermedad de las válvulas cardíacas. La presente revisión resume el conocimiento actual sobre la activación y el antagonismo de MR en la enfermedad cardiovascular.

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La aldosterona, una hormona esteroide producida por las células de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal, es una hormona efectora central del sistema renina-angiotensina-aldosterona.1,2 El papel fisiológico de la aldosterona es controlar la homeostasis del agua salada al actuar sobre el receptor de mineralocorticoides. (MR), un factor de transcripción activado por ligando, en células epiteliales renales. La aldosterona a través del MR conduce a la sobrerregulación y activación del canal de Na+ epitelial sensible a la amilorida, lo que aumenta la reabsorción de Na+ y la secreción de K+. retención y disminución del volumen sanguíneo.3,4 Sin embargo, debido a su actividad en el receptor de progesterona y otros receptores nucleares, la espironolactona puede causar efectos secundarios relevantes, como ginecomastia.3 Este efecto podría mejorarse con el compuesto de segunda generación eplerenona y, más recientemente, una nueva clase de ARM no esteroideos potentes y altamente selectivos. como fifinerenona y esaxerenona.3,4

Johann Bauersachs1 y Achim Lother2,3

1 Departamento de Cardiología y Angiología, Facultad de Medicina de Hannover, Hannover, Alemania;

2 Departamento de Cardiología y Angiología I, Centro Universitario del Corazón, Centro Médico – Facultad de Medicina, Universidad de Friburgo, Friburgo, Alemania; y

3 Instituto de Farmacología y Toxicología Clínica y Experimental, Facultad de Medicina, Universidad de Friburgo, Friburgo, Alemania

El efecto cardiovascular protector de los MRA se atribuyó primero a sus efectos sobre la diuresis, el volumen sanguíneo y la homeostasis de electrolitos.5 Sin embargo, el MR se expresa en múltiples tipos de células y tejidos fuera del riñón, y ahora es evidente que el MR en tejidos extrarrenales es un impulsor clave de la enfermedad (Figura 1).6,7 Hace más de 20 años, los principales ensayos clínicos proporcionaron evidencia de que el tratamiento con ARM mejora la mortalidad y la morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), lo que llevó a una guía de clase IA recomendación.8–10 Desde entonces, una serie de estudios experimentales han descubierto los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al efecto beneficioso sobre la remodelación del ventrículo izquierdo (VI). Con base en estos hallazgos, se evaluó el potencial de los MRA en otras enfermedades cardiovasculares, incluida la enfermedad de las arterias coronarias, la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF), la hipertensión pulmonar (HP) y la enfermedad de las válvulas cardíacas. La presente revisión resume el conocimiento actual sobre la activación y el antagonismo de MR en la enfermedad cardiovascular.

Los ARM para la HFrEF y la remodelación post-infarto de miocardio han establecido fármacos en el tratamiento de la HFrEF crónica, como se evidencia en múltiples estudios. en pacientes con ICFER y síntomas leves tratados con eplerenona versus placebo.11 En el Estudio de Evaluación Aleatorizado de Aldactone (RALES), la espironolactona tuvo un efecto similar en pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca severa, en quienes la mortalidad se redujo en un 30 por ciento versus placebo.12 Estudios han demostrado que, al igual que la espironolactona y la eplerenona, el MRA no esteroideo finerenona redujo los niveles de péptido natriurético de tipo B (BNP) o BNP N-terminal (NT-proBNP) en ensayos de fase II.13,14 El inicio temprano del tratamiento con MRA en Se encontró que los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda eran seguros y bien tolerados.15,16 La eplerenona mejoró los resultados de los pacientes con función VI alterada después de un infarto de miocardio (IM).1 7 Estudios posteriores probaron la hipótesis de que el inicio temprano del bloqueo de la RM después de un IM podría prevenir la remodelación cardíaca y la aparición de insuficiencia cardíaca. Cuando se inició dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los síntomas, el tratamiento con ARM mejoró los niveles de BNP/NT-proBNP en pacientes sin insuficiencia cardíaca preexistente.18 Sin embargo, en un estudio posterior, se observó un beneficio potencial del tratamiento temprano con ARM en los resultados clínicos solo en el subgrupo de pacientes de alto riesgo con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.19 Un metanálisis a nivel de paciente individual de 3 grandes ensayos controlados aleatorios en pacientes con HFrEF también demostró una reducción del 23 por ciento en la muerte cardíaca súbita con el tratamiento con ARM.20 En pacientes con HFrEF recién diagnosticada , el tratamiento con dosis más altas de MRA se asoció con una mejoría superior de la fracción de eyección del VI más allá de los 3 meses.21

Los estudios experimentales que utilizaron MRA en modelos animales de insuficiencia cardíaca y remodelación posterior a un infarto de miocardio demostraron efectos beneficiosos sobre la hipertrofia cardíaca, la fifibrosis o ambas (Figura 1). estos efectos fueron mediados por la activación de MR en células cardiovasculares. La eliminación de MR de los miocitos cardíacos dio como resultado un tamaño de cicatriz más pequeño, menos fifibrosis del tejido remoto y una mejor función del VI. tejido de ratones con deficiencia de MR en comparación con ratones de tipo salvaje.26 En particular, la eliminación de MR de las células mieloides también mejoró la remodelación del LV e indujo un cambio hacia el subtipo de macrófago M2 más reparador.27 La eliminación de MR de las células del músculo liso (SMC) atenuó el LV fifibrosis, pero tuvo efectos menores sobre la función del VI.25 Esto implica que los ARM tienen efectos sobre diferentes tipos de células que contribuyen de manera sinérgica al control del daño y la curación después de un IM.

La centralidad de la inflamación en la mediación del efecto nocivo de la activación de MR se ha confirmado en modelos de insuficiencia cardíaca crónica (Figura 2). Infusión de éster metílico de L-arginina (L-NAME)/angiotensina II.28,29 Se observaron efectos similares en ratones que carecían de MRS en células T.30 Muy recientemente, se demostró que la eliminación de SMC MR mejora la hipertrofia del LV inducida por sobrecarga de presión, la inflamación, fifibrosis y disfunción.31 La deleción de MR de células endoteliales o miocitos cardíacos mejoró la función del VI, pero a diferencia de la lesión isquémica, no reguló la fifibrosis después de la sobrecarga de presión.32,33 No se detectaron diferencias después de la deleción de MR de fibroblastos.32 Estos hallazgos sugieren que el impacto de la RM en la remodelación cardíaca depende no solo del tipo de célula sino también del tipo de lesión.

Se han hecho esfuerzos sustanciales para descifrar los mecanismos reguladores moleculares detrás de la remodelación del VI inducida por aldosterona/MR. Moléculas efectoras inflamatorias y fibróticas bien caracterizadas de la MR en el sistema cardiovascular incluyen galectina 3 (LGALS3) y lipocalina 2 (NGAL). remodelación.55,56 Los niveles plasmáticos de NGAL se correlacionaron positivamente con los niveles de aldosterona circulante y los biomarcadores de fifibrosis en humanos.57 La eliminación de NGAL de las células inmunitarias previno la fifibrosis del VI en respuesta a la infusión de aldosterona.58 Del mismo modo, la eliminación de MR de las células mieloides mejoró la remodelación cardíaca después infarto de miocardio, que se asoció con una expresión reducida de NGAL en los macrófagos cardíacos.27 Una detección reciente de alto rendimiento de microARN identificó a miR-181a como un regulador crucial de la señalización de RM.59 La sobreexpresión de miR-181a reguló a la baja la NGAL expresión in vitro e in vivo y función cardíaca mejorada en un modelo de IM en roedores.59

HFpEF La prevalencia de HFpEF está aumentando y ya representa más del 50 por ciento de los casos de insuficiencia cardíaca.60 A pesar de la superposición de síntomas, HFpEF se considera una entidad separada de HFrEF.60 En comparación con los pacientes con HFrEF, los pacientes con HFpEF son mayores, más a menudo mujeres y obesas, y tienen más comorbilidades, como diabetes y enfermedad renal, que están asociadas con inflamación crónica.60,61 La activación de MR aumenta el estrés oxidativo y altera la señalización del óxido nítrico (NO), lo que lleva a fifibrosis.34 Aunque queda por definir el modelo preclínico ideal para estudiar la HFpEF, un hallazgo claro es que la activación de la RM está asociada con muchas de las características fisiopatológicas que caracterizan la HFpEF.62,63 Las ARM mejoraron la disfunción diastólica inducida por la obesidad, la ovariectomía, la nefrectomía, o acetato de desoxicorticosterona (DOCA)/hipertensión salina en ratones. ed invasión de leucocitos y fifibrosis después del tratamiento con DOCA.68 De acuerdo con el paradigma de la inflamación sistémica en la HFpEF, la eliminación de MR de las células endoteliales o las células mieloides demostró el efecto más llamativo en la remodelación cardíaca (Figura 2).35–38,54,69

Los primeros ensayos clínicos sugirieron los efectos beneficiosos de los ARM en pacientes con HFpEF.70–72 Por lo tanto, fue inesperado que la espironolactona no lograra mejorar el resultado primario compuesto de muerte por causas cardiovasculares, paro cardíaco abortado u hospitalización por insuficiencia cardíaca en la fase larga. III Tratamiento de la insuficiencia cardíaca preservada con función cardíaca con un antagonista de la aldosterona (TOPCAT).73 Sin embargo, las serias preocupaciones sobre la realización del estudio ponen en duda la validez del estudio.74,75 (FIG ARO-DKD), el MRA no esteroideo finerenona redujo la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal diabética,76 un grupo de pacientes con alto riesgo de desarrollar HFpEF.60 En particular, el efecto beneficioso de la finerenona fue impulsado predominantemente por una tasa más baja de hospitalización por insuficiencia cardíaca, aunque los pacientes con HFrEF preexistente fueron excluidos del ensayo.76 Dos ensayos clínicos adicionales de fase III que comparan la espironolactona (Spironolactone in the Treatment of Heart Failure [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) y finerenona (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo inpatients with Heart Failure [FINEARTS-HF]; NCT04435626) con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada o de rango medio actualmente en curso.

En el ensayo Heart 'OMics' in aging (HOMAGE), la espironolactona redujo la síntesis y aumentó la degradación del colágeno tipo I, y redujo la presión arterial, el volumen auricular izquierdo y los niveles de BNP en personas con riesgo de HFpEF.77 Si el tratamiento temprano de ARM puede retrasar queda por determinar la aparición de insuficiencia cardíaca en dichas poblaciones.

Aterosclerosis y enfermedad de las arterias coronarias

La aterosclerosis y la arteriopatía coronaria se consideran enfermedades inflamatorias crónicas78, y la fuerte influencia de la RM en la inflamación vascular descrita anteriormente sugiere un papel de la RM en su fisiopatología. En el modelo de ratón con apolipoproteína E inactivada, la infusión de aldosterona exacerbó el desarrollo de aterosclerosis.79 Por el contrario, los ARM atenuaron la inflamación y la formación de especies reactivas de oxígeno, pero mejoraron la biodisponibilidad del NO y la función vascular en modelos de obesidad.80–83 Se atenuaron los efectos de la aldosterona sobre el reclutamiento de monocitos y la inflamación de la placa. en ratones que carecen del factor de crecimiento placentario79 o de la molécula de adhesión intercelular 1,84, lo que indica una interacción de las células endoteliales y los monocitos en el proceso. In vitro, la RM promovió la expresión de moléculas inflamatorias en células endoteliales y SMC.39,54,85–87 In vivo, la eliminación de MR de células endoteliales o células mieloides, pero no de SMC, mejoró la inflamación vascular en modelos de aterosclerosis en ratones.39 –41 Además, la estimulación de los monocitos con aldosterona aumentó la producción de citoquinas inflamatorias, dependiendo de la regulación positiva de la vía de síntesis de ácidos grasos. Heijden et al. (2018).89 Aparte de sus efectos en la aterosclerosis, el tratamiento con ARM y la eliminación de RM de SMC o células mieloides produjeron efectos beneficiosos sobre la remodelación vascular después de una lesión mecánica,42,43,90 lo que indica un beneficio potencial de los ARM en la reestenosis posterior a la angioplastia. A pesar de esta convincente evidencia experimental, los datos de los ensayos clínicos sobre los ARM en la aterosclerosis aún son escasos.91 El ensayo reciente Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) mostró por primera vez que el tratamiento con el nuevo ARM la finerenona podría reducir la incidencia de infarto de miocardio en pacientes con nefropatía diabética,92 lo que indica un papel potencial de los ARM en la prevención primaria de eventos cardiovasculares.

Hipertensión arterial

El impacto de la aldosterona y la RM en la hipertensión arterial ha sido reconocido durante décadas. Por ejemplo, la infusión de aldosterona aumenta sustancialmente la presión arterial en ratas no nefrectomizadas que reciben una dieta rica en sal.93,94 Además de sus efectos sobre el Na+ y la retención de líquidos, la aldosterona controla la presión arterial a través de la RM en células fuera del riñón.95 RM endotelial la activación indujo la producción de especies reactivas de oxígeno y perjudicó la relajación vascular dependiente del endotelio.44,80 En particular, estos efectos fueron más pronunciados en ratones hembra, en comparación con ratones macho.96 La sobreexpresión de MR condujo a un aumento moderado de la presión arterial.97 Sin embargo, La eliminación de MR de las células endoteliales no alteró la presión arterial al inicio del estudio o en respuesta al estímulo,36,44,45,69 lo que indica que la MR en las células endoteliales a niveles de expresión fisiológica es prescindible para el control de la presión arterial. Por el contrario, numerosos estudios apuntan a MRS en SMC como un factor determinante clave de la rigidez vascular y la hipertensión, particularmente en ratones de edad avanzada (Figura 2).46–48,98 Se sugirió que la MR mediante la represión de miR-155 mejora la expresión y la actividad de los canales de Ca2+ de tipo L en las SMC, lo que lleva a un aumento del tono vascular.46,47 La hipertensión inducida por angiotensina II y la subsiguiente lesión de órganos fueron marcadamente suprimidas por la eliminación de MR de las células T.49 Con respecto al papel de MR en células mieloides, se han informado resultados parcialmente contradictorios sobre la respuesta de la presión arterial a DOC/hipertensión salina37 o angiotensina II/L-NAME.29,38 La espironolactona demostró ser eficaz en pacientes con hipertensión resistente en múltiples ensayos clínicos y ahora se recomienda en pacientes con hipertensión sostenida a pesar de la terapia triple.99,100 La esaxerenona MRA no esteroideo tuvo una eficacia similar a la de la eplerenona para reducir la presión arterial y ahora está aprobada en Japón para el tratamiento de la hipertensión esencial. nsion.101,102 En un ensayo de fase 2b reciente, el MRA KBP-5074 no esteroideo pudo reducir significativamente la presión arterial en pacientes con enfermedad renal crónica e hipertensión no controlada a pesar del tratamiento que incluía un inhibidor del sistema renina-angiotensina.103 Por el contrario, en En pacientes con enfermedad renal crónica e hipertensión bien controlada, la fifinerenona solo tuvo efectos adicionales menores sobre la presión arterial.76,104

HP e insuficiencia cardiaca derecha

Se han observado niveles elevados de aldosterona en plasma en pacientes con HP y en ratones después de la exposición a hipoxia crónica,50,105,106 lo que sugiere un papel de la RM en la remodelación vascular pulmonar. De hecho, la estimulación con aldosterona induce fenotipos de HP in vivo y en SMC cultivadas o células endoteliales in vitro.50,107–109 Los ARM mejoran la remodelación vascular y la función ventricular derecha inducida por hipoxia crónica o monocrotalina en ratones y ratas.50,107,110 Sin embargo, el tratamiento con ARM no tuvo ningún efecto. en un modelo de bandas de la arteria pulmonar, lo que implica que el beneficio de los ARM en la función del ventrículo derecho puede explicarse indirectamente por la poscarga reducida. está mediada por la MR en las células endoteliales en lugar de las SMC, los fibroblastos o los macrófagos (Figura 2).50 Los análisis de expresión génica y los estudios in vitro apuntan a una interacción entre las células endoteliales y otros tipos de células en el proceso, que involucra a la endotelina{{13 }} vía de señalización y diafonía paracrina a través de exosomas.50,108,109,111 Un análisis post hoc del Ambrisentan para el Tratamiento de Hipertensión Arterial Pulmonar (ARIES) 1 y 2 sugirieron un efecto beneficioso de la espironolactona cuando se agrega al antagonista del receptor de la endotelina-1 ambrisentan en pacientes con HP.112 en curso (NCT01712620).

Direcciones futuras potenciales El conocimiento de los efectos de la RM en la enfermedad cardiovascular sigue ampliándose, lo que apunta a nuevas indicaciones potenciales para las ARM. La disponibilidad de nuevos ARM no esteroideos puede ampliar aún más el espectro de indicaciones y permitir el uso clínico de los ARM en poblaciones de pacientes de alto riesgo.4 Los datos clínicos preclínicos y preliminares sugieren que los ARM pueden ser eficaces para prevenir la cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia, un efecto secundario relevante de fármacos anticancerosos que provocan insuficiencia del ventrículo izquierdo en pacientes de sexo femenino.51,113,114 Además, la creciente evidencia indica que la activación de la RM provoca una remodelación adversa no solo de los ventrículos sino también de las aurículas. Los pacientes con aldosteronismo primario tienen un mayor riesgo de desarrollar fibrilación auricular en comparación con los pacientes con hipertensión esencial.115 Curiosamente, la fibrosis auricular inducida por el factor de crecimiento transformante b fue atenuada por la eliminación de MR en los osteoblastos (Figura 2).52 En varios modelos experimentales, los ARM redujeron fifibrosis auricular y, por lo tanto, la carga de la arritmia auricular,116–118 lo que sugiere un beneficio potencial de los ARM en pacientes con fibrilación auricular. En línea con esta posibilidad, un metaanálisis de ensayos clínicos reveló una reducción sustancial en la aparición de fibrilación auricular en pacientes tratados con ARM, en comparación con los grupos control.119

La regurgitación mitral es un trastorno común de las válvulas cardíacas que a menudo se asocia con el deterioro estructural y una matriz extracelular alterada de las valvas de la válvula mitral.120 La evidencia reciente sugiere que la aldosterona, al activar el MR, impulsa la producción de proteoglicanos por las células intersticiales y la transición del endotelio al mesenquima en válvulas mitrales.53 En ratones, el tratamiento con MRA o la eliminación de MR en las células endoteliales atenuó la remodelación de la válvula mitral.53 Este efecto se acompañó de una disminución de la expresión de marcadores fibróticos en el tejido del VI en ratones tratados con espironolactona.121 Aunque actualmente se limita a la reparación intervencionista o quirúrgica, Por lo tanto, las ARM pueden representar una nueva opción de tratamiento para la insuficiencia mitral.6,120

Conclusiones

Se está acumulando evidencia de una serie de estudios experimentales que demuestran que la Sra en miocitos cardíacos, células endoteliales, SMC, células mieloides, células T y osteoblastos tienen un impacto directo en la insuficiencia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares. Dependiendo del tipo de enfermedad o estímulo, diferentes tipos de células tienen MRS con distintas funciones que contribuyen al efecto neto de inflamación y fifibrosis después de la activación. Los conocimientos disponibles discutidos en esta revisión proporcionarán la base para un mayor desarrollo y la evaluación de los ARM clásicos y novedosos para indicaciones cardiovasculares adicionales.

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