Efectos moduladores de las hierbas medicinales chinas sobre el metabolismo energético en las cardiopatías isquémicas Parte Ⅱ

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Reponer y Activar la Sangre

Panax notoginseng (Burkill) FHCen (PNG)

Panax notoginseng (Burkill) FHCen, conocido como San qi, San chi y/o Tian qi en China, es una hierba de la medicina tradicional china que repone la sangre y resuelve la estasis y se usa ampliamente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Panax Notoginseng puede reducir el tamaño del MI y los niveles de CK en modelos de isquemia miocárdica en ratas (Han et al., 2013). Hay tres saponinas principales de Panax Notoginseng, que incluyen Rg1, Rb1 y Notoginsenoside R1 (R1). R1 es el principal componente efectivo de Panax notoginseng y ejerce importantes efectos cardioprotectores al prevenir la desregulación del metabolismo energético. El mecanismo modulador de R1 asociado con el metabolismo energético puede estar mediado por la inhibición de la actividad de ROCK y la elevación de la expresión de ATP5D y el contenido de ATP en la lesión miocárdica inducida por isquemia/reperfusión (He et al., 2014).

Salvia miltiorrhiza Bunge (SM)

Salvia miltiorrhiza Bunge (también llamada Danshen), otra hierba de la medicina tradicional china que repone la sangre y resuelve la estasis, ha demostrado ser una promesa terapéutica para múltiples enfermedades cardiovasculares. El ácido salvianólico A (Danshensu) es uno de los principales compuestos solubles en agua derivados de Salvia miltiorrhiza y se ha informado que alivia la lesión por I/R cardíaca al inhibir la apertura de MPTP y la expresión de la subunidad c de la ATP sintasa (Gao et al., 2017). ). 3, 4-Ácido dihidroxifenil láctico (DLA) es otro nombre para el ácido salviánico A, que se ha demostrado que reduce el tamaño del infarto y mejora la respiración aeróbica mitocondrial en la lesión por I/R del miocardio. El subcomplejo 10 de NADH deshidrogenasa 1 alfa (NDUFA10) pertenece a una de las subunidades del complejo mitocondrial I. DLA puede regular la respiración mitocondrial al mejorar la expresión de NDUFA10 y SIRT1 (Yang et al., 2015). Sirtuin3 (SIRT3), otra desacetilasa dependiente de NAD plus además de SIRT1, modula el complejo de succinato deshidrogenasa, subunidad A, variante de flavoproteína (SDHA). La inyección de ácido salvianólico total (TSI) es una preparación de un compuesto activo extraído de Salvia miltiorrhiza Bunge. TSI tuvo efectos cardioprotectores significativos al regular la cadena respiratoria mitocondrial en la lesión miocárdica inducida por isquemia/reperfusión. TSI redujo el tamaño del infarto y mejoró la expresión de las proteínas NDUFA10 y SDHA a través de la activación de SIRT1 y SIRT3 (Huang et al., 2019). Se ha informado que la tanshinona IIA (TIIA), otro monómero aislado de la Salvia miltiorrhiza, protege la función cardíaca contra el infarto de miocardio y la lesión por I/R. Jin y Li (2013) encontraron que TIIA protegía la función mitocondrial en la lesión de células H9c2 inducida por hipoxia, lo que podría implicar la regulación de la generación de ROS mitocondriales, el contenido de ATP y los niveles de óxido nítrico (NO) intracelular (Jin y Li, 2013). Sin embargo, el mecanismo de TIIA aún no se ha revelado.

Carthamus tinctorius L

Carthamus tinctorius L (CTL) es ampliamente utilizado en países asiáticos, lo que ejerce una importante capacidad de anticoagulación, aumentando el flujo sanguíneo coronario y tratando enfermedades cardiovasculares isquémicas (Zhou et al., 2014). Hydroxysafflflor Yellow A (HSYA) es un ingrediente representativo principal de Carthamus tinctorius L. HSYA redujo significativamente los niveles de CK-MB y LDH en sangre, la acumulación de ROS mitocondrial y la pérdida de MMP en la lesión isquémica miocárdica inducida por iso. In vitro, HSYA aumentó notablemente la expresión de la proteína PGC-1a y Nrf2 en células H9c2 sometidas a lesión por OGD (Chen et al., 2016). HKII, ubicado en la membrana mitocondrial externa, regula la función mitocondrial cardíaca y el metabolismo de la glucosa celular (Roberts y Miyamoto, 2015). Min y Wei (2017) profundizaron más en el mecanismo cardioprotector de HSYA en la lesión miocárdica por isquemia-reperfusión. Descubrieron que HSYA ejercía efectos cardioprotectores al restaurar el metabolismo energético mitocondrial. Este mecanismo de HSYA puede estar mediado por Akt/HKII independientemente de la vía de señal de ERK/GSK-b. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que HSYA mejora efectivamente la lesión miocárdica en modelos preclínicos de isquemia miocárdica.

Boswellia serrata Roxb.

Boswellia serrata Roxb. (BSR) es considerado como uno de los principales promotores de la circulación sanguínea para aliviar el dolor de la hierba TCM. La combinación de Carthamus tinctorius L y Boswellia serrata Roxb. es ampliamente utilizado para el tratamiento de la cardiopatía isquémica (Chen et al., 2016). El ácido acetil-11-ceto-b-boswélico (AKBA) se reconoce como el principal componente de Boswellia serrata Roxb., que tiene acciones cardioprotectoras similares a las de Hydroxysafflflor Yellow A en células H9c2 sometidas a lesión por OGD. AKBA mejoró efectivamente los niveles de potencial de membrana mitocondrial y aumentó la expresión de proteínas PGC-1a y Nrf2, lo que sugiere que el papel beneficioso de AKBA en la lesión isquémica miocárdica inducida por OGD se puede atribuir a la mejora de la biogénesis mitocondrial (Chen et al. , 2016).

Yang vigorizante y reparador

Cistanche deserticola Ma

Cistanche deserticola Ma, también conocido comoHerba Cistanche(HC), es una hierba tónica china "vigorizante de Yang".Extractos de Herba Cistancheprotegido contra la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica al mejorar la generación de ATP mitocondrial. El glutatión (GSH) es la primera línea de defensa contra el daño oxidativo.Extracto de Herba Cistanchemayomejorar la respiración mitocondriala través del aumento de los niveles de GSH mitocondrial, la disminución del glutatión oxidado mitocondrial (GSSG), la mejora de MMP y la reducción de los niveles de Ca2 plus mitocondrial (Siu y Ko, 2010). Otro estudio informó el efecto cardioprotector deHerba Cistanchesfracción (HCF1) in vitro e in vivo. In vitro, HCF1 a 30 ng/mL mejoró significativamente la capacidad de generación de ATP mitocondrial (ATP-GC), la producción de ROS mitocondrial y la respiración mitocondrial. In vivo, HCF1 mejoró significativamente el estado de GSH mitocondrial y mejoró el contenido de ATP-GC en ratas hembra adultas I/R. Sorprendentemente, encontraron que la dosis baja de HCF1 redujo significativamente los niveles de ATP tisular en ratas no I/R, mientras que el agotamiento del nivel de ATP tisular por HCF-1 se redujo en ratas I/R. Este fenómeno en ratas no I/R puede estar relacionado con el desacoplamiento mitocondrial sostenido inducido por HCF, mientras que en ratas I/R puede estar relacionado con el aumento de ATP-GC por HCF-1 (Wong and Ko, 2013 ). El b-sitosterol (BS), como compuesto hidrofóbico de HCF1, redujo los niveles de LDH y aumentó el ciclo redox del glutatión celular en ratas hembra I/R miocárdicas. Pero BS no tuvo efectos significativos sobre el ATP-GC mitocondrial en el miocardio de rata macho o hembra (Wong et al., 2014). Por lo tanto, los efectos del ATP-GC mitocondrial enExtracto de Cistanche deserticola Mapuede depender de otros compuestos, que necesitan ser estudiados más a fondo.

Cynomorium coccineum subsp. songaricum (Rupr.) J. Leonard

Cynomorium coccineum subsp. Se ha encontrado que songaricum (Rupr.) J. Léonard (también llamada Cynomorii herba) (CCS), otra hierba tónica china "vigorizante de Yang", mejora el ATP-GC mitocondrial en las células H9c2. Chen y Ko (2013) aislaron la fracción bioactivada (HCY2) y el ácido ursólico (UA) de cynomorii herba. Demostraron que HCY2 y UA podrían proteger la isquemia/reoxigenación del miocardio en ratas macho y hembra. HCY2 y UA pueden proteger la función mitocondrial al reducir los niveles de LDH, mejorar los niveles de ATP del tejido cardíaco y ATP-GC mitocondrial, y aumentar la relación mitocondrial GSH/GSSG y la actividad de la glutatión reductasa (GR).

Otros compuestos extractivos de la herba china

Berberina

La berberina, un alcaloide de isoquinolina aislado de Coptis chinensis Franch., se usa ampliamente en el tratamiento de la diarrea en los países asiáticos. Wang et al. (2015b) informaron que la berberina (200 mg/kg/día) ejercía efectos cardioprotectores al atenuar la apoptosis miocárdica y mejorar la disfunción mitocondrial en la isquemia/reperfusión miocárdica. Sin embargo, el mecanismo metabólico de la berberina sigue sin estar claro. El tratamiento con berberina (100 mg/kg/día, ig) mejoró la función cardíaca y redujo el tamaño del infarto. La berberina puede tener efectos cardioprotectores mediante la regulación de la fosforilación de AMPK en la lesión miocárdica por isquemia-reperfusión. Curiosamente, encontraron que la berberina regulaba a la baja la expresión de p-AMPK y disminuía la relación ADP/ATP y AMP/ATP en las áreas periinfarto. Por el contrario, la berberina aumentó la expresión de p-AMPK y aumentó la relación ADP/ATP y AMP/ATP en áreas sin isquemia. Sin embargo, este fenómeno aún no se ha revelado (Chang et al., 2012).

Glucósidos Terpenos Crudos

Los glucósidos terpénicos crudos (CS-TG), como los principales componentes activos en Paeonia lactic flora Pall., incluyen paeoniflorin, albiflorin y enzoylpaeoniflorin. Se ha demostrado que los glucósidos terpénicos crudos atenúan la hipertrofia cardíaca, inhiben la apoptosis de los cardiomiocitos y promueven el flujo sanguíneo (Ke et al., 2017). Ke et al. (2017) realizaron el modelo de isquemia miocárdica en ratas alimentadas con 300 mg/kg/día de CS-TG. CS-TG disminuyó significativamente los niveles de CK y LDH en suero y mejoró el metabolismo energético. Las ratas tratadas con CS-TG mejoraron el metabolismo energético en la lesión isquémica miocárdica inducida por ISO, lo que podría estar relacionado con el aumento del contenido de ATP y glucógeno, la protección de la ultraestructura mitocondrial y la disminución de la expresión de p-AMPK (Ke et al., 2017). Por el contrario, muchos estudios indicaron que la activación de la fosforilación de AMPK promueve el metabolismo energético al regular el metabolismo de la glucosa y los lípidos (Luiken et al., 2003; Russell et al., 2004; Qi and Young, 2015). La activación de AMPK también promueve la fisión mitocondrial a través de la fosforilación de MFF (Garcia y Shaw, 2017). La inconsistencia entre la regulación al alza y la regulación a la baja en la fosforilación de AMPK durante la isquemia puede depender del tipo de célula, el modelo de isquemia miocárdica, el entorno fisiopatológico y la duración de la isquemia. Además, es probable que la inhibición de AMPK involucre otros mecanismos como la acidosis miocárdica y la apoptosis.

Extracto de Ginkgo biloba L.

El extracto de Ginkgo biloba L. (GBE) es una de las hierbas más utilizadas y exhibe múltiples actividades farmacológicas. GBE ha sido ampliamente utilizado para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Un estudio de Wang et al. (2016b) informaron que el pretratamiento con GBE (200 mg/kg/día) podría restaurar significativamente los niveles de ácidos grasos, glicéridos y aminoácidos, ejerciendo así efectos cardioprotectores en la isquemia miocárdica inducida por ISO en ratas. Otro estudio encontró que el tratamiento con GBE desacoplaba la fosforilación oxidativa mitocondrial y reducía los radicales libres mitocondriales en corazones de ratas isquémicas durante 10 y 18 días (Bernatoniene et al., 2011).

luteolina

La luteolina es un compuesto polifenólico derivado de vegetales, frutas y hierbas medicinales. In vivo, Hu et al. (2016) informaron que la luteolina podría mejorar la disfunción cardíaca en ratones de tipo salvaje después de un infarto de miocardio. Mientras tanto, se demostró que el tratamiento con luteolina mejora los niveles de MMP, el contenido de ATP, la actividad de la citrato sintasa (CS) y las actividades de los complejos IV inducidos por la hipoxia en cardiomiocitos ventriculares de ratones recién nacidos. Los efectos cardioprotectores de la luteolina asociados con la mejora en la biogénesis mitocondrial pueden ejercerse a través de la inhibición de la expresión de la 20-similar a la cinasa 1 (Mst1) estéril de los mamíferos.

quercetina

La quercetina, una flavona utilizada como complemento alimenticio, ejerce potentes efectos antioxidantes. Punithavathi y Prince (2010) demostraron que la quercetina redujo el tamaño del infarto de miocardio y previno la disfunción mitocondrial en ratas con infarto de miocardio tratadas con isoproterenol. Otro estudio también encontró que el tratamiento previo con quercetina (10 mg/kg) provocó efectos cardioprotectores, incluida la mejora de la acumulación de lípidos y la alteración de los niveles de lipoproteínas y enzimas involucradas en el metabolismo de los lípidos en ratas con infarto de miocardio tratadas con isoproterenol (Prince y Sathya, 2010). Sin embargo, el mecanismo de protección sigue sin estar claro.

resveratrol

El resveratrol es un polifenol natural de muchos alimentos de origen vegetal, incluidos los arándanos, las uvas y los arándanos. Múltiples estudios han informado que el resveratrol ejerce efectos cardioprotectores (Kanamori et al., 2013; Sung et al., 2015; Fourny et al., 2019). Kanamori et al. (2013) investigaron los efectos del resveratrol en ratones con infarto de miocardio y encontraron que el resveratrol podría mejorar el estado de energía del miocardio al mejorar el contenido de ATP y aumentar la activación de p-AMPK. Además, Fourny et al. (2019) también se centraron en los efectos cardioprotectores del resveratrol frente a la lesión por I/R, que se relaciona con la mejora de la disfunción mitocondrial. Descubrieron que el mecanismo subyacente puede estar asociado con una mayor expresión de p-AKT, eNOS y SIRT1, lo que resulta en un mejor metabolismo energético.

tetrandrina

Se ha demostrado que la tetrandrina (TTD), un alcaloide de bisbencilisoquinolina aislado de Stephania tetrandra S. Moore, tiene efectos cardioprotectores sobre la fibrosis miocárdica y el infarto de miocardio (Teng et al., 2015). In vivo, el pretratamiento con tetrandrina (50 mg/kg) mejoró significativamente la función cardíaca, redujo el tamaño del infarto y disminuyó los niveles de LDH en sangre en la isquemia miocárdica y la lesión por reperfusión. En cardiomiocitos de rata neonatal, el tratamiento con tetrandrina (10 mM) redujo significativamente la acumulación de ROS mitocondriales, estabilizó la MMP, atenuó la liberación de citocromo c mitocondrial y mejoró la expresión de las proteínas p-AKT y p-GSK-3b. Este fenómeno puede estar relacionado con la función mitocondrial (Yang et al., 2017b).

Efectos metabólicos de las fórmulas herbales chinas y los mecanismos asociados

Además de las hierbas y los principales componentes bioactivos descritos anteriormente, también resumimos los efectos metabólicos y los mecanismos asociados de las fórmulas herbales chinas en la cardiopatía isquémica. Las fórmulas herbales chinas (incluidas las decocciones, los medicamentos patentados chinos y las inyecciones), que se refieren a la combinación de hierbas específicas basadas en la teoría de la MTC, se utilizan ampliamente en la práctica clínica china. Sin embargo, la investigación de fórmulas ha enfrentado numerosos obstáculos y desafíos debido a la complejidad asociada con las propiedades farmacológicas de múltiples hierbas, múltiples componentes y múltiples objetivos. En los últimos años, los investigadores comienzan a abordar la complejidad de la biología en las fórmulas desde una perspectiva de sistemas utilizando la ciencia moderna y tecnologías avanzadas como el control de calidad, la metabolómica y la biología molecular. Las nuevas tecnologías son importantes para garantizar la estandarización y la industrialización de los CHM e identificar el tratamiento óptimo para las enfermedades cardiovasculares.

Decocciones

Decocción de Buyang Huanwu

La decocción de Buyang Huanwu (BYHWD), una fórmula clásica de medicina tradicional china del método de reposición de qi y eliminación de la estasis, contiene Astragalus mongholicus Bunge, Angelica Sinensis (Oliv.) Diels, Radix Paeoniae Rubra, Ligusticum striatum DC, Pheretima, Semen Persicae y Carthamus tinctorius L. BYHWD puede aliviar la lesión por infarto de miocardio mediante la regulación del metabolismo energético en ratas con cardiopatía coronaria (Wang et al., 2011). Sin embargo, el mecanismo metabólico de BYHWD aún no se ha revelado.

Sheng Mai San

Shengmai San (SMS), una conocida prescripción de medicina tradicional china que comprende Panax ginseng C.A.Mey, Ophiopogon japonicas (Thunb.) Ker Gawl y Schisandra chinensis (Turcz.) Baill se usa ampliamente para tratar la enfermedad de las arterias coronarias, la angina de pecho y IC en la práctica clínica. El extracto de agua SMS mejoró significativamente la función cardíaca, aumentó la actividad ATPasa durante 3 semanas en el modelo de ratones con insuficiencia cardíaca inducida por MI. In vitro, SMS (400 µg/mL) podría mejorar la función mitocondrial al aumentar los niveles de MMP y ATP. Además, SMS inhibió la fosforilación de Drp1 en Ser 616 y aumentó la fosforilación de Drp1 en Ser 637 en la lesión de cardiomiocitos inducida por OGD (Yang et al., 2017d). Drp1 tiene dos sitios principales de fosforilación. La fosforilación de Drp1 en Ser616 conduce a la fisión mitocondrial, mientras que la fosforilación de Drp1 en Ser637 inhibe la fisión mitocondrial e induce la fusión y elongación mitocondrial (Willems et al., 2015). Estos resultados indican que el mecanismo de SMS puede estar asociado con la inhibición de la fisión mitocondrial a través de las vías de señalización de Drp1.

Decocción Yiqihuoxue

La decocción Yiqihuoxue (YQHX) está diseñada en base a la fórmula TCM de la decocción Danggui Buxue (DBD), que es un tratamiento reconocido para la CI con deficiencia de Qi y síndrome de estasis sanguínea. Li et al. (2018a) informaron que una administración de 28-días de YQHX, una formulación que contiene Astragalus membranaceus, Angelica Sinensis (Oliv.) Diels, Panax ginseng, Ligusticum striatum DC. y Panax notoginseng, podría mejorar significativamente la función cardíaca y la función mitocondrial en ratas con isquemia miocárdica con cirugía LAD. El tratamiento con YQHX aumentó significativamente la expresión de PGC-1a, mejoró la ultraestructura mitocondrial y aumentó el contenido de ATP mitocondrial. In vitro, YQHX redujo en gran medida los niveles de LDH y ROS, restauró la morfología mitocondrial y aumentó la MMP. Mientras tanto, YQHX regulaba al alza la expresión de las proteínas PGC-1a y NRF-1 a través de la activación de la fosforilación de p-AMPK inducida por la lesión de las células H9c2 inducida por isquemia/hipoxia. Entre ellos, AMPK, PGC- 1a, NRF-1 y Tfam aumentan, lo que significa que los efectos cardioprotectores de YQHX pueden estar relacionados con la mejora de la disfunción mitocondrial.

Decocción Gualou Xiebai

La decocción Gualou Xiebai (GLXB), una prescripción clásica de la medicina tradicional china, se usa ampliamente para el tratamiento de enfermedades cardíacas. GLXB se compone de Trichosanthis Pericarpium, Allium macrostemon Bunge, y el famoso doctor Zhang Zhong-Jing propuso el vino entre los años 200 y 205 d.C. Las ratas tratadas con GLXB exhibieron una reducción significativa en el tamaño del infarto de miocardio, así como una función cardíaca y estructura miocárdica mejoradas después de la lesión por I/R miocárdica, que probablemente se logró a través de la modulación del metabolismo energético a través de la inhibición de la vía de señalización RhoA/ROCK ( Yan et al., 2018).

Medicamentos de patente china

Cápsula QishenYiqi

La cápsula Qishen Yiqi (QSYQ), una fórmula de uso clínico que consta de extractos de Astragalus membranaceus, Salvia miltiorrhiza Bunge, Panax notoginseng y Dalbergia odorifera, ha sido aprobada para uso clínico en China y se usa ampliamente para tratar enfermedades cardiovasculares como IHD, angina pectoris e IC isquémica (Jianxin et al., 2016; Zhang et al., 2018b). Estudios farmacológicos recientes mostraron que QSYQ podría modular el metabolismo energético y mejorar la función cardíaca en ratas isquémicas con ligadura de la arteria coronaria LAD (Cui et al., 2018; Zhang et al., 2018d). Zhang et al. (2018d) identificaron 24 ingredientes químicos en QSYQ a través de UPLC-Q-TOP/MS en los modos negativo y positivo. El tratamiento con QSYQ podría aliviar la disfunción mitocondrial y proteger el número de núcleos y la masa mitocondrial contra la lesión inducida por hipoxia/isquemia; sin embargo, aún no se ha revelado el mecanismo metabólico. De manera similar, se ha demostrado que QSYQ regula el metabolismo energético en un modelo de rata de lesión cardíaca por I/R (Lin et al., 2013; Chen et al., 2015).

Cápsula de Qiliqiangxin

La cápsula Qiliqiangxin (QLQX) es un medicamento chino a base de hierbas {{0}} ampliamente utilizado para tratar el infarto de miocardio e incluso la insuficiencia cardíaca congestiva en la práctica clínica. En ratones ovariectomizados, el tratamiento con QLQX (0.5 g/kg) atenuó significativamente la remodelación cardíaca y facilitó el metabolismo energético después de un infarto de miocardio al aumentar la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los lípidos y la activación de PPARg (Shen et al., 2 017). En células endoteliales microvasculares cardíacas primarias (CMEC) de rata sometidas a hipoxia, se descubrió que QLQX mejora la utilización de la glucosa y protege las CMEC contra las lesiones inducidas por la hipoxia al promover el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1a) -glucólisis dependiente (Wang et al., 2018a). Zhao et al. (2019) realizaron la cirugía de infarto de miocardio en ratas macho SD alimentadas con (0,25, 0,5 y 1,0 g/kg/día) QLQX. 4 semanas después del infarto de miocardio, el tratamiento con QLQX protegió la función cardíaca, mejoró la apoptosis dependiente de las mitocondrias y mejoró la expresión de p-AKT y p GSK3b. Además, QLQX también reguló la fisión mitocondrial, redujo la apertura de mPTP y mejoró los niveles de MMP en la lesión de cardiomiocitos inducida por estrés oxidativo. En conjunto, estos hallazgos indican que QLQX puede regular el metabolismo energético aumentando el metabolismo de los lípidos, mejorando la utilización de la glucosa y regulando la fisión mitocondrial.

Píldora de goteo compuesta Danshen

La píldora de goteo compuesta de Danshen (CDDP) consiste en Radix Salvia miltiorrhiza, Radix Notoginseng y Borneolum, que se usa ampliamente para tratar enfermedades isquémicas del corazón. Guo et al. (2016) generaron un modelo de rata de isquemia miocárdica aguda inducida por isoproterenol y encontraron que el tratamiento previo con CDDP podría aumentar la producción de ATP y modular los patrones metabolómicos en el miocardio isquémico de rata mediante la promoción de un cambio metabólico hacia el metabolismo de los ácidos grasos.

Píldora DanQi

La píldora DanQi (DQP) se compone de dos hierbas, a saber, Salvia Miltiorrhiza y Panax Notoginseng. La formulación figura en la Farmacopea china de 2010 y se usa ampliamente para el tratamiento clínico de la cardiopatía isquémica. Estudios farmacológicos recientes mostraron que el tratamiento con DQP podría mejorar significativamente la función cardíaca y modular el metabolismo de los lípidos en modelos de ratas con infarto de miocardio (Wang et al., 2015a; Chang H. et al., 2016; Wang et al., 2016a; Jiao et al., 2018), así como promover un aumento significativo en la expresión de CPT-1A, CD36 y PPARa. Entre ellos, las expresiones de CPT-1A, CD36 y PPARa están todas aumentadas, lo que significa que el mecanismo metabólico de DQP puede estar asociado con el metabolismo de los lípidos. Zhang et al. (2018c) realizaron HF después de modelos de ratas MI y modelos de lesión de células H9c2 inducidas por privación-reperfusión de oxígeno-glucosa (OGD/R). Descubrieron que DQP tenía acciones similares a las de un activador selectivo de PPARg (rosiglitazona), que rescató la función cardíaca y regulaba factores clave en el metabolismo de lípidos y glucosa en el modelo de rata con IC inducida por IM a través de la vía de PPARg. Para asegurar aún más el mecanismo metabólico de DQP en PPARg, las células H9c2 se trataron con/sin inhibidor de PPARg (T0070907) y DQP. Descubrieron que T0070907 podría inhibir el aumento del contenido de ATP y la expresión de PPARg de DQP en la lesión celular H9c2 inducida por OGD/R. Además, también se ha sugerido que DQP regula el metabolismo energético en el miocardio isquémico de rata a través de la vía de señalización AMPK/SIRT1-PGC-1a (Meng et al., 2019).

Tableta Yangxinshi

La tableta Yangxinshi (YXS) está compuesta por 13 hierbas, que se han utilizado ampliamente para prevenir y tratar la opresión en el pecho, la angina de pecho y la enfermedad coronaria. Es ampliamente utilizado para reponer Qi, activar la circulación sanguínea y resolver la estasis sanguínea en las clínicas. Zhang et al. (2018b) encontraron 25 metabolitos de perfiles metabólicos en lesión por isquemia-reperfusión. Los metabolitos estaban principalmente involucrados en el metabolismo energético, el metabolismo de los ácidos grasos y el metabolismo de los aminoácidos. Sin embargo, el mecanismo de YXS debe explorarse más a fondo. Otro estudio profundizó más en el mecanismo cardioprotector del YXS. El tratamiento con YXS redujo significativamente el tamaño del infarto, protegió la función cardíaca y mejoró el metabolismo energético en ratas con insuficiencia cardíaca isquémica crónica. YXS mejoró el metabolismo energético al aumentar la expresión de p-AMPK, PGC-1a, GLUT4 y HIF-1a (Wu et al., 2020b).

Inyecciones

Inyección Shengmai

La inyección de Shengmai (SMI) fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de China (CFDA) en 1995, y se ha utilizado ampliamente para prevenir y tratar la enfermedad coronaria y la IC crónica. SMI se compone de dos hierbas, incluida Panax ginseng CAMey. y Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl. Wang et al. (2018b) aplicaron un enfoque proteómico basado en iTRAQ para identificar proteínas de SMI expresadas diferencialmente y descubrieron que su función estaba asociada con la fosforilación oxidativa mitocondrial. SMI aumentó significativamente la expresión de proteínas ATP5D, NDUFB10 y TNNC1 en ratas con lesión isquémica miocárdica. In vitro, SMI aumentó el contenido de ATP y MMP y tuvo efectos positivos sobre la respiración mitocondrial inducida por hipoxia. Otro ensayo identificó los efectos metabólicos de la SMI contra la lesión por isquemia-reperfusión. SMI redujo la masa mitocondrial, mejoró MMP e inhibió la apertura de mPTP. El tratamiento con SMI aumentó la expresión de ARNm de MFN1, MFN2 y OPA, y redujo la expresión de ARNm de Drop y Fis. Estos resultados significan que el efecto cardioprotector de SMI puede estar asociado con la dinámica mitocondrial (Yu et al., 2019).

Inyección de Xuesaitong

La inyección de Xuesaitong (XST) se compone principalmente de saponinas Panax Notoginseng, que se ha utilizado ampliamente para prevenir y tratar enfermedades vasculares cardio-cerebrales. El tratamiento con XST mejoró la actividad de PDH, una enzima clave que convirtió el piruvato en acetil CoA en las mitocondrias y se relacionó con el ciclo TCA, así como también aumentó el Na más -K más -ATPasa y Ca2 más -Mg2 más -ATPasa, y el ATP intracelular y acetil- Niveles de CoA en condiciones de hipoxia/reoxigenación. XST mejoró significativamente la expresión de la proteína piruvato deshidrogenasa E1 alfa (PDHA1) y ATP sintasa 5A (ATP5A) en células H9c2 con lesión por hipoxia/reoxigenación. Estas proteínas se asocian principalmente con el metabolismo energético cardíaco (Zhao et al., 2017).

Inyección de polvo YiQiFuMai

La inyección de polvo YiQiFuMai (YQFM) está diseñada en base a la conocida prescripción Shengmaisan de TCM, que se aplica ampliamente para el tratamiento de la angina de pecho, la enfermedad cardíaca coronaria y la insuficiencia cardíaca crónica. YQFM se compone de tres hierbas, que incluyen Panax ginseng CAMey., Ophiopogon japonicas (Thunb.) Ker Gawl y Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. YQFM atenuó significativamente la insuficiencia cardíaca inducida por la ligadura de la arteria coronaria al mejorar la función cardíaca y atenuar la disfunción mitocondrial en ratones. Además, YQFM inhibió significativamente la fosforilación de Drp1 en Ser616 y aumentó la expresión de Mfn2 en ratones HF y lesión de NRVM inducida por OGD (Zhang et al., 2019). Indica que YQFM puede mejorar el metabolismo energético al regular la dinámica mitocondrial. En un estudio diferente descrito en lesión miocárdica inducida por isquemia/reperfusión, YQFM podría regular el metabolismo energético a través de la activación de la fosforilación de AMPK (Li et al., 2016a).

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Durante la última década, se ha centrado cada vez más la atención en la modulación del metabolismo energético cardíaco como terapia para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Neubauer, 2007). La modulación del metabolismo energético cardíaco, un proceso complejo que involucra la utilización de sustratos, la fosforilación oxidativa mitocondrial y la transferencia y utilización de ATP, juega un papel fisiopatológico clave tanto en la progresión de la enfermedad cardíaca como en su tratamiento (Figura 1). La red metabólica cardíaca tiene complejidad y alta flexibilidad en la utilización de sustratos energéticos durante condiciones hipóxicas/isquémicas. En las primeras etapas de la remodelación cardíaca, las alteraciones en la selección del sustrato miocárdico se consideran en parte como un mecanismo compensado y protector que puede impedir el daño cardíaco irreversible. Por el contrario, en estadios avanzados, la isquemia/hipoxia persistente y la subsiguiente reperfusión pueden provocar una disminución de la oxidación de ácidos grasos y un aumento de la oxidación de glucosa, lo que contribuye aún más a la lipotoxicidad, acidosis láctica, baja producción de ATP, disfunción contráctil y progresión a IC . Este proceso indica que la relación entre el metabolismo energético cardíaco y la cardiopatía isquémica es doble. Equilibrar los efectos contradictorios del metabolismo energético en diferentes momentos puede mejorar la eficacia del fármaco en el tratamiento de la cardiopatía isquémica.

Las hierbas medicinales chinas tienen un gran potencial terapéutico para el tratamiento de la cardiopatía isquémica a través de la modulación del metabolismo cardíaco. En esta revisión, resumimos principalmente los efectos metabólicos y los mecanismos subyacentes de las hierbas, los principales componentes bioactivos y las fórmulas de hierbas chinas en la cardiopatía isquémica. Múltiples vías de señal y múltiples objetivos están asociados con efectos mediados por CHM en el metabolismo energético en IHD (Figura 3). Los detalles son los siguientes: (1) Los mecanismos de las hierbas, MBC y CHF para atenuar el trastorno del metabolismo energético inducido por MI pueden involucrar principalmente la promoción de la biogénesis mitocondrial, la regulación del metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa, la modulación de la respiración mitocondrial y el mantenimiento del equilibrio de la mitocondria. dinámica. (2) Las fórmulas de hierbas chinas que pueden modular el metabolismo energético en la cardiopatía isquémica suelen contener hierbas que reponen el Qi y/o activan la sangre. Además, los CHM que reponen el Qi y/o activan la Sangre, especialmente las hierbas que reponen el Qi y sus componentes principales, a menudo juegan un papel clave en la regulación del metabolismo energético en la IHD. Sugiere que los efectos de reposición de Qi de los CHM pueden estar relacionados con la regulación del metabolismo energético, especialmente la función mitocondrial. (3) Además, las hierbas reponedoras de Qi o una combinación de hierbas reponedoras de Qi y activadoras de la Sangre pueden producir una mayor eficacia en el metabolismo energético cardíaco que la monoterapia con hierbas activadoras de la Sangre. Tomando QSYQ como ejemplo, Cui et al. (2018) compararon la contribución de cinco componentes principales (AS IV, Rb1, Rg1, R1 y DLA) en QSYQ y QSYQ con su potencial para regular el metabolismo energético en la lesión miocárdica de rata inducida por isquemia. Descubrieron que QSYQ y sus cinco componentes podrían mejorar la estructura cardíaca. Especialmente, QSYQ mejoró significativamente la función cardíaca y el metabolismo energético modulado. El mecanismo de QSYQ puede prevenir la lesión miocárdica de rata inducida por isquemia al aumentar el contenido de ATP, mejorar la expresión de cTnI y ATP5D y mejorar la actividad de la ATP sintasa. Sin embargo, cinco componentes de QSYQ tuvieron diferentes efectos en la regulación del metabolismo energético. El tratamiento con AS-IV y Rb1 podría aumentar los niveles de ATP, la expresión de la proteína ATP5D y la actividad de la ATP sintasa, respectivamente. Por el contrario, R1 solo mejoró significativamente la expresión de la proteína cTnI. Rg1, R1 y DLA de QSYQ no tuvieron efectos sobre la producción de ATP, la expresión de ATP5D de la actividad de la ATP sintasa. Estos datos indican que los cinco componentes de QSYQ ejercen efectos sinérgicos, promoviendo la producción de ATP, la expresión de cTnI y ATP5D y la actividad de la ATP sintasa. Entre ellos, AS-IV y Rb1 pertenecen a los compuestos de las hierbas que reponen Qi, mientras que R1 y DLA pertenecen a los compuestos de las hierbas que activan la sangre. Por lo tanto, el efecto cardioprotector de los CHM sobre el metabolismo energético en la isquemia miocárdica puede depender principalmente del efecto sinérgico de las combinaciones de CHM que reponen el Qi y activan la Sangre. Además, los estudios pueden proporcionar la base estructural para el efecto de los principales compuestos bioactivos de los CHM. Los principales compuestos bioactivos con actividad reguladora del metabolismo energético identificados en los CHM, como AS-IV, Rb1, Rg1, Rd y R1, pertenecen principalmente al grupo de compuestos de saponina que se extraen principalmente de Astragalus membranaceus, Panax ginseng y Panax notoginseng. respectivamente. Estos poseen la capacidad de regular la biogénesis mitocondrial y la respiración mitocondrial a través de múltiples objetivos y vías.

Actualmente, los efectos y mecanismos de los CHM en el metabolismo energético cardíaco aún no están claros y son parcialmente contradictorios en los estudios experimentales, lo que puede atribuirse principalmente a las complejas propiedades químicas y farmacológicas de las hierbas medicinales chinas. El establecimiento adicional de la plataforma de estudios sobre prescripciones complejas de MTC y sus recetas descompuestas es esencial para aclarar las interacciones de compatibilidad de diferentes medicamentos tradicionales chinos. Mientras tanto, debemos prestar más atención al estudio de toxicología preclínica para garantizar la seguridad y la eficacia de las hierbas para mejorar el metabolismo energético en la IHD. El metabolismo energético cardíaco después de la isquemia miocárdica es un proceso dinámico y altamente flexible. Es necesario realizar más estudios para comparar el cambio del metabolismo energético en diferentes períodos de tiempo después de la isquemia miocárdica. Además, existe una serie de procesos patológicos complejos inducidos por diversos factores patogénicos en la CI, que se acompaña de otros síntomas y se combina con otras enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los modelos animales comunes a menudo están diseñados solo para una intervención de un solo factor. Por lo tanto, necesitamos diseñar más modelos combinados, como un modelo de rata de IM combinado con diabetes, que está más cerca de la práctica clínica. En los ensayos clínicos, aunque los MTC tienen una larga historia de aplicaciones clínicas en el tratamiento de la cardiopatía isquémica, por lo general aún falta evidencia de alta calidad sobre su efectividad. La investigación clínica de la Medicina Tradicional China moderna sigue presentando muchos problemas prácticos, incluida la comprensión insuficiente del registro de ensayos clínicos, el subdesarrollo de la metodología clínica, los sistemas de control de calidad imperfectos y los informes de investigación clínica no estándar (Zhang et al., 2013). Por lo tanto, se requieren más estudios clínicos, incluidos ensayos controlados a gran escala, doble ciego y aleatorizados con un diseño más riguroso, que deben incluir la investigación de diferentes dosis, tiempos de administración, regímenes de dosificación y vías de administración. Mientras tanto, existe la necesidad de instar a los investigadores a realizar el registro internacional de ensayos clínicos, lo que mejora aún más el diseño del experimento y evita sesgos de selección y notificación. El fortalecimiento adicional de la evaluación de las reacciones adversas de los MTC es esencial para mejorar la precisión de la evaluación clínica y reducir la aparición de reacciones adversas a los medicamentos. Además, debemos prestar más atención a los resultados negativos asociados con la medicación para garantizar la integridad y factibilidad de los resultados de la medicina tradicional china en la investigación clínica. Actualmente, la mayoría de los estudios clínicos de prescripciones de MTC en IHD a menudo usan el placebo como grupo de control y carecen de comparaciones con medicamentos clínicos. Por lo tanto, el diseño de la investigación clínica debe comparar el grupo de control de la medicina occidental para evaluar la eficacia de la MTC. Las características de la MTC, como la teoría del tratamiento basada en la diferenciación de síndromes, también aumentan la complejidad y dificultad de la investigación clínica. Es necesario profundizar en una nueva investigación cualitativa y cuantitativa del enfoque de métodos mixtos para adaptarse a las características de la Medicina Tradicional China.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

FL concibió el tema y escribió el manuscrito. JL y SL ayudaron a revisar el manuscrito y dibujar la figura y consultar las referencias. SG y PL revisaron y modificaron el manuscrito.

FONDOS

Este trabajo cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81473552) y la Fundación de Ciencias Postdoctorales de China (No. 2019TQ0043).