Mecanismos moleculares y biomarcadores asociados con la IRA inducida por quimioterapia Ⅱ

NUEVA FORMULACIÓN HERBARIA PARALESIÓN RENAL AGUDA (IRA)

1. Introducción

Lesión renal aguda (IRA) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 meses se conoce como enfermedad renal crónica (ERC) [2]. Aproximadamente del 20% al 50% de todos los pacientes ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos (UCI) desarrollan IRA [3]. En el contexto del tratamiento del cáncer, los fármacos de quimioterapia nuevos y antiguos a menudo causan nefrotoxicidad asociada a la quimioterapia [4,5]; en consecuencia, hasta el 17,5% de los pacientes con cáncer desarrollan IRA, lo que afecta negativamente a la supervivencia del paciente [6]. Además, a largo plazo, estos eventos de IRA se asocian con la progresión de la ERC, las complicaciones cardiovasculares y la mortalidad [7].

Una característica patológica común de la IRA es la lesión de las células epiteliales tubulares (TEC), el daño endotelial y la acumulación de células inflamatorias [1]. Sin embargo, la comprensión incompleta de la fisiopatología y los mecanismos moleculares asociados con la nefrotoxicidad relacionada con la quimioterapia que produce IRA ha dificultado la identificación de biomarcadores eficaces para la estratificación de los pacientes. Como la IRA relacionada con la quimioterapia puede afectar la biodisponibilidad de muchos fármacos quimioterapéuticos, lo que podría conducir a tratamientos subóptimos, la identificación de perfiles de biomarcadores que predicen la gravedad y el resultado de la IRA es ahora más urgente que nunca. Si bien los marcadores de diagnóstico de rutina, como la sCr y la producción de orina, miden la pérdida de función renal después de una IRA, no identifican los cambios fisiopatológicos precedentes, como la lesión tubular. Se utilizan o se han propuesto numerosos biomarcadores urinarios como indicadores de lesión renal [8]. Identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar IRA, junto con el conocimiento de la posible nefrotoxicidad de los fármacos, el reconocimiento temprano y el tratamiento de la IRA incipiente, son vitales para reducir los casos de IRA establecida. En esta revisión, nuestro objetivo es (1) proporcionar una descripción general de los mecanismos implicados en la IRA asociada a la quimioterapia; (2) discutir los biomarcadores actualmente disponibles y proponer biomarcadores adicionales para la detección temprana de la IRA, y (3) crear conciencia sobre la IRA inducida por quimioterapia y promover la colaboración entre nefrólogos, oncólogos y especialistas en cuidados intensivos para el reconocimiento temprano de la IRA y el tratamiento eficaz del paciente oncológico.

2. Epidemiología

Según las tendencias de incidencia, prevalencia y mortalidad, la epidemiología del cáncer en todo el mundo está cambiando drásticamente [9,10]. A pesar del impacto del sobrediagnóstico del cáncer en la estimación correcta del impacto real del cáncer en la supervivencia del paciente [11], el cáncer probablemente será la principal causa de muerte en las próximas décadas [9,10]. Sin embargo, el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer continúa mejorando las tasas de supervivencia del cáncer en los países de altos ingresos [11]. La nefrotoxicidad de la quimioterapia se asocia con manifestaciones renales importantes, que incluyen IRA, progresión a ERC, proteinuria, síndrome nefrótico y trastornos electrolíticos [9]. Por tanto, la interacción entre el tratamiento del cáncer y la salud renal es compleja. Si bien los pacientes con cáncer son una población con alto riesgo de desarrollar IRA como resultado de sus regímenes de tratamiento contra el cáncer, los efectos físicos y psicosociales asociados con la supervivencia al cáncer pueden hacer que un diagnóstico posterior de ERC sea un problema de salud difícil de abordar [12].

En los últimos años, muchas iniciativas han proporcionado definiciones operativas de IRA, todas basadas en la medición de sCr y producción de orina (Tabla 1). La IRA puede complicar el curso de la enfermedad y se asocia con una mayor mortalidad en pacientes con cáncer [6]. En un estudio poblacional de 163.071 pacientes sometidos a tratamiento sistémico para el cáncer en Ontario, la incidencia acumulada general de IRA fue del 9,3% [13]. Un estudio similar realizado en China demostró una incidencia del 7,5%, con una prevalencia mayor entre los pacientes hospitalizados [14]. El estudio más extenso hasta la fecha, que incluyó a 1,2 millones de pacientes en Dinamarca y fue seguido entre 1999 y 2006, reveló un riesgo de IRA 1-año del 17,5% [15]. Por lo tanto, se deben evaluar cuidadosamente los factores de riesgo de IRA, IRA y progresión a ERC [6].

El número de pacientes con cáncer admitidos en la UCI ha aumentado gradualmente durante las últimas décadas [16,17]. Un estudio observacional multicéntrico reciente demostró que el 15% de los pacientes ingresados ​​en las UCI europeas tienen cáncer, siendo los tumores sólidos más comunes que el cáncer hematológico (85% frente a 15%, respectivamente) [18]. La IRA es una complicación grave y frecuente durante una enfermedad crítica que oscila entre el 54% [19] y el 70% [20,21], y es particularmente común en pacientes con cáncer hematológico o mieloma múltiple [18,22]. En particular, en la mayoría de los casos, la IRA ya está presente al ingresar a la UCI en lugar de adquirirse en la UCI [21]. Sin embargo, los informes varían según los criterios utilizados para definir la IRA [23]. Además, el diagnóstico y la estadificación de la IRA en pacientes críticos deben considerar que las concentraciones de sCr pueden ser artificialmente bajas debido a la caquexia y la pérdida de masa muscular, aunque la IRA ya esté presente.

3. Factores de riesgo

Los estudios epidemiológicos han destacado factores de riesgo comunes de IRA, también rastreables en la población general, y factores de riesgo específicos relacionados con los tumores. En el cáncer avanzado, la ERC subyacente y la diabetes se asocian con un mayor riesgo de IRA [13], junto con la obstrucción del tracto urinario [14]. Además, la depleción de volumen, debida a la pérdida de líquido o al confinamiento en el tercer espacio, una afección común en pacientes de edad avanzada, puede identificarse fácilmente como uno de los factores de riesgo más comunes de IRA [29]. Otros medicamentos, cuando se administran concomitantemente con ciertos medicamentos contra el cáncer, como los diuréticos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o los inhibidores de la bomba de protones, se asocian con una mayor toxicidad. Los factores de riesgo específicos del tumor son generalmente una característica distintiva de ciertos tumores [30,31]. La IRA que complica las neoplasias malignas hematológicas puede deberse a una nefropatía por cilindros de cadenas ligeras en el mieloma múltiple o al síndrome de lisis tumoral después del inicio de la quimioterapia en pacientes con linfomas o leucemias de alto grado [30,31]. Las metástasis al riñón de tumores sólidos no son infrecuentes; El deterioro funcional de los riñones generalmente requiere metástasis en ambos riñones. Esta afección se produce principalmente en neoplasias hematológicas de rápido crecimiento, como el linfoma o la leucemia aguda [32]. La microangiopatía trombótica puede estar asociada con cáncer primario o, más probablemente, con regímenes terapéuticos, como gemcitabina o inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (como bevacizumab) [33]. La obstrucción del tracto urinario debe considerarse como una causa de IRA en pacientes con cáncer, especialmente aquellos con tumores malignos de vejiga, próstata, útero o cuello uterino [34]. La obstrucción intratubular puede ser causada por cristales compuestos de ácido úrico, xantina, hipoxantina o fosfato cálcico [35]. Es de destacar que el metabolismo del fosfato en sí está desregulado durante la IRA y puede haber hiperfosfatemia como resultado de una excreción renal reducida junto con un aumento de los niveles del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) [36,37]. FGF-23 es un modulador crucial del metabolismo del calcio y el fosfato. In vitro, el FGF-23 se sobreexpresa en células similares a los osteoblastos expuestas a quimioterapia [38], mientras que se ha establecido que el FGF-23 puede estar regulado positivamente en algunos cánceres [39]. En conjunto, estos datos indican una interacción entre el FGF-23, la IRA y la administración de quimioterapia que debe investigarse más a fondo. La obstrucción extrarrenal puede ser causada por una amplia gama de neoplasias malignas y puede indicar enfermedad metastásica [40]. El diagnóstico suele establecerse mediante estudios de imagen que suelen mostrar hidronefrosis [41]. Cuando se trata de pacientes oncológicos, los factores de riesgo específicos del tumor, junto con los factores de riesgo comunes, aumentan significativamente el riesgo de IRA. De hecho, estos pacientes deberían recibir atención adicional para reducir la carga de IRA y ERC.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 años), el sexo femenino y los procesos patológicos coexistentes, incluida la ERC, la enfermedad renal diabética, la depleción de volumen (p. ej., debido a vómitos o diarrea) o la hipoperfusión renal (p. ej., debido a miocardiopatía, cirrosis o síndrome nefrótico), predisponen estos pacientes al posible desarrollo de IRA [44]. La asociación entre la IRA y las terapias contra el cáncer parece particularmente relevante en el ámbito de cuidados críticos [45]. La quimioterapia hipertérmica es una estrategia valiosa para pacientes con carcinomatosis [46]. La mayoría de los pacientes quirúrgicos tratados con cirugía citorreductora y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica ingresan en la UCI y con frecuencia desarrollan IRA grave [46,47]. Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICPi), que son uno de los tratamientos contra el cáncer prescritos con más frecuencia en la actualidad [48], se asocian con un espectro único de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico que afectan a varios órganos, incluidos los riñones [49]. La toxicidad renal directa de estos fármacos puede tener consecuencias graves y provocar el ingreso en la UCI. En conjunto, una mejor comprensión de los mecanismos relacionados con la IRA relacionada con la quimioterapia podría ayudar a identificar biomarcadores más específicos y sensibles.

4. Mecanismos y manifestaciones clínicas

La IRA puede afectar las diferentes porciones de la nefrona, es decir, los túbulos y los glomérulos, así como el intersticio y la vasculatura [50]. La necrosis tubular aguda (NTA) resulta de una lesión directa de los túbulos y es una de las manifestaciones comunes de la IRA nefrotóxica [50]. La NTA es un proceso dinámico que involucra diferentes formas de necrosis regulada, lo que resulta en la sincronización de la muerte celular tubular a lo largo de todo el túbulo [51,52]. La TEC necrótica libera moléculas proinflamatorias que activan las células inmunitarias residentes en el intersticio, que, a su vez, promueven aún más la necrosis tubular en un círculo vicioso [53]. Después de una LRA, la recuperación funcional se produce a través de dos mecanismos principales: (1) expansión clonal de un subconjunto de TEC (denominado células progenitoras) dotadas de capacidad regenerativa para reemplazar las TEC perdidas [54] y (2) poliploidización de TEC diferenciadas [54]. Desde un punto de vista evolutivo, lo más probable es que la poliploidización se desarrolle para sostener una recuperación funcional temporal del riñón que no va acompañada de una recuperación estructural (que debería ser sostenida por células progenitoras). Cuando el daño estructural es prolongado, la IRA puede progresar a AKD [1].

Como un análisis exhaustivo de todos los mecanismos de la IRA asociados con el cáncer está más allá del alcance de esta revisión, nos centraremos específicamente en los fármacos que afectan directamente a los túbulos. La quimioterapia citotóxica, los agentes dirigidos y el ICPi representan varios casos de IRA en pacientes que reciben esos tratamientos. La nefrotoxicidad se observa con mayor frecuencia con agentes citotóxicos, probablemente debido a sus mecanismos de acción inespecíficos [44]. Muchos de los mecanismos de nefrotoxicidad relacionados con los fármacos no están bien definidos, lo que dificulta el desarrollo de estrategias específicas para prevenir o minimizar su aparición. Además, a menudo existe una falta de estandarización para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal preexistente [5]. Los mecanismos de nefrotoxicidad se resumen en las Figuras 1 y 2 y en la Tabla 2 y se describen en las siguientes secciones. Agentes citotóxicos. Hay muchas clases diferentes de agentes nefrotóxicos empleados para el tratamiento del cáncer, que comprenden, entre otros, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes de microtúbulos en cualquier momento, antibióticos, inhibidores del proteosoma y agentes de platino. Entre ellos, el más utilizado (que se prescribe en casi el 50% de todas las quimioterapias tumorales [55]) es el cisplatino, un fármaco que contiene platino. La nefrotoxicidad por cisplatino puede estar asociada con una manifestación clínica proteica [56]. Una evaluación funcional renal en el momento adecuado puede ayudar a diagnosticar la IRA asociada al cisplatino, ya que la exposición normalmente produce un aumento lento de la sCr de cinco a siete días después de la administración [56]. La IRA grave que requiere terapia de reemplazo renal (TRS) es poco común. La hipomagnesemia, una característica típica de la toxicidad del cisplatino, es causada por la pérdida urinaria de magnesio y está relacionada con la dosis [57,58].

Figura 1. Nefrotoxicidad inducida por quimioterapia. (A) La tinción con hematoxilina y eosina muestra daño tubular en una biopsia de riñón de un paciente después del tratamiento con un cóctel de cisplatino, carboplatino, etopósido, ciclofosfamida y vincristina. (B – D) En (A) se muestra una mayor ampliación de la biopsia. Los círculos negros indican cilindros tubulares distales. Los círculos blancos indican restos celulares luminales.*indica lesión del túbulo proximal.◦indica atipia nuclear regenerativa. Las flechas indican cariomegalia. Barras de 100 µm.

La nefrotoxicidad inducida por cisplatino se asocia con estrés oxidativo e inflamación [59-61]; sin embargo, los mecanismos de acción precisos del fármaco siguen sin estar claros [59,62. Sin embargo, su principal efecto citotóxico reportado está mediado por su interacción con el ADN, lo que conduce a daños en el ADN e inducción de apoptosis [63]. Las células tratadas terminalmente diferentes, como TEC, deben hacer frente a la acumulación de daño a lo largo de su vida [64]. Es importante destacar que el daño al ADN desencadenado por el cisplatino y la respuesta al daño del ADN (DDR) asociada es un mecanismo patogénico importante de la IRA después del tratamiento con cisplatino [65]. La activación de DDR puede provocar la detención del ciclo celular [66-68] o, en presencia de una lesión grave, la muerte celular. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que no sólo la detención del ciclo celular sino también la poliploidía protegen contra la muerte celular inducida por daños en el ADN [64]. Se ha informado que el tratamiento con cisplatino en humanos y roedores causa cariomegalia en los túbulos renales [69-71], lo que podría indicar la presencia de TEC poliploide. De hecho, la cariomegalia de los túbulos renales no se desarrolla inmediatamente, sino que requiere rondas sucesivas de división nuclear para aumentar el contenido de ploidía a un tamaño reconocible [72,73], lo que probablemente explica por qué esta característica se pasa por alto con frecuencia.

Otro agente nefrotóxico de uso común es la ifosfamida, un agente alquilante. Su nefrotoxicidad es particularmente relevante considerando que se observa principalmente en pacientes pediátricos [74,75]. En consecuencia, el treinta por ciento de los niños tratados con ifosfamida desarrollarán ERC [76]. Sin embargo, la prevalencia informada de nefrotoxicidad oscila entre el 15% y el 60% [77,78]. Clínicamente, la IRA asociada con ifosfamida se caracteriza por disfunción tubular [75]. La ifosfamida afecta principalmente al segmento S3 del túbulo proximal y/o a la nefrona distal, provocando el síndrome de Fanconi. Este síndrome se caracteriza por una reabsorción inadecuada en los túbulos renales proximales, con glucosuria, aminoaciduria, proteinuria tubular, disminución de la reabsorción de fosfato y acidosis tubular renal tipo 1 (distal) o tipo 2 (proximal), o incluso diabetes insípida nefrogénica [75]. . Un factor de riesgo específico de nefrotoxicidad por ifosfamida es la dosis acumulativa del fármaco [79,80]. Actualmente se utilizan dos fármacos con propiedades antioxidantes, la mesna y la N-acetilcisteína (NAC), para limitar sus efectos tóxicos, aunque su eficacia no ha sido probada en ensayos clínicos [74,77,79,81]. Teniendo en cuenta la larga esperanza de vida de los niños y adultos jóvenes que sobreviven al cáncer, la nefrotoxicidad relacionada con los fármacos y sus consecuencias duraderas representan un problema crucial no resuelto en la medicina. Entre los numerosos efectos secundarios asociados con sus metabolitos [82–84], la ifosfamida reacciona con las moléculas de ADN para formar enlaces cruzados intra y entre cadenas, lo que provoca que la cadena de ADN se rompa [85]. Curiosamente, la ifosfamida también se ha asociado con la nefropatía kario omegalica, lo que sugiere además una asociación interesante entre el daño del ADN, la IRA y el aumento de la ploidía [86–88]. Los fármacos antiinfecciosos, como la vancomicina, la gentamicina y la anfotericina B, también son causas principales de nefrotoxicidad inducida por fármacos [89-91]. Sus mecanismos de acción no se comprenden bien, pero su objetivo principal son, en todos los casos, las células tubulares proximales donde causan estrés oxidativo [89-91], un desencadenante bien reconocido del daño al ADN [92]. Finalmente, una manifestación nefrotóxica de muchos agentes citotóxicos es la rabdomiolisis [93-95], que se sabe que causa IRA nefrotóxica [96]. Es importante destacar que recientemente hemos demostrado que la rabdomiólisis desencadena la poliploidía de TEC en respuesta al daño [54].

En conjunto, la presencia de cariomegalia tubular y poliploidía en respuesta a la IRA puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de la nefrotoxicidad, al menos para algunos fármacos contra el cáncer.

Inhibidores de puntos de control inmunológico (ICPi). Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICPi) son una clase importante de medicamentos contra el cáncer capaces de mejorar el pronóstico en varios tipos de cáncer. Estos anticuerpos monoclonales humanizados se dirigen a receptores inhibidores (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) y ligandos (PD-L1) expresados ​​en linfocitos T, antígenos células presentadoras y células tumorales, provocando una respuesta antitumoral mediante la estimulación del sistema inmunológico [97–99]. Se ha demostrado que apuntar a los puntos de control de la activación de las células inmunitarias es el enfoque más eficaz para activar las respuestas inmunitarias antitumorales. La combinación de bloqueadores CTLA-4 y PD-1 aumenta las tasas de respuesta en los pacientes, y ipilimumab (anti-CTLA-4) más nivolumab (anti-PD-1) en combinación son particularmente eficaces en diferentes tipos de cáncer, como los que afectan al riñón [100].

Sin embargo, los pacientes tratados con ICPi también están sujetos a "eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (IRAE)", que son comunes y pueden afectar cualquier órgano, incluidos los pulmones, el hígado, la piel y los riñones [101]. Datos recientes muestran diferencias en las características de IRAE causadas por diferentes ICPi, y los efectos específicos de órganos siguen sin explicarse [102]. La IRA inducida por ICPi se observa con una frecuencia cada vez mayor en los pacientes. En el estudio retrospectivo más grande disponible, la IRA se produjo en una mediana de 16 semanas (RIQ 8-32) después del inicio del ICPi [49]. Cuando se realizó una biopsia de riñón, la lesión típica asociada con IRA fue la nefritis tubulointersticial aguda (NATI) [49]. Por lo tanto, es probable que los nefrólogos se encarguen cada vez más del diagnóstico y tratamiento de la IRA después de la administración de ICPi [103]. En consecuencia, un número cada vez mayor de informes de casos han descrito complicaciones renales y IRA asociadas con el uso de ipilimumab y/o nivolumab [103,104]. Los primeros casos notificados de IRA vinculados a nivolumab se describieron en 2016 [105] y se asociaron con ATIN. Esta asociación planteó la posibilidad de que la terapia con nivolumab pueda liberar la supresión de la inmunidad de las células T que normalmente permite la tolerancia renal a fármacos que se sabe están asociados con la ATIN [105,106]. Además, se demostró que los ratones knockout para PD-1 desarrollan espontáneamente glomerulonefritis [107,108], lo que sugiere que la terapia con inhibidores de PD-1 puede provocar una variante autoinmune de nefritis intersticial. Aunque se ha informado muy poco sobre la fisiopatología de la IRA relacionada con nivolumab e ipilimumab, la IRA aparece con un inicio retardado después de la exposición a ICPi [103]. Esto contrasta marcadamente con la IRA inducida por citotóxicos, que es bastante inmediata. Además, la IRA inducida por ICPi presenta muchas características de enfermedades autoinmunes en lugar de nefrotoxicidad directa relacionada con el fármaco, lo que probablemente explica la aparición tardía de la IRA en estos pacientes. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de la lesión renal se desconocen en gran medida (y se analizan de manera excelente aquí [98]) y justifican una mayor investigación. Sin embargo, un artículo reciente informó dos casos de IRA en pacientes con tratamiento con nivolumab, caracterizados por la presencia de TEC cariomegálico, lo que potencialmente indica poliploidía de TEC. Es de destacar que la mayoría de las células epiteliales tubulares agrandadas fueron positivas para Ki-67, un marcador de activación del ciclo celular [109]. Ki-67 no puede distinguir las células que experimentan ciclos celulares mitóticos o alternativos, sino que indica la entrada al ciclo celular [109]. Esto puede indicar que las TEC cariomegálicas son células poliploides que se someten a múltiples rondas de poliploidización [109,110].

Agentes objetivo. Los agentes dirigidos a moléculas son compuestos que se dirigen a moléculas específicas implicadas en el crecimiento y la propagación de células cancerosas [111]. En cuanto a los agentes citotóxicos, se cree que los agentes dirigidos tienen menos efectos secundarios y causan menos daño a las células no cancerosas. Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (inhibidores de EGFR) se utilizan ampliamente para tratar diversos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el de mama, el de cabeza y cuello y el de páncreas [112]. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína transmembrana con actividad tirosina quinasa intrínseca que puede activarse mediante varios ligandos, modulando la diferenciación, proliferación y supervivencia celular a través de las vías de señalización EGFR-ERK y EGFR-PI3K-Akt [113,114]. El bloqueo de EGFR puede provocar IRA, síndrome nefrótico y glomerulonefritis proliferativa [115,116]. La patogénesis exacta de los trastornos relacionados con los riñones asociados a los inhibidores de EGFR no está clara [112]. Sin embargo, cabe señalar que el EGFR se expresa ampliamente en los riñones de los mamíferos [117]. A este respecto, el análisis funcional realizado in vivo mostró que el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR (erlotinib, un agente anticancerígeno de uso común [118]) retrasó la recuperación de la función renal después de una LRA [114]. Por el contrario, la activación de EGFR aceleró la reparación renal [114]. De hecho, los ratones knock-out (KO) de EGFR tubular proximal mostraron daño celular tubular persistente en las semanas posteriores a la IRA en comparación con los ratones de tipo salvaje [114]. Curiosamente, no se detectaron diferencias en la activación del sistema inmunológico innato y la infiltración de células inflamatorias [114]. Esto implica que la tasa de recuperación retrasada de los ratones EGFR-KO está relacionada con un efecto directo sobre TEC en lugar de un efecto sistémico. Recientemente, se demostró que la activación de la vía EGFR-PI3K-Akt en respuesta a la IRA activa la proteína asociada a Yes (YAP1), lo que promueve la reparación renal [119]. YAP1 es el principal efector de la vía altamente conservada del hipopótamo [120]. A diferencia de otras vías de señalización, la vía del hipopótamo no tiene receptores dedicados, sino que está regulada por una red de componentes anteriores [120]. Esta vía parece funcionar como un sensor de la integridad del tejido, respondiendo y adaptándose en consecuencia [120]. Es importante destacar que se ha informado que YAP1 controla la poliploidización en el hígado a través de la señalización de Akt [121]. En el hígado, la activación de YAP1 activa la señalización de Akt, lo que promueve la acetilación de la proteína 2 asociada a la quinasa de fase S (SPK2), lo que da como resultado una retención citoplasmática que conduce a la poliploidía celular [121]. Curiosamente, la pérdida de la quinasa hepática B1 (LKB1) en los hepatocitos de ratón mejora la activación del EGFR, lo que conduce, a su vez, a un deslizamiento mitótico y a un aumento de la poliploidización celular [122]. En conjunto, la importancia de la poliploidización [54,123] y la activación posterior de YAP1 por EGFR en respuesta a la IRA [114] puede indicar que los bloqueos de EGFR podrían afectar profundamente el potencial de reparación endógena del riñón, especialmente cuando se administra en combinación con agentes citotóxicos que son notoriamente nefrotóxico, exacerbando su daño. Además de los inhibidores de EGFR, los agentes dirigidos que se ha demostrado que desencadenan IRA son los bloqueadores BRAF [124,125], los inhibidores del linfoma de células B-2 [126] y los inhibidores de BCR-ABL1 y del receptor tirosina quinasa [127-129]. . Sin embargo, en la mayoría de los casos, la asociación sigue siendo vaga y requiere una investigación exhaustiva.