Mecanismos moleculares de progresión de lesión renal aguda a enfermedad renal aguda y luego a enfermedad renal crónica

Este artículo proporcionará una visión general completa de las vías moleculares involucradas en la transición de la lesión renal aguda (AKI) y la enfermedad renal aguda (AKD) a la enfermedad renal crónica (ERC). Se destacan los vínculos entre la lesión renal y los mecanismos fisiopatológicos de AKI y AKD, incluida la hipoperfusión renal, la sepsis, la nefrotoxicidad y las respuestas inmunes. Además, varias moléculas juegan roles clave en la inflamación y la hipoxia, desencadenando la reparación desadaptativa, la disfunción mitocondrial, las respuestas del sistema inmune y la senescencia celular de las células renales. Las vías de señalización clave como Wnt/-catenin, TGF-/Smad y Hippo/YAP/TAZ promueven la fibrosis y afectan la función renal. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) inicia una cascada que conduce a la fibrosis renal, con aldosterona exacerbando el estrés oxidativo y los cambios celulares, promoviendo así la fibrosis. La evidencia clínica sugiere que los inhibidores de Ras pueden prevenir la progresión de la ERC, especialmente después de AKI, aunque se necesitan ensayos más extensos para confirmar su impacto total.

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Inflamación

Aunque AKI se ha implicado en varios mecanismos, se considera principalmente un síndrome clínico complejo impulsado por una enfermedad repentina con efectos sistémicos [1]. Después de una lesión aguda, las células estresadas y los tejidos dañados pueden liberar patrones moleculares asociados al daño (DAMPS), que interactúan con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como el receptor 4 tipo Toll (TLR4) para activar las vías inmunes innatas, lo que lleva a la producción de citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y la especie de oxígeno reactivo (ROS), finalmente, las necrosis de celdas de celdas y timulaciones a la tasa de celdas de celdas. [2-3]. Las moléculas intracelulares liberadas por las células tubulares necróticas, como la proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1), las histonas, los péptidos de choque térmico y los fibrinógenos, ingresan al espacio extracelular y agravan la cascada inflamatoria [4]. Además, la liberación continua de citocinas fibrogénicas relacionadas con la inflamación, como el factor de crecimiento transformante (TGF-) e interleucina -13 (il -13), puede desencadenar la transición epitelial-mesenquimal (EMT), que puede conducir a fibrosis renal y una falla renal crónica [5]. Las vías de señalización más prominentes involucradas en la expresión de genes relacionados con la inflamación incluyen el factor nuclear κB (NF-κB), la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y los componentes de la vía STAT. NF-κB es un factor de transcripción nuclear clave que juega un papel crítico en la regulación de genes asociados con las respuestas inflamatorias y en la liberación de citocinas inflamatorias proliferativas, quimiocinas y factores de adhesión. La familia NF-κB consta de cinco miembros proteicos relacionados: p50, p52, rela (p65), relb y c-rel. La inactivación de NF-κB está regulada por IκB quinasa (IKK) [6]. IKK está fosforilado y rápidamente degradado en respuesta a ROS y citocinas.

Este proceso conduce a la liberación de dímeros NF-κB libres, que luego se fosforilan y se translocan al núcleo. Posteriormente, esta translocación promueve la transcripción de genes relacionados con la inflamación [7]. Sin embargo, los estudios han demostrado que la información silenciosa regula la transcripción 1 (SIRT1), también conocida como Sirtuin1, tiene el potencial de mitigar el daño renal [8]. SIRT1 es una histona desacetilasa, y la sobreexpresión de SIRT1 en células epiteliales tubulares renales (TEC) inhibe la activación de NF-κB. Esta inhibición ocurre a través de la desacetilación del residuo Lys310 en la subunidad RelA/P65 o reduciendo la actividad de la acetiltransferasa P300/CBP [9]. Por lo tanto, la vía SIRT1 proporciona un objetivo terapéutico potencial para aliviar el AKI. La diosmin, un flavonoide polifenólico glucosilado que se encuentra en los cítricos aurantium, alivia la fibrosis renal principalmente a través de efectos antiinflamatorios que dependen de la expresión nuclear NF-κB p65 mediada por SIRT 3-} [10]. Además, las terapias dirigidas que inhiben los procesos inflamatorios en el contexto de la enfermedad renal también han recibido atención. Esto incluye regular la vía NF-εb e inhibir específicamente la actividad de NF-κB/NLRP3 mediante la regulación de la vía de señalización NF-κB usando microARN (miRNA) [11].

Hipoxia

Los TEC dependen del ATP en la cadena respiratoria mitocondrial a través de Na-K-ATPasa para mantener la función renal, un proceso que depende en gran medida del oxígeno. La hipoxia durante el AKI conduce a la disfunción mitocondrial, un aumento de la producción de ROS y el daño endotelial, que inducen aún más la rarefacción capilar peritubular, exacerban hipoxia tisular y perpetúan este ciclo [12]. Se ha demostrado que la hipoxia aumenta significativamente Mir -493, lo que lleva a la inhibición de la oncoproteína del regulador del ciclo celular (stathmin -1, stmn -1). Esta inducción conduce a la detención del ciclo celular G2/M y la liberación de una gran cantidad de citocinas in vitro [13]. Además, los factores inducibles por hipoxia (HIF) también están involucrados en el desarrollo de fibrosis renal después de AKI. En general, HIF está compuesto por varias subunidades, incluidas varias subunidades (HIF1/2/3) y HIF1 compartido. En condiciones fisiológicas normales, HIF -1 está hidroxilado por proteínas de dominio de prolil hidroxilasa (PHD) y luego se une al Von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitina ligasa, seguido de degradación en el proteasoma [14]. En condiciones hipóxicas, la inhibición de las proteínas de PHD conduce a la translocación de HIF -1/2 en el núcleo, donde se une a HIF -1 e inicia la transcripción génica, incluida la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), Erytropoetin (ePO) y glucose Transporter 1 (Gluc -Factor (15]. (15]. Si HIF es un factor protector para la fibrosis renal aún está en debate. Algunos estudios han demostrado que HIF está involucrado en la regulación de los genes profibróticos y promover la fibrosis renal a través de las vías TGF-, NF-κB y Fosfatidilinositol 3- quinasa/proteína quinasa B (PI3K/AKT) o a través de la vía de arresto del ciclo G2/M a través de P53 UPregulation [{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{29 {29}}}} Por el contrario, algunos autores han encontrado que, en condiciones hipóxicas, HIF -1 se une a FOXO3, que se considera un factor protector renal después de AKI, y posteriormente inhibe la hidroxilación y degradación de FOXO3 [18]. Serpina3k es otro biomarcador novedoso de la transición de AKI a ERC en modelos animales. La eliminación de SERPINA3K conduce a una mayor expresión de FOXO3 y una respuesta celular mejorada a la lesión hipóxica, lo que indica que la serpina A3K está involucrada en la respuesta oxidativa renal, la vía HIF1 y la apoptosis [19-20].

Los estudios que exploran la efectividad de los inhibidores de doctorado en la lesión renal han resaltado los efectos positivos de HIF sobre la fibrosis renal [21]. Roxadustat (FG -4592) es un HIF-PHI pionero desarrollado por Fibrogen hace casi una década. Funciona inhibiendo las proteínas de doctorado, regulando así la dinámica entre la síntesis de HIF y la degradación [22]. El medicamento ha sido aprobado en muchos países para pacientes con anemia renal asociada con ERC [23]. Además, los estudios han demostrado que Roxadustat afecta la lesión renal al inhibir los factores inflamatorios, reducir el daño mitocondrial y reducir los niveles de Bax y caspasa escindida -3, reduciendo así la apoptosis [24]. Además, inhibe el proceso de fibrosis renal al mantener el equilibrio redox y mejorar la regeneración vascular renal. Este efecto está mediado por la vía de señalización del factor de crecimiento endotelial HIF -1 /vascular A (VEGFA) /VEGF receptor 1 (VEGFR1) y la promoción de la expresión del superóxido antioxidante endógeno dismutasa 2 (SOD2) [25].

Vías de señalización involucradas en el proceso de fibrosis renal

La reparación inapropiada después de la lesión tubular induce fibrosis renal progresiva y destrucción de la estructura renal normal, que se considera un mecanismo patológico clave que conduce a la ERC [26-27]. La transformación de varias células estromales locales en el riñón a los mioblastos juega un papel importante en la fibrosis renal progresiva, incluidos los efectos sobre los mioblastos renales y los pericitos/mioblastos perivasculares, EMT, células endoteliales a la transición mesenquimal (EndMT) y la macrófagos (mazonas óseas) a la transición de miogenic (Mmt) [28]. Los mioblastos conducen a una producción excesiva y deposición de la matriz extracelular en el parénquima renal, lo que finalmente conduce a la fibrosis renal crónica y la pérdida de la función renal [29]. El proceso complejo de fibrosis renal implica moléculas graves, principalmente las vías de señalización Wnt/ -catenin, TGF 1/ Smad y Hippo.

01 vía de señalización Wnt/ -catenin

La vía wnt/ -catenin juega un papel importante en la ocurrencia y la transducción de señales de la fibrosis renal [30-31]. En circunstancias normales, la activación de Wnt/ - -catenina es responsable de la reparación y la regeneración celular después de una lesión aguda del tejido renal; Sin embargo, la activación sostenida de esta vía puede conducir a fibrosis renal y, en última instancia, inducir la ERC [32]. En los procesos fisiológicos normales, un complejo de proteínas compuesto por cinco proteínas inactiva la vía Wnt/ - -catenina por fosforilación para evitar la sobreactivación de la vía y la fibrosis renal. However, under pathological conditions, Wnt ligands bind to Frizzled (FZD), low-density lipoprotein (LDL) receptor-related protein 5/6 (LRP5/6), and LRP, which are mainly derived from the cytoplasm of renal tubular cells, resulting in reduced phosphorylation of -catenin and its conversion to an active form of downstream signals, including Tgf - 1/Smad Signaling, RAS, Snail1, Twist1, Matrix MetalProteinasa 7 (MMP -7), Potencial de receptores transitorios potencial canónico 6 (TRPC6) y inhibidor del activador de plasminógeno -1 (PAI {}}}}), que conduce a fibroblast inhibidor -1} (PAI {}}}}), que conducen al fibro de fibroBlast -1} (PAI {}}}}), conduce a fibroblast [33-34]. La expresión sostenida de ligandos Wnt induce en última instancia la transformación de mioblastos, lo que lleva a la fibrosis [29]. Además, la señalización de Wnt/ -catenina está involucrada en la calcificación vascular asociada a la ERC y la enfermedad del hueso mineral. Por ejemplo, la vía Wnt/ -catenin está estrechamente regulada por la familia de proteínas DKK. En particular, DKK3 es liberado por TEC "estresados", lo que conduce a la fibrosis renal y se asocia con un riesgo a corto plazo de progresión de CKD y AKI [32].

02 TGF - 1/ruta de señalización SMAD

La vía de señalización TGF - 1/SMA es otro mecanismo importante que promueve la transición a los mioblastos y la fibrosis renal [35]. TGF - 1 se produce en un estado inactivo y se une al péptido asociado latente (LAP) y TGF latente - 1 proteína de unión (LTBP). Varios desencadenantes, como ROS, pueden liberar TGF - 1 de LAP y LTBP, activando así TGF - 1. La forma activa del receptor TGF - 1 se une al receptor tipo II TGF - 1 (t rii) y se une aún más al receptor TGF - 2 (t ri), inductando la fosforilación del complejo SMAD2/SMAD3, activando Smad4. Smad4 induce la translocación de Smad2/Smad3 del citoplasma al núcleo, y este complejo activa en última instancia miRNA -21 y miRNA -192, lo que finalmente conduce a la producción de matrices extracelulares y la fibrosis renal. En contraste, Smad7 es un Smad inhibitorio inducido por la transcripción Smad3, regulando la función de Smad3 y actuando como un mecanismo de retroalimentación negativa para el TGF - 1/smad ruta [37-38].

En condiciones fisiológicas normales, está presente una gran cantidad de Smad7 para inhibir la vía TGF 1/SMAD al degradar las t ri a través del mecanismo de degradación de ubiquitina proteasoma [39]. En condiciones patológicas, la sobreexpresión de Smad3 induce la degradación de la proteína Smad7 por el regulador de ubiquitinación de Smad 1 (Smurf1), el regulador de ubiquitinación SMAD 2 (Smurf2) y Arkadia [40-41]. Este proceso contribuye aún más al proceso pro-proliferativo, induciendo la transición a los mieloblastos e induciendo la progresión de la fibrosis renal [42-44].

03 vía de señalización de hipopótamo

La vía del hipopótamo se descubrió por primera vez hace 20 años y se cree que está involucrada en el crecimiento celular, la proliferación y la apoptosis. Desempeña un papel clave en la regulación del tamaño de los órganos, la regeneración de tejidos y el desarrollo tumoral [45]. Varias señales fisiológicas y patológicas pueden inducir la vía de señalización del hipopótamo, incluida la rigidez de la matriz extracelular (ECM), la polaridad celular y el estrés energético [46]. Los receptores de membrana aguas arriba actúan como receptores para señales inhibitorias del crecimiento extracelular. Cuando las señales inhibitorias se unen a los receptores, la tao quinasa activa la vía del hipopótamo fosforilando ste 20- como serina/treonina quinasa 1/2 (MST1/2), formando un complejo con la proteína adaptadora Salvador 1 (SAV1). Posteriormente, el complejo fosforila el supresor de tumores grande (LATS1/2) y el activador de la quinasa de la mob a la proteína interactiva LATS1/2 (MOB1), y luego el LATS1/2- mob1 fosforilado fosforilado yap/TAZ, que TAZ, que es el complejo de YAP/TAZ, que se degradan el complejo de la citoplasmia y el complejo de la citoplasia de la citoplásmica de la citoplásmica de la degradación de YAP/promotas de la posteriormente. Proteasoma [47]. En contraste, la inactivación de la vía del hipopótamo conduce a la desfosforilación de las quinasas aguas arriba, lo que hace que YAP/TAZ activo migre al núcleo. Allí, interactúan con varios factores de transcripción, incluidos los miembros de la familia de unión al ADN del dominio del té (Tead 1-4), para regular la proliferación celular [48]. YAP/TAZ también se une a otros factores de transcripción, incluidos los factores de transcripción TCF/LEF, Smad1, Smad2/3 y P37 [49].

Los estudios han demostrado que la vía del hipopótamo está asociada con AKI [50]. Durante la fase de recuperación de AKI, los niveles de proteína YAP en el citoplasma y el núcleo de los TEC renales aumentan, y también se correlacionan positivamente con los cambios en la expresión de YAP y TEAD [51]. Además, la vía del hipopótamo se asocia con EMT en TEC renales, que es un proceso clave en la transición de AKI a ERC. La EMT ocurre a través de la activación de la vía TGF /SMAD y la pérdida de polaridad de las células epiteliales tubulares. Esta polaridad se mantiene principalmente por el complejo de migas (CRB)/Pals1, que también regula la vía de señalización del hipopótamo [52-53]. Los estudios han demostrado que la medicina tradicional china puede afectar la vía del hipopótamo y regular la fibrosis renal, aunque la evidencia clínica de su uso en la enfermedad renal sigue siendo insuficiente [49]. Se ha encontrado que la triptolida, un compuesto diterpenoide trioxidizado, inhibe la EMT en TEC y reduce la fibrosis renal al regular la vía de señalización del hipopótamo [54]. Además, la quercetina (triptolida), un fármaco bioflavonoide, activa la vía de señalización del hipopótamo y puede retrasar la progresión de la enfermedad renal y ayudar a prevenir la fibrosis renal [48]. Otro compuesto, Verteporfn (VP), es un fotosensibilizador utilizado para tratar la degeneración macular relacionada con la edad que puede unirse a YAP e interrumpir su interacción con Tead, lo que puede mejorar la inflamación y la fibrosis tubulointersticial [55-56].

Inmunidad innata y adaptativa

Además de la transición de mioblastos, el sistema inmune juega un papel crucial en varios aspectos de la fisiopatología de las lesiones y reparaciones renales. En la fase aguda de la lesión, los componentes del sistema inmune innato, como los macrófagos y los neutrófilos, se reclutan en el sitio de la lesión. Liberan citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6 (IL -6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), que mejoran la respuesta inflamatoria. En las etapas posteriores de AKI, el sistema inmunitario también participa en el proceso de reparación. Por ejemplo, los macrófagos (que exhiben un fenotipo M1 durante la lesión aguda y exacerban el proceso inflamatorio liberando a IL -1, il -6, y tnf-) cambian a un fenotipo M2, mediando la cascada inflamatoria y propagando el proceso de reparación [57-58}]. Sin embargo, los macrófagos M2 participan en la fibrosis renal a través de MMT o una variedad de factores de crecimiento [43]. Los TEC liberan ligandos Wnt, que promueven la transición fenotípica de los macrófagos de M1 a M2, promoviendo así la fibrosis [59].

Los macrófagos también secretan proteínas Wnt, TGF - 1 y TIMP, que juegan un papel clave en la fibrosis renal al participar en la síntesis y deposición de la matriz extracelular [60]. Los niveles elevados del complemento en las células renales también se han implicado en la patogénesis de la fibrosis renal. Por ejemplo, los niveles elevados de C1q en pericitos positivos para PDGFR conducen a una mayor inflamación y cicatrices renales. Esto se ha atribuido a una mayor producción de citocinas como IL -6, proteína quimioatrayente de monocitos -1 (MCP -1; CCL2) y proteína inflamatoria de macrófagos -1 (MIP 1-; CCL3) [61]. La expresión de ARNm y proteínas C1R y C1 también aumenta durante la fibrosis, lo que conduce a un mayor nivel de fragmentos C3, propagando en última instancia las respuestas aguas abajo del sistema del complemento, lo que lleva a la transformación de miofibroblastos y la activación de la fibrosis renal [62]. Los estudios en animales han demostrado que la eliminación de C5 y el uso de antagonistas C5R pueden reducir la fibrosis tisular [63]. Otros estudios han demostrado que la inhibición de las serinas proteasas C1R o C3A/C3AR puede aliviar efectivamente la fibrosis intersticial en diferentes modelos de ratones [64-65].

El sistema inmune adaptativo también está involucrado en el proceso AKI. Durante el proceso de lesión inicial, las células dendríticas renales presentan antígenos a las células T. Las células T activadas luego liberan citocinas proinflamatorias, incluido el interferón (IFN-), lo que lleva a una cascada inflamatoria general [66]. Al igual que el cambio fenotípico observado en los macrófagos, las células T reguladoras, que son poderosos mediadores del sistema inmune, se vuelven identificables en el riñón. Estas células T reguladoras inhiben la activación de muchas células inmunes diferentes a través de mecanismos dependientes de contacto y la liberación de mediadores solubles como IL -10, que induce la fosforilación de STAT1, 3 y 5, promoviendo así los procesos de reparación y antifibróticos después de la lesión [{9}}].

Disfunción mitocondrial

La AKI, especialmente la lesión isquémica, puede provocar disfunción mitocondrial porque la hipoxia interrumpe la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias y produce cantidades excesivas de especies que contienen radicales libres. Estas moléculas dañinas dañan aún más las células tubulares renales [70]. En estudios recientes, la disfunción mitocondrial también se ha reconocido cada vez más como un factor clave en la transición de AKI a ERC [29,71]. Básicamente, la homeostasis mitocondrial se mantiene por tres procesos: dinámica mitocondrial, mitofagia y biogénesis mitocondrial [72]. La dinámica mitocondrial incluye dos procesos diferentes: fragmentación (regulada por DRP1) y fusión (regulada por MFN1, MFN2 y OPA1). La autofagia es el proceso por el cual las mitocondrias dañadas se degradan selectivamente por la autofagia, que está regulada por la ruta Pink 1- Park2, las vías BNIP3 y NIX, y la vía FundC1. La biogénesis mitocondrial está regulada principalmente por el coactivador del receptor activado por el proliferador de peroxisoma -1 (PGC -1), que resuelve el aumento de la demanda de energía celular durante la proliferación celular y repone el contenido mitocondrial en las células nuevas [70-73]. Los estudios en animales han demostrado que la regulación de estos genes involucrados en los procesos de homeostasis mitocondriales afecta el proceso de lesión renal, fibrosis renal y apoptosis de células epiteliales tubulares renales [74-77]. Por ejemplo, los niveles elevados de PGC -1 en células tubulares renales aumentan la masa mitocondrial y proporcionan protección renal después de la isquemia y la lesión aguda sin causar la muerte celular [78]. En contraste, la pérdida global de PGC -1 conduce a una disfunción renal severa en AKI séptico [77].

Vía de detención G2/M y senescencia celular

El inicio de la señalización de respuesta al daño del ADN (DDR) es esencial para el mecanismo de reparación de las células epiteliales renales proximales después de AKI. Cuando la reparación está incompleta, las células dañadas se detienen en la fase G2/M para estabilizar los factores genéticos [79-80]. Posteriormente, estas células muestran una regulación positiva significativa de la expresión de ARN mensajero (ARNm) de factores de crecimiento profibrótico como TGF - 1 y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), lo que finalmente conduce a la fibrosis intersticial [27-81]. El objetivo del compartimento acoplado específico de la autofagia (TOR) (TASCC), un nuevo complejo presente en las células tubulares renales detestadas por G2/M, se ha implicado en la senescencia celular [82]. La ciclina G1 (CG1) juega un papel clave en el desarrollo de TASCC, y los estudios han demostrado que la deleción específica o la inhibición de CG1 en los túbulos proximales, un componente clave del complejo TASCC, atenúa significativamente la fibrosis renal.

Los receptores epiteliales de Toll-Like e IL -1 (TLR/IL -1 rs) son otros factores que median las vías de senescencia celular y las vías de detención G2/M [83]. Después de AKI, la activación de TLR por IL -1 y DAMPS puede desencadenar respuestas inflamatorias excesivas y promover la fibrosis intersticial; En contraste, la eliminación de MyD88, una proteína aguas arriba TLR/il -1 y una proteína aguas arriba NF-κB, puede mejorar la fibrosis renal después de la lesión renal [83-84]. Por lo tanto, dirigirse a los túbulos sometidos a una detención del ciclo celular G2/M es un enfoque terapéutico prometedor, y se han documentado varias intervenciones. Por ejemplo, Piffthrin-, un inhibidor del regulador clave del ciclo celular p53, es un candidato prometedor para su uso después de AKI para reducir la fibrosis renal después de AKI [85]. El butirato analógico de PTBA 4- (feniltio) (M4PTB), un inhibidor de la histona desacetilasa, reduce la detención de G2/M en las células tubulares dañadas, reduciendo así la fibrosis intersticial [86]. Otros estudios han revelado la efectividad de inhibidores específicos dirigidos a la quinasa dependiente de ciclina 4/6, un mediador clave de la progresión del ciclo celular de la fase G1 a S, para optimizar la progresión dañada del ciclo celular tubular [87-88].

Sistema renin-angiotensin-aldosterona

El RAAS se inicia mediante la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares del riñón. Convierte el angiotensinógeno formado en el hígado en angiotensina I (Ag I), que posteriormente se convierte en angiotensina II (Ag II) a través de la acción de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los RAA prolongados y sobreactivados después de AKI pueden conducir a la progresión de la ERC a través de varios mecanismos [89]. La unión del receptor AG II a Ag II (AT1R) activa la cascada RhoGef/RhoA/Rock e induce la sobreexpresión de NF-κB, PAI -1, quinasa regulada con señal extracelular/MAPK/extracelular (ERK) 1/2 y NADPH oxidasa. NADPH oxidasa, la enzima que genera ROS, aumenta el estrés oxidativo intracelular y conduce a la sobreexpresión de TGF-/Smad y MAPK/ERK1/2 [90-91]. Todas estas moléculas contribuyen a la remodelación de órganos y la fibrosis tisular. Además, la activación de AT1R media el equilibrio entre los niveles de óxido nítrico intracelular (NO) y de calcio a través de la vía PI3K/AKT. La inhibición de la óxido nítrico sintasa (eNOS) endotelial (eNOS) y el aumento de los niveles de calcio citoplasmático a través de inositol 1,4, 5- trifosfato (IP3) aumentan la resistencia de la arteriolas eferentes e interrumpir la autorregulación de las arteriolas aferentes, que finalmente conducen a la hiperfiltración glomerular y a la hiperfiltración glomerular y a la autorregulación esclerosis [90, 992-93].

La aldosterona es un mineralocorticoide que se cree que está involucrado en el proceso de fibrosis renal, independientemente de su papel en el aumento de la presión arterial mediante la mediación de la retención de sal. La aldosterona afecta el riñón induciendo la producción de ROS, regulando al alza la expresión de EGFR y AT1R, y activando NF-κB y proteína activadora -1 (AP -1). Estos eventos moleculares promueven aún más la proliferación celular, la apoptosis y la transformación fenotípica de las células epiteliales, lo que a su vez desencadena la expresión de TGF-, CTGF y PAI -1}, que finalmente conduce al desarrollo de la fibrosis renal [94-95].

Muchos ensayos clínicos respaldan los efectos protectores renales de los inhibidores de Ras (como los inhibidores de ACE y los bloqueadores del receptor AT1A) en pacientes con ERC diabética diabética o proteínurica [96-97]. Un metaanálisis que involucró a 70,801 pacientes mostró que la exposición a ACEI/ARB después de AKI se asoció con un menor riesgo de recurrencia de AKI y progresión de la ERC [98]. Sin embargo, solo unos pocos estudios de observación han explorado los efectos de los inhibidores de Ras en la transición de AKI a ERC. Además, no ha habido un ensayo controlado aleatorio a gran escala que evalúe los efectos del bloqueo de Ras en AKI y el posterior desarrollo de la ERC. El papel de la actividad de Ras en la fase aguda y la gravedad de AKI sigue siendo incierto.

Conclusión

La clasificación de enfermedades renales en AKI, AKD y ERC destaca el riesgo de progresión y la relación causal entre AKI/AKD y ERC. Aki surge después de múltiples insultos, lo que lleva a eventos fisiopatológicos complejos como hipoxia celular, inflamación y nefrotoxicidad, y lesiones renales posteriores. La respuesta inflamatoria juega un papel central en AKI, y el estrés celular conduce a la liberación de DAMP y la activación de la inmunidad innata, lo que resulta en una mayor lesión y fibrosis. Las vías moleculares, incluidas las funciones clave de NF-κB, MAPK y STAT, en la inflamación y la fibrosis asociada con AKI. Los mecanismos de reparación desadaptativos después de AKI, que implica la transición de varias células renales a los mioblastos, tienen un gran impacto en la progresión de la ERC. Las vías de señalización Wnt / -catenin, TGF- / Smad y Hippo juegan un papel clave en esta transición, promoviendo la fibrosis y afectando la función renal. La disfunción mitocondrial, la senescencia celular, la hipoxia y el RAA también son factores clave en la progresión de AKI y la transición a la ERC, especialmente a los RAA, que juegan un papel importante en la remodelación renal y la fibrosis. Aunque se reconoce la importancia de los RAA, se necesita más investigación para comprender completamente su papel en el desarrollo de AKI y la CKD posterior.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

Cistanchees una medicina herbal tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas afecciones de salud, incluida la enfermedad renal. Se deriva de los tallos secos deDesérticola de Cistanche, una planta nativa de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de Cistanche songlucósidos feniletanoides, equinacósido, yactúo, que se ha encontrado que tienen efectos beneficiosos ensalud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, se refiere a una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede resultar en una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que lleva a varios síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal ASE a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que Cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga de los riñones y evitar la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, Cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que Cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Los IE ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en Cistanche han sido particularmente efectivos para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha encontrado que Cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y la progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citocinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que Cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunitario puede desregular, lo que lleva a una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir más daños a los riñones.

Además, se ha encontrado que Cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de tubos renales con células. Las células epiteliales tubulares renales juegan un papel crucial en la filtración y la reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que lleva a una función renal dañada. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud renal general.

Además de estos efectos directos en los riñones, se ha descubierto que Cistanche tiene efectos beneficiosos en otros órganos y sistemas en el cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección a menudo afecta a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que CHE tiene efectos protectores en el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, Cistanche ayuda a mejorar la función renal general y prevenir más complicaciones.

En conclusión, Cistanche es una medicina herbal tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños adicionales. , Cistanche tiene efectos beneficiosos en otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para tratar la enfermedad renal.