Anticuerpos monoclonales como terapéutica neurológica, parte 5

7.2. Reacciones anafilácticas

Las verdaderas reacciones anafilácticas requieren el desarrollo de anticuerpos anti-mAb del isotipo IgE.

Todos sabemos que las reacciones alérgicas pueden provocar síntomas incómodos, como dolores de cabeza, congestión nasal y picazón. ¿Pero sabías que las reacciones alérgicas también pueden afectar nuestra memoria? Cuando el cuerpo se ve afectado por una reacción alérgica, las reacciones químicas que produce afectan al cerebro, lo que puede provocar una serie de efectos negativos, entre ellos problemas de memoria.

Sin embargo, existen algunas medidas que podemos tomar para reducir el impacto de las reacciones alérgicas en nuestra memoria. En primer lugar, podemos reducir el impacto de las reacciones alérgicas adoptando algunos estilos de vida saludables, como hacer ejercicio con regularidad, mantener una dieta saludable y dormir lo suficiente. Estas medidas pueden mejorar nuestro sistema inmunológico, reduciendo así el alcance de las reacciones alérgicas y reduciendo así su impacto en nuestra memoria.

En segundo lugar, también podemos buscar ayuda de un médico para aliviar los síntomas de las reacciones alérgicas. El médico puede recomendar algunos medicamentos para aliviar los síntomas, como antipruriginosos, antihistamínicos y esteroides. Estos medicamentos pueden reducir la respuesta del cuerpo a los alérgenos, reduciendo así la respuesta del cerebro a las reacciones químicas y mejorando así nuestra memoria.

En resumen, aunque las reacciones alérgicas pueden dañar nuestra memoria, existen algunas medidas positivas que podemos tomar para reducir sus efectos. Adoptando un estilo de vida saludable y buscando ayuda de un médico, podemos mejorar la salud de nuestro cuerpo y cerebro, mejorando así nuestra memoria. Dejemos de lado nuestras preocupaciones, afrontémoslas positivamente, mantengamos un estado de ánimo feliz y vivamos una vida sana y feliz. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente nuestra memoria porque Cistanche es una medicina tradicional china con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. El efecto de Cistanche proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.

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Según el Grupo de Trabajo Conjunto sobre Parámetros de Práctica, la anafilaxia se define como "una reacción sistémica inmediata que ocurre cuando un individuo previamente sensibilizado se vuelve a exponer a un alérgeno (2010) [232].

Dado que se requiere una exposición inicial a un antígeno para la producción de IgE, no se esperan reacciones anafilácticas durante la primera infusión de mAb, excepto en el raro caso de que IgE preexistentes reaccionen cruzadamente con el mAb infundido [233].

Las IgE anti-mAb suelen mediar en la disnea, la opresión en el pecho, la hipotensión, el broncoespasmo y la urticaria. Incluso los mAb totalmente humanos pueden provocar reacciones alérgicas debido a la presencia de restos de carbohidratos en su cadena pesada [233].

Las reacciones anafilactoides o anafilaxia no alérgica se definen como aquellas reacciones que se asemejan al cuadro clínico de la anafilaxia pero que no están mediadas por IgE. Más bien ocurren a través de una mediadasa directa no inmune de mediadores de mastocitos y/o basófilos o son el resultado de la activación directa del complemento [234,235].

La pseudoalergia relacionada con la activación del complemento (CARPA) es una forma de reacción anafilactoide, resultante de la activación del sistema del complemento y la liberación de anafilatoxinas C3a, C5a y C5b-9, que desencadenan la degranulación de mastocitos y basófilos. Rituximab e infliximab se encuentran entre los mAb que pueden causar CARPA [236,237].

7.3. Síndrome de liberación de citoquinas (SRC)

El síndrome de liberación de citoquinas (SRC) es una respuesta inflamatoria sistémica asociada con ciertas infecciones y medicamentos. A diferencia de las reacciones de hipersensibilidad inmunomediadas, el desarrollo del síndrome de liberación de citocinas (SLC) depende en gran medida de la carga celular y el tipo de células a las que se dirige el mAb más que de sus propiedades alergénicas [238].

Los MAbs que activan las células T tienen más probabilidades de causar RSC, que ocurre cuando los glóbulos blancos activados liberan grandes cantidades de citocinas proinflamatorias, incluidas las células B, las células T, las células asesinas naturales, los macrófagos, las células dendríticas y los monocitos [239].

Puede tener una presentación muy variada que va desde síntomas leves parecidos a los de la gripe hasta una respuesta inflamatoria grave que amenaza la vida con shock circulatorio, fuga vascular, coagulación intravascular diseminada, síndrome de fuga capilar, síndrome similar a linfohistiocitosis hemofagocítica e insuficiencia multiorgánica [239]. ].

La RSC grave puede estar asociada con citopenias, creatinina y enzimas hepáticas elevadas, trastornos de la coagulación y parámetros inflamatorios como una tasa de sedimentación elevada de los eritrocitos (SRE) y la proteína C reactiva (PCR) [240].

En muchos aspectos, la RSC puede considerarse una forma extrema de reacción a la infusión, aunque la RSC puede retrasarse días o incluso semanas después de la infusión. Se ha descrito RSC grave y potencialmente mortal para los mAb utilizados para tratar neoplasias hematológicas como rituximab y alemtuzumab, que también están indicados como TME para la esclerosis múltiple [241].

Los protocolos de infusión profiláctica, como en el caso de rituximab, ocrelizumab y alemtuzumab, incluyen corticosteroides con el objetivo de prevenir o minimizar el SLC.

7.4. Inmunogenicidad y neutralización de MAb

A veces los Mab se reconocen como alogénicos y se forman anticuerpos antidrogas (ADA) contra ellos. La formación de ADA puede provocar la neutralización de los mAb, una rápida eliminación y pérdida de eficacia, reacciones alérgicas y un aumento del coste del tratamiento.

Cuanto más inmunogénicos son los mAb, más probable es la formación de ADA, lo que explica por qué es más probable que se formen ADA contra mAb quiméricos que humanos, incluidos infliximab y adalimumab [242].

A pesar de la mayor similitud de los mAb humanizados con los mAb homólogos, estas proteínas mantienen una inmunogenicidad potencial, especialmente cuando se usan como monoterapia.

En el caso del mAb anti-CD49d natalizumab, se han identificado ADA en hasta el 9% de los pacientes con EM, de los cuales en el 6% la presencia de ADA fue permanente [58].

Los pacientes con ADA a menudo experimentan recaídas irruptivas, el natalizumab libre ya no es detectable y su antígeno diana (CD49d) aumenta su regulación [59,60].

La evidencia sugiere que los títulos altos de ADA contra natalizumab son altamente indicativos de inmunización antinatalizumabi permanente, mientras que los niveles bajos son transitorios [37,38,61,62].

Por otro lado, en el caso de alemtuzumab, el 29% de los pacientes en CARE-MS I/II habían desarrollado anticuerpos anti-alemtuzumab en suero después de 1 año, sin evidencia de pérdida de eficacia [11,12].

De manera similar, en los ensayos clínicos de erenumab, un mAb del receptor humano anti-CGRP, entre el 2% y el 8% de los pacientes habían desarrollado ADA, pero solo se informó que un pequeño porcentaje de pacientes tenía anticuerpos neutralizantes anti-erenumab y su presencia no se asoció con una eficacia reducida o una mayor incidencia. de eventos adversos [35,37–39].

Del mismo modo, en ensayos clínicos del mAb péptido antiCGRP, galcanezumab, se detectaron ADA en 2,6 a 12,4% de los pacientes y su título no afectó las concentraciones de galcanezumab, las concentraciones de péptido relacionado con el gen de la calcitonina ni la eficacia de galcanezumab [48].

Los neurólogos deben ser conscientes de la posibilidad del desarrollo de ADA, que en algunos casos pueden explicar el fracaso del tratamiento o la enfermedad irruptiva.

7.5. Infecciones oportunistas

Los MAb que afectan la función inmunitaria al agotar las poblaciones de células (p. ej., alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) o al bloquear la migración de las células inmunitarias a través de barreras endoteliales (p. ej., natalizumab) se han asociado con la aparición de infecciones oportunistas.

El desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) debida a la infección por JCV en 3 pacientes con EM en un ensayo de fase III de natalizumab llevó a su retirada del mercado, que se relanzará en junio de 2006 con la salvedad de que se utilizaría como monoterapia en pacientes hospitalizados con formas recurrentes. de EM [56,243].

El riesgo general de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva parece aumentar con la presencia de anticuerpos anti-JCV, la duración del tratamiento (especialmente durante más de 2 años) y el uso previo de inmunosupresores y oscila entre 0.07 por 1.000 casos en JCV (-) pacientes a 10 por 1000 en pacientes JCV (+) expuestos a natalizumab durante más de 61 meses [244].

La administración de intervalos prolongados de natalizumab a aproximadamente cada 6 semanas en lugar de la aprobada cada 4 semanas puede ser una estrategia de reducción de riesgos que ha demostrado reducir el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, con evidencia de mantener la eficacia clínica [63].

También se ha informado de leucoencefalopatía multifocal progresiva con otros mAb, incluidos rituximab y ocrelizumab [70,245]. El tratamiento con natalizumab también se ha asociado con meningitis criptocócica y reactivación de tuberculosis latente [64,65].

También se han notificado casos de reactivación de tuberculosis latente con el tratamiento con alemtuzumab en pacientes con EM y, por lo tanto, se recomienda la detección de tuberculosis antes del tratamiento [48].

Además, también se han notificado infecciones por Pasteurela, infecciones por espiroquetas, candidiasis esofágica, nocardiosis cerebral, meningitis por Listeria, neumonía por Pneumocystis y reactivación del virus varicela-zoster (VZV) en pacientes con EM con alemtuzumabina [246-250].

Tanto alemtuzumab como ocrelizumab se relacionaron con un aumento estadísticamente significativo en el riesgo general de infección, en su mayoría de gravedad leve o moderada, mientras que las infecciones no aumentaron en un grado estadísticamente significativo en los ensayos clínicos de natalizumab [56,66].

7.6. Neoplasias malignas

Una función clave de la respuesta inmune adaptativa es abordar el desarrollo del cáncer. Sin embargo, el efecto de los mAb con acción inmunocomprometida o inmunosupresora sobre la probabilidad de desarrollar tumores malignos no está tan claro.

En su ensayo de fase III en EM primaria progresiva ocrelizumab, un mAb anti-CD20 que agota las células B, informó 11 casos de malignidad en el grupo de tratamiento activo, de los cuales cuatro fueron adenocarcinomas de mama [69].

Aunque las cifras no respaldan una incidencia estadísticamente mayor de cáncer de mama, el resumen de características del producto (SPC) reconoce que esta posibilidad no puede descuidarse y se recomienda que las mujeres que toman ocrelizumab sigan los exámenes de detección de cáncer de mama estándar según las pautas locales [71]. Curiosamente, en un estudio observacional abierto de rituximab, otros mAb anti-CD20 en pacientes con artritis reumatoide seguidos durante 9,5 años no hubo una mayor incidencia de cáncer [106].

A pesar de las incertidumbres con respecto al riesgo potencial de carcinogenicidad asociado con los mAb inmunocomprometidos utilizados en neurología, que justifica una evaluación adicional, el equilibrio general riesgo-beneficio en la indicación aprobada probablemente no se vea afectado significativamente.

7.7. Autoinmunidad secundaria

Los mab que se dirigen a epítopos relacionados con el sistema inmunológico también se han relacionado con la aparición de diversos trastornos autoinmunes. Secon, una enfermedad inmunitaria secundaria dirigida principalmente contra el sistema nervioso central, el hígado y la piel, provocó la retirada de daclizumab en 2018.

Estos se presentaron principalmente en forma de lesiones cutáneas eccematosas, pero también erupción asociada con eosinofilia y afectación de órganos (síndrome DRESS), hepatitis fulminante, autoinmunevasculitis y encefalitis con autoanticuerpos anti-NMDA y anti-GFAP [24-26].

Es tentador asociar la focalización del receptor CD25 presente también en las células T reguladoras CD4+CD25+FoxP3+ y su consiguiente disminución con la aparición de las afecciones autoinmunes mencionadas anteriormente durante el tratamiento con daclizumab [27,251 ].

Sin embargo, entre los mAb utilizados en neurología, la autoinmunidad secundaria se encuentra con mayor frecuencia con alemtuzumab. Durante un seguimiento de hasta 10 años, casi la mitad de los pacientes con EM tratados con alemtuzumab habían desarrollado alguna enfermedad autoinmune [252,253].

El órgano afectado con mayor frecuencia fue la tiroides, y hasta un 29% de los pacientes desarrollaron tiroiditis [254], seguida de la púrpura trombopénica idiopática (PTI) [255] y el síndrome de Goodpasture con autoanticuerpos contra la membrana basal glomerular [256].

Se han informado muchas otras afecciones autoinmunes con alemtuzumab, incluidas, entre otras, neutropenia inmunomediada y anemia hemolítica autoinmune [257], diabetes mellitus tipo 1 [258], enfermedad de Still [259], miositis [260] y alopecia areata universal [261].

Aunque la mayoría de las enfermedades autoinmunes asociadas al alemtuzumab están mediadas por autoanticuerpos, otras, como el vitíligo relacionado con el alemtuzumab, están mediadas por células T [262]. Aún no está claro cómo el alemtuzumab desencadena enfermedades autoinmunes.

Después del agotamiento inicial, los linfocitos CD52+ T y B de diferentes especificidades clonales reconstituyen gradualmente el sistema inmunológico adaptativo, y los linfocitos B exhiben una reconstitución más rápida y una respuesta excesiva, lo que puede explicar la autoinmunidad mediada por autoanticuerpos.

Además, existe evidencia del papel de la interleucina IL-21 en el impulso de la proliferación de células T efectoras de memoria oligoclonales crónicamente activadas en la autoinmunidad después de bevacizumab [263].

Además, se descubrió que infliximab exacerba la esclerosis múltiple en un ensayo de fase II que detuvo su desarrollo clínico para la EM [182] y la enfermedad desmielinizante del SNC es una complicación potencial reconocida del uso de agentes anti-TNF para el tratamiento de la enfermedad intestinal reumática e inflamatoria. [264,265].

7.8. Resumen de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con los MAb pueden ser predecibles hasta cierto punto por su especificidad objetivo y mecanismo de acción, pero en muchos casos, las reacciones adversas relacionadas con los MAb siguen siendo impredecibles (p. ej., natalizumab asociado con hepatotoxicidad) [67].

La aparición de eventos adversos asociados temporal y/o mecánicamente con la administración del tratamiento, y su evolución después de la interrupción del tratamiento, deben generar sospechas de una posible reacción adversa al medicamento.

El programa de desarrollo clínico y el seguimiento de farmacovigilancia poscomercialización son los únicos garantes de la seguridad. Se justifica el tratamiento de la experiencia de los neurólogos en el uso y la implementación de estrategias de mitigación de riesgos de mAb y vigilancia.

8. Comentarios finales

El uso de mAb en terapéutica neurológica se está expandiendo rápidamente. Muchos más mAb se encuentran en diferentes etapas de desarrollo, lo que sugiere que es probable que su uso se extienda aún más en los próximos años. Los avances en el desciframiento de los mecanismos moleculares de las enfermedades neurológicas impulsan la identificación de nuevos objetivos terapéuticos plausibles.

Los MAb se caracterizan por una exquisita especificidad de objetivo junto con numerosas opciones de diferentes mecanismos de acción proporcionados por las tecnologías de ingeniería molecular contemporáneas.

Estas características convierten a los mAb en herramientas de precisión con un potencial ilimitado para actuar sobre objetivos patogenéticos clave identificados. Las indicaciones neurológicas de los mAb ya no se limitan a objetivos inmunológicos.

Los MAbs ahora tienen un papel principal en el tratamiento profiláctico de la migraña y se están desarrollando como tratamientos modificadores de la enfermedad para afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.

Se vuelve imperativo que los neurólogos adquieran un conocimiento profundo de sus indicaciones, posibles efectos secundarios y estrategias para minimizar los riesgos asociados a los mAb.

Contribuciones de los autores: Todos los autores contribuyeron a la concepción y diseño del manuscrito.

PG: Búsqueda de literatura y preparación de borradores originales. MP: búsqueda de literatura, preparación de figuras y tablas, revisión y edición de manuscritos. VS: búsqueda de literatura, revisión y edición de manuscritos. DDM: revisión y edición de manuscritos.

PD: búsqueda de literatura, redacción de manuscritos, revisión y edición. Todos los autores comentaron versiones anteriores del manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo. Ninguna fuente de financiación tuvo ningún papel en la elección del tema, preparación, redacción o publicación de este artículo.

Conflictos de intereses: los autores confirman que el contenido de este artículo no tiene conflictos de intereses. PG y MP no informan ninguna divulgación. VS es empleado de Sanofi, Francia.

Sin embargo, el trabajo se realizó durante mi empleo anterior como consultor independiente.

Cualquier opinión expresada no representa la opinión de SanofSanofi. DM ha recibido consultoría, honorarios por conferencias y becas de viaje de Allergan, Amgen,Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz,Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar. y Teva.

DP ha recibido consultoría, honorarios por conferencias y subvenciones para viajes de Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar y Teva.

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