Diseño de nanofármacos basado en las propiedades fisiológicas del glutatión Ⅱ

El nanofármaco con enlace de tioéter -SMono (-S-) como aglutinante se aplica ampliamente enantitumoraly diseño de sistemas de administración de nanofármacos. Cong et al. [73] desarrolló con éxito un novedoso nanosistema de profármaco con respuesta redox dual (PTX-S-OA/TPGS NP) ensamblado por profármacos hidrofóbicos de molécula pequeña. Los NP de PTX-S-OA/TPGS fueron significativamente superiores al conjugado de disulfuro (PTX-2S-OA) en términos de liberación dual de fármacos sensibles a redox e in vivoeficacia antitumoral. Los NP de PTX-S-OA/TPGS tienen una carga de fármaco alta impresionante y son efectivos en la liberación selectiva de fármacos en el sitio del tumor, como se muestra en la Figura5A. Meng et al. [74] sintetizó un nuevo profármaco DTX-S-LA, que utilizó un enlace mono tioéter como enlazador para unir el ácido linoleico (LA) y el docetaxel (DTX). DTX-S-LA autoensamblado con DEPEG-PEG para formar nanopartículas con una capacidad de carga de fármacos del 53,4 %. Estas nanopartículas tenían las características de tamaño de partícula uniforme, alta estabilidad sanguínea y rápida liberación del fármaco en las células tumorales y tenían mayores tasas de inhibición tumoral in vivo en comparación con la DTX libre, como se muestra en la figura.5B. Zhang et al. [75] sintetizó un tipo de profármaco CUR-S-CUR mediante el acoplamiento de dos moléculas CUR con enlaces mono-tioéter para la administración de fármacos sensibles a GSH, como se muestra en la Figura5C. Estos NP CUR-S-CUR exhibieron una buena estabilidad coloidal, una absorción celular más eficiente y una administración de fármacos intracelular/nuclear en comparación con CUR libre.

Figura 5. Diseño esquemático de diferentes GSH sensiblesmedicamentos contra el cancercon -S-. (A) Representación esquemática de la preparación de profármacos PEGilados NP de PTX-S-OA y escisión por GSH o ROS [73]; (B) representación esquemática del autoensamblaje de DTX-S-LA en agua y escisión con GSH en células tumorales [61]; (C) representación esquemática del autoensamblaje del profármaco CUR-S-CUR y su absorción por las células tumorales [75].

Nanodrogas con Pt-O

El enlace Pt-O puede reducirse y escindirse mediante GSH para liberar el metabolito activo Pt(II). Con base en esta teoría, Ling et al. [76] diseñó las nanopartículas Pt(IV) del profármaco sensible al GSH para la administración eficaz de fármacos y la terapia contra el cáncer. Los nanofármacos Pt(IV) podrían resistir la desintoxicación mediada por tiol a través del agotamiento de GSH. Después de que las nanopartículas de Pt(IV) son reducidas por GSH, el Pt-O se descompuso y liberó suficientes metabolitos de Pt(II) activos, que se unieron covalentemente con el ADN objetivo e indujeron la apoptosis (Figura 6A). Huang et al. [77] encontraron que Pt (IV) NP-cRGD exhibió señales ecogénicas fuertes y una excelente persistencia de eco bajo imágenes de ultrasonido. Además, el sistema de administración de fármacos sensible al GSH no solo maximizó el efecto terapéutico sino que también redujo la toxicidad de la quimioterapia. Pt (IV) NP-cRGD, junto con imágenes de ultrasonido, GSH agotado y niveles aumentados de ROS, lo que lleva a la apoptosis mediada por mitocondrias (Figura 6B).

Figura 6. Nanopartículas de Pt (IV) autoensambladas para la administración específica de fármacos de Pt. (A) Pt (IV) se redujo con GSH a Pt (II) [76]. (B) Pt (IV) NP-cRGD se redujo con GSH a Pt (II) [77].

Nano-Drug with Se-Se Diselenide-conjugad bond (Se-Se) tiene una sensibilidad redox dual única. La alta expresión de GSH en tumores o la generación de ROS por estrés oxidativo, como H2O2, puede romper el enlace conjugado con diseleniuro para completar la respuesta redox. Manjare et al. [78] sintetizó una nueva sonda fluorescente activada por reducción de GSH (A) al conectar dos moléculas de BODIPY-Se mediante el enlace conjugado con diseleniuro, que podría utilizarse para detectar GSH o H2O2 en células cancerosas. El enlace conjugado con diselenida de la sonda fluorescente (A) se escindió con GSH y luego reaccionó con ROS para emitir fluorescencia. Han et al. [79] prepararon nanopartículas de SeDSA de diseleniuro de molécula flfluorescente que contenían 9, 10-derivado de distirilantraceno (DSA) (SeDSA) con emisión inducida por agregación (AIE). SeDSA podría ensamblarse conjuntamente con el profármaco antitumoral y el paclitaxel que contiene diseleniuro (SePTX), para formar SeDSA-SePTX Co-NP (Co-NP). SeDSA-SePTX Co-NPs se desintegran rápidamente y liberan colorante AIE y PTX en el entorno reductor, que desempeñó el papel de imagen tumoral y terapia tumoral. Zhao et al. [80] diseñaron geles poliméricos reticulados con diseleniuro (SeSey-PAA-TPEx) mediante copolimerización por radicales libres. El agente de entrecruzamiento de diseleniuro en los geles podría fragmentarse en presencia de H2O2 o GSH debido a su propiedad de respuesta redox para el diagnóstico de un tumor.

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Nanodrogas con Se-N

El enlace conjugado de Se-N es un nuevo enlace sensible a redox dual, que no solo responde con GSH para formar Se-H, sino que también responde con H2O2 para formar Se-N, logrando un efecto de respuesta redox dual. Xu et al. [81] desarrolló una nueva sonda flfluorescente dual sensible a redox (Cy-O-Eb) basada en esta teoría, que podría rastrear dinámicamente los cambios de H2O2 y GSH en células vivas, y monitorear directamente el estado redox de las células. Cy-O-Eb observó con éxito el proceso de apoptosis del tumor HepG2. En este informe, la ruptura y la generación del enlace Se-N en la estructura provocan un cambio en la fluorescencia de la sonda fluorescente en dos entornos diferentes. Bajo la acción de GSH, el enlace Se-N se rompe y genera la estructura Se-H, y la intensidad de la fluorescencia se reduce considerablemente. Por el contrario, el enlace Se-N se regeneró y la fluorescencia se restableció bajo el efecto del H2O2, como se muestra en la Figura 7.

Figura 7. La reacción dual de la sonda (Cy-O-Eb) con GSH/H2O2 [81]. El enlace Se-N (fluorescencia fuerte) en Cy-O-Eb se redujo con GSH para formar un enlace Se-H (fluorescencia débil). Se regeneró Se-N y se restableció la fluorescencia bajo el efecto de H2O2.

Nano-Drug with -Se Mono enlace de selenio (-Se-) es un enlace sensible a estímulos de oxidación, que se oxida principalmente por ROS, como H2O2, y se rompe para liberar nano-drogas. Wang et al. [82] prepararon las nanopartículas poliméricas cargadas de fármaco de copolímero con inserción de selenio (I/D Se-NP). Las I/D-Se-NP se disocian rápidamente en pocos minutos mediadas por ROS y promueven la liberación continua de fármacos antitumorales. Además, Jiang et al. [83] desarrollaron un sistema de micelas similares a gusanos y sensibles a estímulos duales (C11-Se-C11) utilizando un tensioactivo que contiene selenio conmutable. Zhang et al. [84] diseñaron una solución micelar viscoelástica similar a un gusano basada en un nuevo tensioactivo sensible a redox, a saber, dodecilselanilpropilsulfato de sodio (SDSePS). El enlace de selenio anterior en nanopartículas puede ser oxidado por H2O2 para formar Se=O para desempeñar una actividad relativa.

5.3.4. Terapia fotodinámica sensible al glutatión

La fototerapia se puede dividir en terapia fototérmica (PTT) y terapia fotodinámica (PDT). PTT es un método de tratamiento para matar tumores inyectando materiales fototérmicos en el cuerpo e irradiándolos con luz infrarroja cercana (750~1400 nm). Cuando los tejidos/células tumorales se calientan a 40-45 ◦C, las membranas celulares y los ácidos nucleicos se dañan o se produce una disfunción mitocondrial en el proceso de hipertermia. La exposición prolongada a altas temperaturas eventualmente conduce a la muerte de las células/tejidos tumorales. Durante el PTT, las células/tejidos tumorales tienen una menor tolerancia al calor que las células/tejidos normales. Por lo tanto, es posible matar selectivamente tejidos/células tumorales mediante el uso de la capacidad de calentamiento local del tumor, sin dañar los tejidos/células normales [85].

La PDT ha surgido como una técnica para el tratamiento de enfermedades que requiere tres componentes esenciales: fotosensibilizadores (PS), longitudes de onda de luz específicas (luz ultravioleta, luz visible e infrarroja cercana) y oxígeno. La excitación de la luz en un sitio específico desencadena una reacción fotoquímica en PS que da como resultado la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que posteriormente produce daño y muerte de tejidos/células. La PDT puede proporcionar un estímulo preciso que desencadena la producción de ROS en un momento definido y en un sitio específico, lo que da como resultado una reducción significativa de los efectos secundarios en los tejidos sanos [86,87].

La concentración de ROS intracelular determina directamente el efecto de la terapia fotodinámica. Por lo tanto, una disminución de GSH puede aumentar el nivel de ROS y promover la apoptosis celular, lo que proporciona la teoría principal para la terapia fotodinámica. Ruán et al. [88] construyeron un nanosistema, nanopartículas de Cu-triptona (Cu-Try NP), que promovieron la terapia fotodinámica a través del consumo de GSH. Demostró que las NP Cu-Try podrían agotar el GSH para aumentar las ROS intracelulares y mejorar la terapia fotodinámica. Chen et al. [89] desarrollaron un tipo de polímeros hidrofóbicos de polidisulfuro de amida a base de cisteína (Cys-PDSA) y los utilizaron como nanoportadores de puntos cuánticos de fósforo negro. Paclitaxel (PTX) se cargó en las nanopartículas para lograr una combinación de quimioterapia y terapia fototérmica para el cáncer a través de la reducción de GSH mediada por el enlace disulfuro. Yang et al. [90] prepararon un nuevo tipo de nanopartículas de quitosano de respuesta múltiple de pH/GSH (SA-CS-NAC) y un fotosensibilizador ICG cargado con SA-CS NAC para formar las nanopartículas de mercaptoquitosano anfótero (SA-CS-NAC@ICG NP) por autoensamblaje. SA-CS-NAC@ICG NPS logró con éxito una respuesta múltiple para liberar ICG en un microambiente con pH bajo y GSH alto en células tumorales. Al mismo tiempo, los experimentos celulares in vitro confirmaron que SA-CS-NAC@ICG NPS tenía una fuerte capacidad de absorción celular, baja biotoxicidad y buena inhibición tumoral.

6. Diseño de nanofármacos basado en el papel del GSH en enfermedades neurológicas

GSH participa en los cambios neurodegenerativos deenfermedad de Parkinson, principalmente contra la producción de ROS intracelulares durante el estrés oxidativo. La concentración de GSH en la sustancia negra en pacientes con enfermedad de Parkinson disminuyó drásticamente, lo que indica una estrecha relación entre GSH, el estrés oxidativo y la enfermedad de Parkinson. Con base en la teoría anterior, Ma et al. [91] prepararon nanoclusters de plata Ag44(SR)30 con un ligando de ácido 5-mercapto-2-nitrobenzoico y completaron la detección de alta precisión de GSH, lo que permite un diagnóstico y una evaluación más precisos y completos de la enfermedad de Parkinson. Se ha informado que los trastornos del espectro autista (TEA) también se asociaron con GSH [92-95]. La investigación encontró que tanto los niveles reducidos de GSH como los de GSH total eran más bajos en el grupo con TEA que en el grupo de control [96]. Además, algunos estudios encontraron que el tratamiento con GSH podría proteger eficazmente las células epiteliales tubulares renales, reducir la aparición de daño renal agudo o incluso insuficiencia renal aguda y mejorar la tasa de supervivencia de los pacientes con hemorragia cerebral [97]. Aunque el GSH está directa o indirectamente involucrado en la patogenia de las enfermedades neurológicas, no se ha informado sobre el diseño de nanofármacos basado en el papel del GSH en el estrés oxidativo. Esta es una debilidad y un área ciega en la investigación de la nanociencia, podemos aprovechar al máximo las ventajas de la nanotecnología, combinando las características de las enfermedades del sistema nervioso para desarrollar nuevos nanofármacos específicos.

7. Diseño de nanosonda fluorescente basado en propiedades fisiológicas de GSH

Los métodos tradicionales para la determinación cuantitativa visual de ROS y GSH intracelulares son en su mayoría análisis instrumentales. Sin embargo, el proceso de pretratamiento de la muestra es complicado, la determinación requiere mucho tiempo y el GSH y ROS in vivo no se pueden monitorear en tiempo real. Por el contrario, la tecnología de sonda fluorescente tiene las ventajas de una alta sensibilidad, buena selectividad y buen rendimiento en tiempo real, que muestran características sobresalientes para monitorear GSH y ROS in vivo e in vitro [98-100]. La siguiente es una introducción al diseño de nanosondas fluorescentes basadas en las propiedades fisiológicas de GSH, con la esperanza de proporcionar algunas referencias para la aplicación clínica de nanosondas a través del resumen de este artículo.

Liu et al. [101] sintetizó una nueva sonda de fluorescencia de dos fotones MT-1 para la detección de mercaptanos biológicos, principalmente GSH en las mitocondrias. 4-grupo dinitrobenceno sulfonilo (DNBS) en una sonda fluorescente, que actuó como el grupo de respuesta de GSH. La fluorescencia de la sonda se extinguiría debido a la acción de absorción de electrones del DNBS. Pero cuando la sonda reaccionó con GSH en las mitocondrias, se eliminó el DNBS y se restableció la fluorescencia de la sonda para observar directamente el mercaptano biológico en células y tejidos vivos, que se usaron para detectar y observar el estado celular. Chen et al. [102] prepararon una sonda fluorescente para la detección de GSH en solución acuosa y células vivas mediante la introducción de dinitrofenil éter en 2-(20 -hidroxi-30 -etoxifenil) benzotiazol. La fluorescencia de la sonda se extinguió debido a la fuerte absorción de electrones del grupo nitro, pero cuando el GSH redujo la sonda, el fluoróforo se liberó para emitir una fuerte fluorescencia a 485 nm. Ambos diseños anteriores introducen un fuerte grupo absorbente de electrones en la estructura de la sonda, y la fluorescencia de la sonda se extingue o resucita después de la regulación de GSH. También hay algunas referencias para la aplicación de este diseño [103–109].

Todas las anteriores son sondas fluorescentes moleculares pequeñas, y su pobre capacidad y solubilidad dirigidas al tumor han limitado su aplicación in vivo. Para penetrar eficazmente en los tumores, especialmente aquellos con estroma denso, Niko et al. [110] diseñó una sonda fluorescente sensible a GSH en la que el material fluorescente anfifílico NR12D se autoensambló y se recubrió con un polímero DSP que contenía enlaces disulfuro. Li et al. [111] prepararon micelas mediante la unión covalente del colorante fluorescente NIR dimetil-4H-pirano (DCM) con el fármaco antitumoral gemcitabina utilizando un enlace disulfuro como puente para lograr el posicionamiento objetivo y el efecto terapéutico de la nanosonda. Zhang et al. [112] sintetizó una sonda sensible a GSH utilizando el material flfluorescente amantadina-naftalimida y el fármaco anticancerígeno camptotecina para lograr imágenes de fluorescencia activa en células cancerosas. Lu et al. [113] utilizaron carbono mesoporoso hueco (HMC) recubierto con doxorrubicina y colorante infrarrojo cercano injertado sensible a la reducción (HMC SS-CDPEI) para preparar una nanosonda para monitorear la liberación de doxorrubicina. Choy et al. [114] diseñó y sintetizó una nanosonda de carbono fluorescente sensible a GSH. Todas estas sondas se desintegran bajo la acción de GSH y la emisión de fluorescencia puede controlar la liberación del fármaco en tiempo real.

8. Diseño de nanoimágenes basado en propiedades fisiológicas de GSH

La tecnología de nanoimagen es para diseñar nanopartículas sensibles a GSH en las que los materiales de nanoimagen se encapsulan en las nanopartículas para la imagen de modo dual y la terapia combinada. Li et al. [115] informaron que el fármaco paclitaxel (PTX) y el hidroxietilalmidón se unieron mediante enlaces disulfuro, y luego el fluoróforo DiR se encapsuló en el núcleo de la nanopartícula durante el autoensamblaje, durante el cual se extinguió la fluorescencia DiR. Cuando las células tumorales sometieron a endocitosis a las nanopartículas, los enlaces disulfuro se escindieron por un exceso de GSH, lo que resultó en la liberación simultánea de DiR y PTX en las nanopartículas. La fluorescencia de DiR se recuperó y podría aplicarse en imágenes fotoacústicas. Yang et al. [116] sintetizó una nanopartícula de copolímero de ácido hialurónico (HA) y poli (ε-caprolactona) sensible a GSH encapsulada con DOX y óxido de hierro superparamagnético (SPIO). Bajo la acción de altos niveles de GSH, los enlaces disulfuro de estas nanopartículas se rompieron, liberando DOX y SPIO internos. SPIO podría utilizarse en imágenes de resonancia magnética, mientras que DOX se utilizó en quimioterapia, lo que permite la combinación de imágenes y quimioterapia. Yang et al. [117] informaron que los derivados anfifílicos de dextrano se desarrollaron a partir de polímero de injerto de dextrano-g-poli-(N-3-carbobenciloxi-L-lisina) enlazado por disulfuro (Dex-g-SS-PZLL) y se usaron como nanoportadores teranósticos para quimioterapia y resonancia magnética. En consecuencia, estas nanopartículas sensibles a la reducción son nanoportadores teranósticos prometedores para la quimioterapia y la resonancia magnética nuclear.

9. Aplicación de GSH a nanoescala en el campo alimentario

El diseño de nanoliposomas de GSH modificados con bicapa de quitosano y alginato de sodio fue informado por Wei et al. [118]. Los resultados de la estabilidad de almacenamiento y la estabilidad gastrointestinal mostraron que los liposomas modificados con bicapa de quitosano y alginato de sodio no solo mejoraron la estabilidad de GSH, sino que también redujeron significativamente la tasa de liberación de GSH en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, en un sistema complejo de procesamiento de alimentos, el uso de liposomas modificados con bicapa de quitosano y alginato de sodio podría evitar la liberación rápida de GSH, aumentar la estabilidad de GSH y, por lo tanto, promover la absorción de GSH por las células gastrointestinales y mejorar la nutrición. valor de la comida. Este estudio proporciona una base de referencia y soporte de datos para la aplicación de nanoliposomas de GSH modificados por alginato de sodio y quitosano en el campo alimentario.

10. Resumen y perspectivas

Las tabletas de GSH y las inyecciones de GSH se usan ampliamente en las clínicas. GSH es un tipo de polipéptido, que no existe de manera estable durante el transporte y la conservación, lo que trae algunas dificultades parapreservación clínica, transporte y aplicación. Por lo tanto, es muy importante desarrollarnanodrogasy tecnologías basadas en lacaracterísticas patológicas del GSHpara que GSH pueda desempeñar un papel mucho más importante en la práctica clínica. Sin embargo, las nanopartículas de GSH se limitan a experimentos básicos y no se han utilizado ampliamente en la práctica clínica. Ante los problemas que enfrenta la nanotecnología en las enfermedades clínicas, es necesario diseñar nanopartículas inteligentes con la ayuda de la integración interdisciplinaria. Las nanopartículas ajustan sus funciones químicas y biológicasestimular cambios estructurales sensibles, para realizar aplicaciones biomédicas inteligentes, que es una nueva dirección de investigación interdisciplinaria.

de GSH y desarrollar excelentes métodos de diseño de nanofármacos, que proporcionan una importante importancia científica y valor de aplicación para la investigación de enfermedades relacionadas en las que GSH participa.

Financiamiento: Los autores agradecen al Fondo Juvenil Sobresaliente Yu Weihan del campus de Daqing de la Universidad de Medicina de Harbin (DQYWH201603) y al programa de capacitación de personal innovador para jóvenes universitarios ordinarios de la provincia de Heilongjiang (UNPYSCT-2015036). Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82173153).

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

Referencias

1. Liu, Y.; Hyde, AS; Simpson, MA; Barycki, JJ Paradigmas regulatorios emergentes en el metabolismo del glutatión. Adv. Cáncer Res. 2014, 122, 69–101.

2. Harington, CR; Mead, TH Síntesis de glutatión. Bioquímica J. 1935, 29, 1602–1611. [Referencia cruzada]

3. Penninckx, MJ; Elskens, MT Metabolismo y funciones del glutatión en microorganismos. Adv. Microbio. Fisiol. 1993, 34, 239–301.

4. Bachhawat, Alaska; Yadav, S. El ciclo del glutatión: el metabolismo del glutatión más allá del ciclo de gamma-glutamil. IUBMB Life 2018, 70, 585–592. [Referencia cruzada]

5. Bachhawat, Alaska; Kaur, A. Degradación del glutatión. antioxidante redox. Señal. 2017, 27, 1200–1216. [Referencia cruzada] [PubMed]

6. Jana, A.; José, MM; Munán, S.; Sharma, K.; Maití, KK; Samanta, A. Una sola sonda fluorescente de benceno para la detección eficiente de formaldehído en células vivas usando glutatión como amplificador. J. Photochem. Fotobiol. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Shuhua, X.; Ziyou, L.; Ling, Y.; Fei, W.; Sun, G. Un papel del fluoruro en la generación de radicales libres y el estrés oxidativo en células BV-2 Microglia. mediat. Inflamm. 2012, 2012, 102954. [Referencia cruzada] [PubMed]

8. Meister, A. Glutatión, ascorbato y protección celular. Cáncer Res. 1994, 54, 1969–1975.

9. Rodríguez, C.; Percival, SS Efectos inmunomoduladores del glutatión, derivados del ajo y sulfuro de hidrógeno. Nutrientes 2019, 11, 295. [Referencia cruzada]

10. Canción, D.; Lin, Z.; Yuan, Y.; Qian, G.; Li, C.; Bao, Y. DPEP1 Equilibrio GSH Involucrado en la respuesta al estrés de cadmio en almeja de sangre Tegillarca granola. Frente. Fisiol. 2018, 9, 964. [Referencia cruzada] [PubMed]

11. Agarwal, P. Evaluación de la eficacia antienvejecimiento del maestro antioxidante glutatión. En t. J. Ciencia. aplicación básica Res. 2017, 33, 257–265.