Diseño de nanofármacos basado en las propiedades fisiológicas del glutatión

Abstracto:El glutatión (GSH) participa y regula funciones fisiológicas importantes del cuerpo como un antioxidante esencial. GSH juega un papel importante enantioxidante, desintoxicación, antienvejecimiento, mejorar la inmunidad, yactividad antitumoral. Aquí, basado en las propiedades fisiológicas de GSH en diferentes enfermedades, incluyendo principalmente lafuerte reducibilidad de GSH, alto contenido de GSH en las células tumorales, y elAgotamiento de NADPH cuando GSSH se reduce a GSH, informamos ampliamente los principios de diseño, el efecto y los problemas potenciales de variosnanodrogas en diabetes, cáncer, enfermedades del sistema nervioso, sondas fluorescentes, imágenes y alimentos. Estos estudios aprovechan al máximo el valor fisiológico y patológico del GSH y desarrollan excelentes métodos de diseño denanodrogasrelacionado con GSH, que muestra la importancia científica importante y el valor de aplicación destacado para la investigación de enfermedades relacionadas en las que GSH participa o responde.

Palabras clave:glutatión; propiedad fisiológica; nanodrogas; revisar

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1. Estructura del glutatión

El glutatión (GSH) fue descubierto por Hopkins en 1921 [1] y es un compuesto tripéptido formado por ácido glutámico, cisteína y glicina a través de la condensación de enlaces peptídicos. Su nombre químico es -L-glutamil-L-cisteil-glicina, y la fórmula molecular es C10H17O6SN3 [2]. Hay dos tipos de glutatión, a saber, glutatión reducido (GSH) y glutatión oxidado (GSSG). La estructura de GSH contiene un grupo reductor activo, sulfhidrilo (-SH), que se oxida y deshidrogena fácilmente. La glutatión peroxidasa (GSH-Px) puede catalizar GSH a GSSG, mientras que la glutatión reductasa (GSH-R) puede usar nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) para catalizar GSSG a GSH. El principal grupo activo de GSSG es el enlace disulfuro (-SS-). La biosíntesis de GSH está directamente controlada por el sistema de sintasa, en lugar de la síntesis de proteínas en el ribosoma [3-5]. La estructura específica y el procedimiento de síntesis se muestran en la Figura 1.

2. Función fisiológica de GSH

El GSH se encuentra en casi todas las células del cuerpo [6] y se presenta ampliamente en una variedad de órganos y tejidos esenciales, como la sangre, el hígado y los riñones, en los que el hígado y los riñones son los principales órganos sintéticos, metabólicos y excretores. órganos de GSH [7]. En general, el GSH juega un papel fisiológico importante en los organismos, mientras que el GSSG debe reducirse a GSH para lograr la actividad fisiológica. GSH mantiene la función normal del sistema inmunológico y tiene efectos antioxidantes y desintoxicantes evidentes. Además, la estructura única de GSH lo convierte en un eliminador de radicales libres prominente en el cuerpo [8-10]. Por lo tanto, el GSH tiene las ventajas de desempeñar un papel excelente en la lucha contra el envejecimiento, la mejora de la inmunidad y la actividad antitumoral [11–13]. Cuando se genera una pequeña cantidad de H2O2 en la célula, el GSH reduce el H2O2 a H2O con GSH-Px, mientras se oxida a GSSG. GSSG acepta H plus y se reduce a GSH con GSH-R, para que la reacción de eliminación de radicales libres en el cuerpo pueda continuar, lo que protege la estructura y función de la membrana celular de la interferencia y el daño de los óxidos [14]. Además, GSH también tiene una actividad de alivio en la intoxicación excitatoria neuronal [15], que puede utilizarse para aliviar las reacciones secundarias y tóxicas causadas por la quimioterapia en pacientes con tumores malignos [16].

Aunque GSH juega un papel importante en las funciones fisiológicas, quedan limitaciones significativas, incluida su incapacidad para penetrar las membranas celulares, fácil oxidación, poca estabilidad y baja biodisponibilidad, que comprometen dramáticamente la efectividad del tratamiento en enfermedades. La nanotecnología es una nueva tecnología de administración de fármacos que hace que la sustancia biológicamente activa se incruste o modifique en los nanomateriales principalmente a través de metodologías de conjugación física, química y de otro tipo. Las nanopartículas formadas por encapsulación o autoensamblaje no solo pueden proteger la actividad biológica de GSH sino también mejorar su estabilidad y biodisponibilidad. Además, la característica de fuerte reducción de GSH en el microambiente se puede utilizar para escindir nanopartículas sensibles a redox específicas para lograr efectos de liberación controlada y objetivo de fármacos. Por lo tanto, en esta revisión, nos enfocamos por separado en los principios de diseño, los efectos y los problemas potenciales de varios nanofármacos basados ​​en la propiedad fisiológica de GSH en diferentes enfermedades. Además, también se analizan los desafíos actuales y las estrategias futuras para el desarrollo de nanofármacos desde el punto de vista de la aplicación práctica.

3. Sistemas de administración de nanofármacos

Con la alta inversión y el rápido desarrollo de los últimos años, la nanotecnología se ha aplicado en todos los campos de la ciencia y la tecnología biomédica [17]. De manera similar, la nanotecnología proporciona un nuevo enfoque para la administración de fármacos, especialmente para la administración dirigida de fármacos. Los sistemas de administración de fármacos dirigidos administran los fármacos deseados a las partes enfermas y reducen la distribución a los tejidos o células normales [18]. Las ventajas de las nanopartículas como sistemas de administración de fármacos se describen a continuación: (1) Disuelven los fármacos insolubles y evitan la degradación del fármaco en el cuerpo; (2) prolongar el tiempo de circulación de las drogas; (3) exhibir buena biocompatibilidad y biodegradabilidad; (4) poseer alta capacidad de carga de fármaco y baja toxicidad; (4) administrar fármacos de forma selectiva a dianas terapéuticas, como tejido tumoral, células tumorales, células estromales asociadas a tumores y suborgánulos [19]. Hasta el momento, se han desarrollado y utilizado numerosos materiales como polímeros, lípidos y materiales inorgánicos como transportadores de fármacos para controlar el comportamiento de liberación de los fármacos [20,21]. Además, la estimulación de la respuesta REDOX ha sido muy valorada en el tratamiento de enfermedades y se usa ampliamente en la administración de fármacos nanomédicos [22,23]. Los potenciales REDOX en microambientes son multivariables en diferentes tejidos y pueden usarse para diseñar sistemas de entrega sensibles a REDOX. Por lo tanto, el diseño y la fabricación de nanopartículas sensibles al glutatión pueden ser un enfoque prometedor para la administración dirigida de fármacos [24].

4. Diseño de nanofármacos para la diabetes basado en las propiedades fisiológicas de GSH

4.1. Diseño de nanofármacos basado en el papel del GSH en el estrés oxidativo

Se ha confirmado que el estrés oxidativo es la patogenia predominante de la diabetes y la hiperglucemia es un factor de riesgo principal para promover la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Existen múltiples tipos de ROS, como el anión superóxido (O2−), el peróxido de hidrógeno (H2O2), el radical hidroxilo (OH−), el dióxido de nitrógeno (NO2) y los radicales libres de óxido nítrico (NO), etc. [25]. Una serie de antioxidantes en el cuerpo normal incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, GSH, superóxido dismutasa (SOD), GSH-Px y GSH-R, etc., [26]. Entre ellos, GSH es un miembro importante del antioxidante endógeno del cuerpo. Tiene las ventajas de eliminar los radicales libres, aliviar el daño y mantener el equilibrio redox en las células [27]. Cuando el cuerpo es atacado por los radicales libres, el GSH se puede usar como un eliminador directo de radicales libres, un cosustrato de GSH-Px, un cofactor de una reacción enzimática y un conjugado de muchas reacciones endógenas para mejorar el estrés oxidativo y retrasar el desarrollo de la diabetes [28].

En particular, muchos investigadores han diseñado nanofármacos para el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones basándose en el papel fisiológico del GSH en el estrés oxidativo. Wei Wang et al. [29] diseñó un liposoma de glutatión antioxidante novedoso (GSH-LIP) para aplicar en la terapia de la nefropatía diabética. GSH-LIP no solo podría mejorar la biodisponibilidad de GSH, sino también eliminar el exceso de ROS inducido por el estrés oxidativo y mejorar la capacidad antioxidante. Xiao et al. [30] desarrollaron un sistema de administración compuesto por nanopartículas de cisteína/glutatión reducido de Eudragit L100- entérico (Eul-cys/GSH NP) para la administración oral de insulina. Descubrieron que las NP de Eul-cys/GSH podrían promover la absorción intestinal de insulina y prolongar el tiempo de reducción del azúcar en sangre, lo que sugirió que las NP de Eul-cys/GSH podrían ser un sistema de administración prometedor para el tratamiento de la diabetes. Los diseños de nanofármacos de GSH anteriores consistían en que los fármacos se encapsulaban en fosfolípidos o materiales anfifílicos, como liposomas y micelas, como se muestra en la Figura 2A. Kuan et al. [31] diseñó las nanopartículas magnéticas unidas a GSH que se prepararon a través del enlace covalente de GSH y nanopartículas. Había indicado que esta nanopartícula magnética unida a GSH podría retener aproximadamente el 87 % de la actividad enzimática y obtener un péptido similar al glucagón-1, una hormona peptídica para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Este diseño de nanofármaco combinaba SH en GSH con silla-NH2 por enlace covalente, como se muestra en la Figura 2B. Mottaghipisheh et al. [32] descubrieron que los extractos de S. marianum, B. vulgaris y D. sophia que combinaban nanopartículas de CuO mostraban cierto efecto en ratas diabéticas y podían disminuir significativamente el contenido de GSH-Px para prevenir la oxidación de GSH. El grupo de investigación de Gurunathan [33] empleó nanopartículas de oro (AuNP) para tratar la diabetes y compensó las lagunas en el sistema de defensa antioxidante del cuerpo. Los resultados experimentales indicaron que los niveles de GSH, superóxido dismutasa (SOD), catalasa y GSH-Px aumentaron significativamente en ratas diabéticas tratadas con AuNP, mediante la inhibición de la peroxidación lipídica y la generación de ROS durante la hiperglucemia. La mayoría de estos nanofármacos son nanoenzimas activas que actúan directamente sobre GSH o GSH-Px para regular la síntesis de GSH, como se muestra en la Figura 2C.

Figura 2. Los nanofármacos para la diabetes están diseñados en base a GSH. (A) GSH se encapsuló en L100-cisteína de eudragit entérico para preparar nanopartículas de glutatión reducidas (Eul-cys/GSH NP) [30]; (B) Nanopartículas magnéticas unidas a GSH (SPION@silica-NH2). GSH se hizo reaccionar con anhídrido maleico para formar nanopartículas SPION@silica-GSH [31]; (C) imágenes de microscopio electrónico de transmisión de nanopartículas de CuO y enzima de nanopartículas de Au [32,33]

4.2. Diseño de nanofármacos basado en el papel del GSH en la ruta de los polioles

Cuando la concentración de glucosa en sangre en la diabetes aumenta y supera la capacidad metabólica normal, gran parte de la glucosa se metaboliza a través de la vía de los polioles. La aldosa reductasa (AR) en la ruta de los polioles reduce el exceso de glucosa a sorbitol mediante NADPH como cofactor. Una gran cantidad de acumulación de sorbitol da como resultado un exceso de sorbitol en la célula y daña la permeabilidad celular debido a su baja lipofilia. Posteriormente, el sorbitol no penetra en la membrana celular y además causa inflamación y ruptura celular, lo que induce una serie de diabetes y desarrollo de complicaciones crónicas [34-37]. GSSH puede agotar NADPH y ser reducido a GSH por GSH-R. Si la síntesis de GSH es normal, o si ocurre una disminución dramática en el GSH, el consumo de NADPH seguramente aumentará [21]. Por lo tanto, la ruta de los polioles se invierte para restringir la producción de sorbitol, lo que proporciona un nuevo objetivo para la prevención y el alivio de la diabetes (Figura 3A).

Al competir por NADPH con GSH-R y, por lo tanto, dar como resultado una cantidad reducida de GSH, la ruta de los polioles aumenta la susceptibilidad al estrés oxidativo intracelular. Wang et al. [29] prepararon liposomas GSH antioxidantes novedosos (GSH-LIP) que se aplicaron en el tratamiento de la nefropatía diabética. Indicó que GSH-LIP efectivamente agotó el NADPH para bloquear la vía del poliol y alivió drásticamente la nefropatía diabética, lo que proporcionó una nueva base teórica para la investigación de nanofármacos en la terapia de la nefropatía diabética.

5. Diseño de nanofármacos para tumores basado en las propiedades fisiológicas de GSH

5.1. Las nanopartículas implementan mecanismos de administración dirigidos a tumores

5.1.1. Segmentación pasiva

La orientación pasiva depende principalmente de su tamaño nanométrico y de la estructura microvascular en el sitio del tumor. En comparación con los tejidos normales, la mayoría de los tejidos tumorales tienen una remodelación vascular incompleta debido al crecimiento y metabolismo vigorosos, con una brecha de 10 a 1000 nm entre el endotelio vascular. Por lo tanto, las nanopartículas del tamaño correspondiente pueden llegar a los tejidos tumorales a través de la circulación sanguínea y se enriquecen en los tejidos tumorales a través del efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) [38]. En general, se cree que las nanopartículas de 10 a 100 nm tienen un mejor efecto EPR [39]. Por otro lado, el estado de crecimiento y la densidad del endotelio vascular en las áreas tumorales también pueden afectar el efecto EPR [40].

5.1.2. Orientación activa

Con el fin de mejorar aún más la absorción del sistema de administración de nanofármacos por parte de las células tumorales, la superficie de las nanopartículas se puede modificar con ligandos dirigidos activamente, de modo que puedan ingresar a las células a través de la endocitosis mediada por ligandos receptores mediante el reconocimiento de receptores específicos en la superficie de las células tumorales [41]. En comparación con el direccionamiento pasivo, las nanopartículas de direccionamiento activo tienen una mayor especificidad y pueden aumentar significativamente la concentración intracelular del fármaco en las células tumorales [42].

5.1.3. Sistema de administración de nanofármacos sensible al microambiente tumoral

En comparación con los tejidos normales, los tejidos y las células tumorales presentan características únicas del microambiente, que reflejan principalmente los siguientes aspectos [43]: (1) valor de pH: el ambiente del tumor es débilmente ácido, pH 6,5–7.0. Las inclusiones de células tumorales o los lisosomas tienen un pH más bajo de 4.0–6.0 [44]; (2) las células tumorales presentan un entorno reductor en el que la concentración de glutatión puede alcanzar 1-10 mM, que es 100-1000 veces mayor que la del entorno sanguíneo [45]; (3) las mitocondrias de las células tumorales presentan un entorno oxidativo, en el que la concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS) puede alcanzar un nivel de mM [46]. Sistema de administración de nanofármacos sensible al pH: el cambio de las propiedades del cuerpo bajo la estimulación del pH hace que las nanopartículas se despolimericen para lograr el propósito de la administración dirigida de fármacos en las células tumorales [47]. Sistema reductor de administración de nanofármacos: de acuerdo con la diferencia de concentración entre el GSH en las células tumorales y los tejidos normales, se diseñan materiales nanoportadores sensibles a la reducción. Los enlaces disulfuro o dis-selenio contenidos en el material del vehículo pueden ser reducidos y rotos por el GSH intracelular, provocando así cambios drásticos en las propiedades del vehículo y liberando los fármacos encapsulados [48].

5.2. Diseño de nanofármacos basado en el agotamiento de NADPH durante la reducción de GSSG en ferroptosis

La ferroptosis es una vía de muerte celular programada que presenta una homeostasis redox y de hierro alterada. En general, se cree que la particularidad de la ferroptosis es la acumulación de ROS que dependen del hierro, lo que da como resultado la peroxidación de lípidos y la muerte celular [49]. Además, la ferroptosis también muestra la disminución de la regulación de la enzima central GPX4 en el sistema antioxidante (sistema glutatión). Los peróxidos de lípidos serán eliminados por GPX4. Si se inhibe la actividad de GPX4, se producirán más peróxidos de lípidos, lo que provocará un desequilibrio oxidativo y la aparición de ferroptosis [50]. Por lo tanto, la inhibición de GPX4 o la modulación de la biosíntesis de GSH para disminuir la actividad de GPX4 son dos enfoques típicos para la inducción de ferroptosis. GSSG se reduce a GSH con GSH-R y consumiendo NADPH. El NADPH es un agente reductor intracelular esencial para la eliminación de los hidroperóxidos lipídicos y, cuando estos procesos se alteran, se desencadena la ferroptosis [51]. Además, otro mecanismo de ferroptosis es el ácido araquidónico/ácido adrénico (AA/AdA), en el que la acumulación de PE-AA-OOH es otro marcador aparente de ferroptosis. Vale la pena señalar que la acumulación de PE-AA-OOH en las células depende de la actividad de GPX4, y PE-AA-OOH puede oxidarse a PE-AA-OH en presencia de GPX4 [52-54]. Por lo tanto, el agotamiento de NADPH, el exceso de PE-AA-OOH y la deficiencia de GPX4 generalmente se proponen como las principales características de la ferroptosis inducida [55–57], como se muestra en la Figura 3B.

Figura 3. Patogénesis del GSH involucrado en: (A) el mecanismo de la vía de los polioles [21]; (B) el mecanismo de la ferroptosis [58].

Wang et al. [58] diseñó el enlazador de azobenceno con polipéptido conjugado con nitroimidazol (DHM@RSL3), que se escindió en un entorno anaeróbico. Las nanomicelas DHM@RSL3 entraron en las células y se escindieron para liberar RSL3, un tipo de inhibidor de GPX4. Mientras tanto, el azobenceno agota el NADPH, una coenzima clave en la síntesis de GSH y Trx(SH)2, lo que da como resultado una disminución del contenido de GSH y Trx(SH)2 e induce doblemente la ferroptosis para promover la apoptosis de las células tumorales. Zhao et al. [59] prepararon un inductor de fluorescencia FL de hierro RSL3, que se encapsuló en micelas para apuntar a GPX4. Descubrieron que en modelos de células de adenocarcinoma de ovario humano resistentes a los medicamentos, las micelas RSL3 resultaron ser 30 veces más tóxicas que las micelas de control activables. Esto se debe principalmente a una disminución de GSH, que mejora la capacidad de RSL3 para inducir ferroptosis.

5.3. Diseño de nanofármacos basado en la capacidad reductora de GSH en el microambiente tumoral

5.3.1. Teoría de redox-sensible en el sistema de administración de nanofármacos

El GSH se considera el principal tampón redox de disulfuro de mercaptano como agente reductor en las células [60,61]. La concentración de GSH en la sangre es solo del 0,1 por ciento al 1 por ciento de la de las células [62], por lo tanto, la sangre suele ser el entorno en el que las reacciones redox mediadas por GSH son menos. Sin embargo, las células tumorales se caracterizan por un metabolismo tumoral anormal y un nivel elevado de GSH cuando se produce estrés oxidativo, y la concentración citosólica de GSH en las células tumorales (2–20 mmol·L-1) es 1000 veces mayor que la de las células normales, lo que resulta en presentando un fuerte entorno reductor [63,64]. Esta diferencia extrema en la concentración hace que el GSH sea un activador redox en el sistema de administración de fármacos. Por lo tanto, ha surgido un sistema de administración de nanofármacos dirigidos sensibles a redox, cuya principal característica de diseño es la introducción de enlaces químicos sensibles en la columna vertebral del transportador, la cadena lateral o el agente de reticulación. Además, estos enlaces químicos son relativamente estables en el entorno normal del cuerpo humano, incluidos la sangre y los tejidos, pero es fácil que sufran reacciones redox con altas concentraciones de GSH, lo que lleva a la escisión de los enlaces químicos para liberar fármacos y lograr una administración precisa. de fármacos en células tumorales [65,66].

5.3.2. Enlaces químicos que reaccionan con GSH

Los enlaces químicos sensibles a redox desempeñan un papel crucial en el sistema de administración de nanofármacos dirigidos sensibles a redox, que es equivalente al cambio del sistema de administración y afecta directamente a la liberación del fármaco. Hay algunos enlaces químicos sensibles a redox comunes, como el enlace disulfuro (-SS-), el enlace mono tioéter (-S-), el enlace conjugado de -Pt-O-, el enlace conjugado con diseleniuro (-Se-Se-) , el enlace conjugado de -Se-N-, enlace mono selenio (-Se-). Entre ellos, el enlace disulfuro se ha utilizado ampliamente para desarrollar un sistema de administración de fármacos que responde a la reducción para la terapia del cáncer. Los tipos y características de los enlaces químicos sensibles a redox comunes se muestran en la Tabla 1.

5.3.3. Diseño de nanofármacos basado en diferentes enlaces químicos Nanofármacos con SS

El enlace disulfuro (SS) es uno de los enlaces sensibles a la reducción de GSH más comunes, y el método principal para introducir -SS- es diseñar profármacos con enlaces sensibles a redox. Shao et al. [67] combinó con éxito camptotecina y clorambucilo mediante enlaces disulfuro para diseñar un nuevo profármaco conjugado con fármacos. Bajo altas concentraciones de GSH en las células tumorales, los enlaces disulfuro se destruyen y liberan efectivamente estos dos medicamentos contra el cáncer. En comparación con un solo fármaco contra el cáncer, dos fármacos contra el cáncer no solo pueden matar eficazmente las células tumorales, sino que también reducen notablemente los efectos secundarios adversos en las células normales (Figura 4A). Khorsand et al. [68] diseñó las micelas degradables sensibles al tiol que consisten en un bloque colgante de polímero de metacrilato marcado con disulfuro (PHMssEt) y un bloque de poli (óxido de etileno) hidrofílico (PEO). El enlace disulfuro en PEO-b-PHMssEt se escinde bajo la acción de GSH, lo que lleva a la inestabilidad de las micelas autoensambladas. Esta inestabilidad de micelas desencadenada por GSH alteró su distribución de tamaño y formó grandes agregados, lo que mejoró la liberación de fármacos anticancerígenos encapsulados y proporcionó aplicaciones de administración de fármacos multifuncionales (Figura 4B). sol et al. [69] prepararon nanopartículas PTX-SS CIT con mayor sensibilidad redox dual, liberación más rápida de fármacos específicos del tumor y mayor actividad antitumoral (Figura 4C). Luo et al. [70] diseñaron los novedosos conjugados sensibles a redox uniendo PTX y OA con un enlace disulfuro (PTX-SS-OA). Las nanopartículas de PTX SS-OA exhibieron una clara superioridad sobre el taxol y la PTX-OA, y el tumor desapareció casi por completo en ratones después del tratamiento con nanopartículas (Figura 4D). Además, hay muchos diseños de nanofármacos para la terapia antitumoral basados ​​en enlaces disulfuro [71,72], que brindan una perspectiva prometedora para el diseño del sistema de administración de nanofármacos.

Figura 4. Diseño esquemático de diferentes fármacos anticancerígenos sensibles a GSH con enlace disulfuro. (A) Camptotecina y clorambucilo conjugados con fármacos anticancerígenos supramoleculares con enlace disulfuro (SS). Las nanopartículas se escinden en CPT con GSH [67]; (B) Micelas de PEO-b PHMssEt degradables sensibles a GSH. Escisión de PEO-b-PHMssEt a PEO-b-PHMSH con GSH [68]; (C) la escisión de los profármacos con puentes de disulfuro PTX-SS-CIT en diferentes compuestos con GSH [60]; (D) conjugados sensibles a redox al unir PTX y OA con un enlace disulfuro (PTX-SS-OA). Escisión de PTX-SS-OA a PTX con GSH [70].''

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