Farmacología en red y validación experimental del compuesto a base de Cistanche en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna mediante modulación de la vía PI3K/AKT
Jun 17, 2025
Abstracto
Objetivo:
para explorar elEfectos preventivos y terapéuticos de los gránulos compuestos a base de Cistanche.enhiperplasia prostática benigna (HPB)y dilucidar los mecanismos subyacentes a través depredicciones de farmacología en redcombinado conexperimentos con animales en vivo.
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Métodos:
(1) Componentes activosdeCistanche deserticolay otras hierbas de apoyo fueron examinadas a través delBase de datos TCMSP, complementado con minería de literatura. Los objetivos de estos fitoquímicos se predijeron utilizandoPubChem, Predicción del objetivo suizo, yBase de datos de toxicogenómica comparada (CTD). Los objetivos relacionados con la HPB se recogieron deTarjetas genéticas, CTD, banco de medicamentos, yDisGeNET. Análisis de intersección identificado125 posibles dianas terapéuticasde Cistanche en el tratamiento de la HPB. Ared de interacción proteína-proteína (PPI)fue construido usandoCADENA, yAnálisis de enriquecimiento de vías GO y KEGGse realizaron a través demetapaisaje. Un completoRed "vía-objetivo-compuesto-de-hierbas"fue visualizado usandoCitoscapey los objetivos clave se validaron medianteacoplamiento molecularusandoAutoDock Viña.
(2) Sesenta ratas macho se dividieron aleatoriamente en seis grupos: control, modelo, control positivo (Qianlie ShutongCápsulas, 0,324 g/kg) y tres grupos de dosis deGránulos compuestos de cistanche(alta: 3,24 g/kg, media: 1,62 g/kg, baja: 0,81 g/kg). La HPB fue inducida porCastración e inyección de propionato de testosterona.. Las ratas recibieron tratamiento oral diariamente durante 30 días. Se calcularon el peso húmedo y el índice de la próstata. niveles séricos deCOX-2, VEGF, yPGE2se midieron mediante ELISA.Cambios histopatológicosfueron observados mediante tinción HE, yexpresión de proteínasdeAKT1, p-AKT1, PI3K, p-PI3K, COX-2, yVEGFse evaluó mediante Western blot.
Resultados:
(1) Un total de260 objetivos compuestos, 1.584 objetivos relacionados con la HPB, y125 objetivos terapéuticos superpuestosfueron identificados. Objetivos clave incluidosAKT1, TNF, TP53, IL1, EGFR, CASP3, yPTGS2. Los análisis de enriquecimiento indicaron queIL-17, HIF-1, TNF, yVías de señalización PI3K-AKTdesempeñan papeles críticos. Ingredientes activos básicos comoluteolina, apigenina, glucósidos de plátano, mangiferina, yisovitexinademostró fuertes afinidades de unión con objetivos comoAKT1, PTGS2, CASP3, yIL6, con energías de enlace inferiores o iguales a –6 kcal/mol.
(2) Los resultados in vivo mostraron queLos gránulos de Cistanche redujeron significativamente el peso y el índice de la próstata(P < 0,05 o P < 0,01), mejoradoestructura glandulary aliviadohiperplasia epitelial. niveles séricos deCOX-2, PGE2, yVEGFse redujeron significativamente. expresión dep-AKT1, p-PI3K, COX-2, yVEGFen el tejido de la próstata se redujo significativamente (P <0,05 o P <0,01).
Conclusión:
Este estudio proporciona evidencia preliminar de queTerapia herbaria basada en cistancheejerceefectos preventivos y terapéuticos contra la HPB, principalmente a través de la modulación delVía de señalización PI3K/AKT, inhibición deCOX-2 y PGE2y supresión deProliferación de células prostáticas mediada por VEGF. Componentes bioactivos clave comoglucósidos de plátano, mangiferina, yluteolinapueden servir como los principales agentes farmacológicos. Estos hallazgos apoyan el potencial deextracto de cistanchecomo unremedio natural para la salud de la próstata.
Palabras clave:
Cistanche deserticola; extracto de cistanche; hiperplasia prostática benigna (HPB); farmacología en red; vía PI3K/AKT; VEGF; COX-2; PGE2; inflamación de la próstata; remedio natural para la próstata; tratamiento a base de hierbas para la HPB; medicina tradicional china; fitoterapia; acoplamiento molecular; modelo de rata
Fondo
Hiperplasia prostática benigna (HPB)Es un trastorno urológico común en hombres de mediana edad y ancianos. En sus primeras etapas, la HPB se caracteriza por frecuencia urinaria, urgencia, vacilación y vaciamiento incompleto. A medida que avanza la enfermedad, pueden aparecer síntomas más graves, como hematuria, dolor al orinar, cálculos en la vejiga e incluso disfunción renal [1–2]. Los estudios [3] han demostrado que la incidencia de la HPB aumenta con la edad y afecta a más del 50% de los hombres mayores de 50 años, lo que perjudica significativamente la calidad de vida.
Los tratamientos actuales para la HPB incluyen principalmenteIntervenciones farmacéuticas y quirúrgicas., lo que puede conducir aefectos secundarios, complicaciones y secuelas a largo plazo[4–7]. Por lo tanto,Medicina Tradicional China (MTC)formulaciones que sonclínicamente eficaz con menos efectos secundarioshan ganado cada vez más atención como terapias alternativas para la HPB.
Gránulos de hierbas a base de cistanchehan demostrado efectos antiinflamatorios, diuréticos y protectores de tejidos en afecciones urinarias. Estudios anteriores [9-10] han demostrado que las prescripciones a base de hierbas basadas principalmente enCistanche deserticolaejercerefectos protectorescontra la BPH en modelos animales. La investigación preliminar de nuestro grupo [11] sugiere que esta fórmula puede reducir la inflamación prostática alinhibir los mediadores inflamatorioscomoCOX-2, PGE2, IL-6, yTNF-. DesdeLa prostatitis es a menudo una condición comórbida que agrava la HPB., este estudio tiene como objetivo evaluar laMecanismo de acción y potencial terapéutico.de unCompuesto a base de cistancheusandoFarmacología en red y validación in vivo.en un modelo de rata de HPB.
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1. Materiales y Métodos
1.1 Animales de experimentación
El Centro de Animales de Laboratorio de la Universidad Médica de Guangxi proporcionó un total de 70 ratas SD macho de grado SPF (180–220 g) (licencia: SCXK [Gui] 2020-0003). Los protocolos animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Ética Animal (número de aprobación: GXBGMP20220602). Las ratas se alojaron en condiciones estándar con temperatura controlada (23 ± 2 grados), humedad (60 ± 5%) y un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.
1.2 Fármacos y reactivos
Gránulos del compuesto Cistanche (formulación de prueba)
Control positivo: Qianlie Shutong Cápsulas (0,324 g/kg)
Inyección de propionato de testosterona (15 mg/kg)
Kits ELISA para COX-2, PGE2, VEGF
Anticuerpos: anti-AKT1, p-AKT1, PI3K, p-PI3K, COX-2, VEGF, GAPDH
Reactivos de transferencia Western, geles SDS-PAGE y sistemas de imágenes
Todos los reactivos se compraron a proveedores nacionales e internacionales confiables.
1.3 Equipo
Balanza analítica (precisión de 0,0001 g)
Microscopio biológico invertido (Olympus IX73)
Lector de microplacas (Tecan M200)
Sistema de transferencia Western (Bio-Rad)
Estación de imágenes (GE Imager 680)
1.4 Predicción objetivo para los compuestos activos de Cistanche
Ingredientes activos deCistanche deserticolay otras hierbas complementarias fueron recuperadas delBase de datos TCMSP, filtrado porbiodisponibilidad oral (OB mayor o igual al 30%)ysemejanza con las drogas (DL mayor o igual a 0,18). También se incluyeron compuestos bioactivos verificados en la literatura que no cumplían estos umbrales. Los objetivos putativos se predijeron a través dePubChem, Predicción SwissTarget, yCTD, utilizando filtros para una alta absorción de IG y propiedades ADME favorables.
1.5 Identificación de objetivos relacionados con la HPB
Se buscó "BPH" en múltiples bases de datos, incluidasDisGeNET, CTD, Tarjetas genéticas, ybanco de medicamentospara reunir objetivos relacionados con enfermedades. Sólo se retuvieron los objetivos con puntuaciones de relevancia superiores a la mediana y se eliminaron los duplicados para obtener un conjunto de objetivos de BPH de alta confianza.
1.6 Análisis de intersección para posibles objetivos terapéuticos
Al cruzarseDianas compuestas Cistanchecon conocidoGenes relacionados con la HPB, identificamos potencialdianas terapéuticas anti-BPH, visualizado a través dediagramas de vennutilizando el software R.
1.7 Construcción de la red de interacción proteína-proteína (PPI)
Los objetivos potenciales se cargaron en elCUERDA v11.5base de datos para construir una red PPI. La visualización y el análisis topológico (grado de centralidad) se realizaron utilizandoCitoscape 3.9.1.
1.8 Análisis de enriquecimiento GO y KEGG
Análisis de enriquecimiento paraOntología genética (GO)funciones yVías KEGGse llevaron a cabo utilizandometapaisaje, con significado fijado enP < 0,01.
1.9 Construcción de la red "Vía objetivo-compuesto-hierba"
Se seleccionaron vías clave relevantes para la BPH a partir de los resultados del enriquecimiento con KEGG. Ared multicapaLa vinculación de hierbas, compuestos activos, objetivos y vías se construyó en Cytoscape, y los nodos clave se analizaron utilizando elAnalizador de redcomplemento.
1.10 Verificación del acoplamiento molecular
Seis proteínas diana centrales (PTGS2, AR, CASP3, IL6, PTGS1, AKT1) y compuestos de primer nivel (luteolina, apigenina, isovitexina, mangiferina, glucósidos de plátano) fueron seleccionados paraacoplamiento molecular. Las estructuras cristalinas de proteínas se descargaron delBanco de datos de proteínas RCSB(https://www.rcsb.org), y el acoplamiento se realizó utilizandoAutoDock Viña. Las energías de enlace se visualizaron y analizaron utilizandoPyMOL.
1.11 Modelo animal y agrupación
Después de 7 días de aclimatación, 60 ratas macho se dividieron aleatoriamente en 6 grupos (n=10): control, modelo, control positivo y dosis baja, media y alta.Grupos compuestos de cistanche(0,81, 1,62, 3,24 g/kg). La HPB fue inducida medianteorquiectomíaseguido porinyecciones de propionato de testosterona(15 mg/kg) durante 28 días. La administración del fármaco comenzó el día 29 y continuó durante 30 días.
1.12 Recogida de muestras
Después del tratamiento final, se anestesiaron las ratas y se extrajo sangre de la aorta abdominal. Las próstatas fueron disecadas, pesadas yíndice de próstata (mg/g)fue calculado. Las muestras se almacenaron a –80 grados para su análisis.
1.13 ELISA para marcadores inflamatorios séricos
niveles séricos deCOX-2, PGE2, yVEGFSe determinaron utilizando kits ELISA de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
1.14 Análisis histológico (tinción H&E)
Los tejidos prostáticos se fijaron, se incluyeron en parafina, se seccionaron y se tiñeron conhematoxilina y eosina (H&E). Los cambios patológicos se observaron bajo microscopía óptica.
1.15 Transferencia Western
niveles de expresión de proteínas deAKT1, p-AKT1, PI3K, p-PI3K, COX-2, yVEGFfueron analizados pormancha occidental. La intensidad de la banda se cuantificó utilizandoImagenJ, conGAPDHcomo el control interno.
1.16 Análisis estadístico
Los datos fueron analizados usandoSPSS 22.0. Los resultados se presentan comomedia ± DE. ANOVA unidireccional yprueba de LSD-tse utilizaron para comparaciones de grupos, conP < 0,05considerado estadísticamente significativo.
