Farmacología en red y evidencia in vivo de los mecanismos de Cistanche en el tratamiento de la nefropatía por ácido úrico
Oct 23, 2025
3 resultados
3.1 Predicciones farmacológicas en red para Cistanche en el tratamiento de UAN
3.1.1 Posibles objetivos terapéuticos de Cistanche contra UAN
Después del cribado y la deduplicación, se obtuvieron 50 componentes activos. La predicción de objetivos de estos componentes activos a través de la base de datos SwissTargetPrediction arrojó 406 objetivos putativos después de eliminar duplicados. La recuperación de las bases de datos OMIM, GeneCards y TTD (con duplicados eliminados) identificó 1315 objetivos de enfermedades relacionadas con la UAN. Al asignar los 1315 objetivos relacionados con la UAN a los 406 objetivos de acción de los componentes activos de Cistanche y tomar la intersección se obtuvieron 124 objetivos terapéuticos potenciales de Cistanche para la UAN, como se muestra en la Figura 1.
Figura 1 Diagrama de Venn de posibles dianas terapéuticas de Cistanche en el tratamiento de la nefropatía por ácido úrico (UAN)
3.1.2 Análisis de la red PPI de objetivos potenciales
Los resultados se muestran en la Figura 2. La red PPI constaba de 124 nodos y 458 bordes, con un coeficiente de agrupamiento local promedio de 0,572 y un grado de nodo promedio de 21,5. Cuanto mayor sea el área del nodo y más profundo sea el color, más fuerte será la asociación de ese objetivo con otros objetivos y mayor será su impacto en la enfermedad. Se identificaron cuarenta y seis objetivos clave con valores de grado superiores a la media, incluidos IL-6, TNF, SRC, PPARG y PTGS2, que pueden ser objetivos importantes para Cistanche en el tratamiento de la UAN. La información sobre los componentes activos de Cistanche y los objetivos clave se importó a Cytoscape 3.6.1 para construir la red "hierba-componente activo-objetivo clave" para Cistanche en UAN (Figura 3). Los 46 objetivos clave correspondieron a subconjuntos de los componentes activos identificados (ver Tabla 1).
Figura 2 Red de interacción proteína-proteína (PPI) de posibles objetivos terapéuticos de cistancheína en el tratamiento de la nefropatía por ácido úrico
Suplementos de extracto de cistanche para la salud renal
3.1.3 Análisis de enriquecimiento de la vía funcional GO y KEGG
Utilizando la base de datos DAVID, se realizaron análisis de enriquecimiento de la vía KEGG y funcional GO para los 46 objetivos clave, lo que arrojó 467 términos GO y 132 vías de señalización KEGG (Figura 4). El enriquecimiento con GO indicó procesos biológicos que involucran la regulación positiva de la cascada MAPK, la fosforilación de peptidil-tirosina y la regulación positiva de la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa; los componentes celulares incluían complejos receptores, citoplasma y complejos macromoleculares; Las funciones moleculares implicaban la regulación de la actividad de la proteína serina/treonina/tirosina quinasa, la regulación de la actividad de la proteína tirosina quinasa y la unión de enzimas. Las vías KEGG involucraron principalmente vías en el cáncer, la resistencia endocrina y la vía de señalización AGE-RAGE en las complicaciones diabéticas. Con base en estos hallazgos, y en conjunto con estudios relacionados [14], se infirió que la vía de resistencia endocrina es una vía clave mediante la cual Cistanche trata la UAN (Figura 5). Los objetivos principales ubicados dentro de esta vía y con una clasificación alta por grado en el análisis de PPI se identificaron como MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA y ESR1.
Figura 3 La red "medicamentos a base de hierbas-componentes activos-objetivos principales" de Cistanchein para el tratamiento de la nefropatía por ácido úrico
Figura 4 Análisis de enriquecimiento de las vías GO y KEGG de cistancheína en el tratamiento de la nefropatía por ácido úrico
3.1.4 Validación del acoplamiento molecular
Los objetivos principales MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA y ESR1 se tomaron como proteínas receptoras para el acoplamiento molecular. Con base en la red "hierba-componente activo-objetivo clave", los componentes activos clave correspondientes seleccionados como ligandos incluyeron alisol B, acetato de alisol B, ácido 16-hidroxi-trametenólico, ácido deshidrotumulósico, ácido poliporénico C, derivados de ergosta-7-eno y (22E,24R)-ergosta-6-eno-3,5,6-triol. Los ligandos y los receptores se acoplaron por separado y todas las energías de unión fueron < −5,0 kcal · mol −1 (Figura 6). Los resultados indican que estos componentes principales se acoplan de manera estable con los cinco objetivos principales MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA y ESR1. Entre ellos, la unión más fuerte dentro del mismo objetivo se observó para MMP2 con ácido deshidrotumulósico; IGF1R con alisol B; SRC con alisol B y ácido 16-hidroxitrametenólico; PIK3CA con ácido poliporénico C; y ESR1 con acetato de alisol B.
Figura 7 Efectos de los niveles séricos y urinarios de Cistancheon de ácido úrico, creatinina y nitrógeno ureico en ratas con nefropatía por ácido úrico (x ± s,n＝10)
3.2 Validación experimental de Cistanche en el tratamiento de UAN
3.2.1 Efectos de Cistanche sobre el ácido úrico, la creatinina y el nitrógeno ureico sérico y urinario en ratas UAN
Los resultados se muestran en la Figura 7. En comparación con el grupo normal, los niveles de SUA, SCR y BUN aumentaron significativamente en el grupo modelo (P<0.05), while UUA, UCR, and UUN levels were significantly decreased (P<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups showed significant decreases in SUA, SCR, and BUN (P<0.05) and significant increases in UUA and UUN (P<0.05); UCR levels were significantly increased in the allopurinol group and in the medium‑ and high‑dose Cistanche groups (P<0.05).
3.2.2 Efectos de Cistanche sobre el coeficiente renal en ratas UAN
Los resultados se muestran en la Figura 8. En comparación con el grupo normal, el grupo modelo mostró una disminución significativa en el peso corporal (P<0.05) and significant increases in kidney mass and kidney coefficient (P<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups showed significantly increased body weight (P<0.05), and the kidney coefficient was significantly reduced in the allopurinol group and in the low‑ and high‑dose Cistanche groups (P<0.05).
3.2.3 Efectos de Cistanche sobre los cambios histopatológicos renales en ratas UAN
Los resultados se muestran en la Figura 9. En el grupo normal, la estructura glomerular era clara y regular, y los túbulos renales estaban perfectamente dispuestos. En comparación con el grupo normal, el grupo modelo exhibió glomeruloesclerosis focal y atrofia (flechas rojas), dilatación o atrofia tubular irregular (flechas verdes) e infiltración evidente de células inflamatorias en algunos túbulos (flechas amarillas). En comparación con el grupo modelo, todos los grupos tratados con fármacos mostraron diversos grados de mejoría en las lesiones glomerulares y tubulares.
3.2.4 Efectos de Cistanche sobre la expresión renal de MMP2, p‑IGF1R, p‑SRC, p‑PIK3CA y p‑ER en ratas UAN
Los resultados se muestran en las Figuras 10 a 14. En comparación con el grupo normal, los niveles de expresión renal de MMP2, p‑IGF1R, p‑SRC, p‑PIK3CA y p‑ER aumentaron significativamente en el grupo modelo (P<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups exhibited significantly decreased renal expression of MMP2, p‑IGF1R, p‑SRC, p‑PIK3CA, and p‑ERα (P<0.05).
4 Discusión
El ácido úrico se produce mediante el metabolismo de las purinas y se excreta por los riñones. Cuando su concentración se sobresatura, los cristales de urato se depositan en los túbulos renales, lo que provoca obstrucción luminal, dilatación tubular, inflamación y disfunción. El ácido úrico libre también puede contraer los vasos sanguíneos, provocar isquemia glomerular y activar células inflamatorias; El riñón es uno de los principales órganos diana de lesión en la hiperuricemia (HUA) [15]. En este estudio, se estableció un modelo de nefropatía por ácido úrico (UAN) en ratas utilizando oxonato de potasio combinado con adenina. La adenina se puede oxidar a xantina para generar ácido úrico, mientras que el oxonato de potasio inhibe la excreción de ácido úrico. Su uso combinado aumenta la producción de ácido úrico y reduce la excreción, elevando el SUA y provocando lesión renal [16-17]. El nitrógeno ureico en sangre es un compuesto nitrogenado y la creatinina es un producto del metabolismo de la creatina; ambos se filtran por glomérulos y reflejan eficazmente la filtración renal y la función excretora [18-20]. Nuestros resultados mostraron que el grupo modelo había aumentado significativamente el coeficiente renal y los niveles de SUA, SCR y BUN, disminuido significativamente los niveles de UUA, UCR y UUN, y marcados cambios patológicos renales, lo que indica un establecimiento exitoso del modelo UAN.
Cistanche (Rou Cong Rong)Se utiliza tradicionalmente para calentar y tonificar el yang del riñón, apoyar la transformación del qi de la vejiga, promover el metabolismo del agua y humedecer los intestinos. Los estudios clínicos y farmacológicos modernos sugieren que las intervenciones apropiadas de la MTC pueden proteger el riñón y al mismo tiempo facilitar la excreción de ácido úrico. En este estudio, después de la intervención de Cistanche, el coeficiente renal en ratas UAN disminuyó significativamente; UUA, UCR y UUN aumentaron significativamente; SUA, SCR y BUN disminuyeron significativamente; y las lesiones glomerulares y tubulares mejoraron en diversos grados.
En condiciones de niveles elevados de ácido úrico, la endocitosis epitelial tubular de cristales de urato activa los macrófagos, promueve la secreción de citocinas inflamatorias y desencadena la inflamación intersticial renal. Esto también puede alterar el equilibrio de la síntesis y degradación de la matriz extracelular (MEC), lo que lleva a una fibrosis intersticial parcial [24-25]. Cistanche puede mejorar la inflamación y la fibrosis intersticial renal inducida por urato, aunque es necesario dilucidar el mecanismo preciso. La farmacología en red en este trabajo indicó que la vía de resistencia endocrina puede ser una ruta clave para Cistanche en el tratamiento de la UAN, involucrando objetivos centrales como MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA y ESR1. MMP2, un miembro de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP), participa en la degradación del colágeno tipo IV en la MEC [26]. IGF1R pertenece a la familia de receptores tirosina quinasa y es el receptor de membrana celular para la hormona factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), y participa en múltiples procesos celulares [27]. El gen SRC codifica una tirosina quinasa no receptora implicada en la mediación de la regulación por factores relacionados con el crecimiento, la adhesión y la quimiotaxis [28]. PIK3CA está asociado con la actividad de PI3K y fosforila/activa AKT aguas abajo para transmitir señales [29]. ESR1, también conocido como ER, es un receptor de estrógeno nuclear que media en los efectos genómicos del estrógeno [30]. Con base en los hallazgos de farmacología de la red y estudios relacionados [31], inferimos que durante la UAN, PI3K se activa, generalmente a través de interacciones con receptores relevantes o proteínas adaptadoras. IGF1R (un receptor de tirosina quinasa), SRC (una tirosina quinasa no receptora) y ER (que contiene residuos de tirosina) pueden activar PI3K tras la fosforilación de tirosina. La PI3K activada fosforila catalíticamente AKT, amplificando las cascadas de señalización, lo que puede provocar engrosamiento de la pared arteriolar aferente del túbulo renal, estrechamiento de la luz, impedimento del flujo sanguíneo, hipoperfusión renal y agravación de la lesión y fibrosis renal. La vía PI3K/AKT también puede regular la MMP de tipo membrana (MT1-MMP) y, con la cooperación del inhibidor tisular de las metaloproteinasas-2 (TIMP-2), activa la MMP2, provocando la degradación de los colágenos no fibrilares y la elastina, una remodelación extensa de la ECM y una fibrosis acelerada [32].
En resumen, Cistanche reduce los niveles de SUA, SCR y BUN y mejora la histopatología renal en ratas UAN. La vía de resistencia endocrina puede ser un mecanismo clave que involucra objetivos centrales como MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA y ESR1.
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Nota: Los títulos de figuras y tablas se han adaptado para nombrar "Cistanche". Si lo desea, también puedo armonizar la lista de componentes específicos y las asignaciones por componente para reflejar solo los fitoquímicos Cistanche conocidos en la red y las secciones de acoplamiento.
