Senescencia neuroglial, sinucleinopatía y el potencial terapéutico de los senolíticos en la enfermedad de Parkinson, parte 1

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Parkinson (EP) es la enfermedad neurodegenerativa más común que se asocia principalmente con la pérdida de la función motora. También es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente, después de la enfermedad de Alzheimer.

En los últimos años, las investigaciones han demostrado una relación inextricable entre el ejercicio y la memoria. A medida que el ritmo de la vida diaria de las personas se acelera y se encuentran en entornos de trabajo y estudio de alta intensidad, muchas personas ignoran gradualmente la importancia del deporte. Además, la falta de deporte no sólo afecta a la salud física sino que también daña la memoria.

Primero, veamos la relación entre el ejercicio y la salud del cerebro y la memoria. Normalmente, el cerebro humano produce neuronas, que son células que transportan señales por todo el cuerpo. Las conexiones entre neuronas forman nuestro sistema de memoria. Debido a que los recuerdos se almacenan en las conexiones y comunicaciones entre muchas neuronas, el cerebro es complejo y cualquier factor que afecte a las neuronas, incluido el estilo de vida, la dieta, el sueño y el ejercicio, tiene el potencial de afectar nuestra función cerebral.

En segundo lugar, desde un punto de vista fisiológico, el ejercicio ayuda a mantener la salud del cuerpo humano y favorece la circulación sanguínea. Durante el ejercicio, se transporta una gran cantidad de oxígeno y nutrientes al cerebro a través de la sangre, lo que es muy beneficioso para la salud cerebral. Al mismo tiempo, el ejercicio puede liberar endorfinas en el cuerpo, que es un neurotransmisor que puede mejorar el estado de ánimo y reducir la ansiedad, lo cual es muy beneficioso para mejorar la memoria, la concentración y la creatividad de las personas.

Finalmente, un estudio a gran escala encontró que siempre que haga ejercicio durante al menos 150 minutos por semana, puede mejorar efectivamente la memoria y la eficiencia del aprendizaje. Además, diversos deportes como la natación, la carrera, el montañismo, el ciclismo, el baile, etc. pueden estimular el cerebro humano y son muy beneficiosos para mejorar la memoria.

Por lo tanto, debemos creer firmemente en la maravillosa relación entre el ejercicio y la memoria, prestar atención al impacto positivo del ejercicio en el cerebro y defender y practicar activamente un estilo de vida saludable para lograr la doble salud del cuerpo y el cerebro. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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Aunque la EP se considera principalmente un trastorno del movimiento, puede presentarse con síntomas no motores graves, como alteración del control de la vejiga, alteraciones del sueño, alteraciones emocionales y estreñimiento.

El riesgo de EP aumenta con la edad, el sexo masculino, la exposición a pesticidas y el melanoma (Chen et al., 2017; Delamarre y Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Por el contrario, el riesgo de EP tiene una relación inversa con el uso de nicotina, cafeína ingesta y niveles de urato (Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre y Meissner, 2017; Marras et al., 2019).

Varias mutaciones genéticas se han asociado con un mayor riesgo. La EP familiar está vinculada a genes como SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 y otros (Blauwendraat et al., 2020). Los casos esporádicos de EP se han asociado con mutaciones genéticas en genes como GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 y otros (Chai y Lim, 2013).

La fisiopatología subyacente de la EP está relacionada con el estrés oxidativo y la inflamación (Hald y Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). Discusiones recientes y convincentes también han destacado el papel de la lipidopatía en la patología de la EP (Fanning et al., 2020). Sin embargo, la proteinopatía es la característica patológica de la enfermedad, como lo es en muchas enfermedades neurodegenerativas.

El enfoque principal de la fisiopatología neurodegenerativa se ha centrado históricamente en el papel de las proteínas patogenéticas mal plegadas. Por ejemplo, los péptidos beta-amiloide están implicados en la enfermedad de Alzheimer, la proteína de unión al ADN TAR 43 está implicada en la esclerosis lateral amiotrófica y la degeneración frontotemporallobar, la proteínahuntina está implicada en la enfermedad de Huntington y la -sinucleína está implicada en la EP (Arrasate y Finkbeiner, 2012; Halliday et al., 2012; Stefanis, 2012; Blokhuis et al., 2013;

Además, muchas enfermedades neurodegenerativas implican la agregación de la proteína thetau, incluida la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la degeneración del lóbulo frontotemporal y la EP (Spillantini y Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

El envejecimiento es el mayor factor de riesgo para desarrollar la EP (Reeveet al., 2014). Las nueve características clásicas del envejecimiento celular incluyen inestabilidad genómica, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis, detección desregulada de nutrientes, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamiento de las células madre y, finalmente, comunicación intercelular alterada, que está relacionada con la inflamación crónica (López-Otín et al. ., 2013).

La Hipótesis de la Gerociencia identifica los siguientes siete "pilares del envejecimiento": daño macromolecular, epigenética, inflamación, adaptación al estrés, proteostasis, células madre y regeneración, y metabolismo (Kennedy et al., 2014).

Las células senescentes están intrínsecamente ligadas al proceso de envejecimiento. El fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) de las células senescentes libera citocinas y quimiocinas proinflamatorias y promueve la inflamación (Coppé et al., 2008). La Teoría Unitaria de los Mecanismos Fundamentales del Envejecimiento desarrollada recientemente describe las facetas celulares del envejecimiento como tan estrechamente interrelacionadas que la focalización terapéutica en un aspecto, como la senescencia celular, podría mitigar muchos, o todos, los demás (Tchkonia et al., 2021).

Además, la Teoría Unitaria del Mecanismo Fundamental del Envejecimiento identifica varias otras características adicionales relacionadas con el envejecimiento, como el aumento de la fibrosis, el aumento de CD38, la disminución de NAD+ y la acumulación de proteínas mal plegadas y agregadas (Tchkonia et al., 2021). Mecanismos de envejecimiento, debería existir una relación directa entre las células senescentes y la proteinopatía.

Dado que la mayor parte de la investigación realizada sobre células senescentes se ha centrado en tejidos periféricos, es especialmente interesante explorar la relación entre las células senescentes y la proteinopatía en el sistema nervioso central (SNC) (Baker y Petersen, 2018). Aquí, exploramos la relación entre la sinucleinopatía, los astrocitos senescentes y la microglia senescente en la EP. Además, se discutirá el potencial de la analítica para la terapia en la EP.

-SINUCLEINOPATÍA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

La proteína -sinucleína es pequeña (14 kDa), soluble, intrínsecamente desestructurada y codificada por el gen SNCA (Uversky, 2003). La naturaleza intrínsecamente desordenada de la sinucleína monomérica es estable y se conserva en todos los tipos de células de mamíferos (Theillet et al., 2016). La -sinucleína se encuentra de forma ubicua en las terminales presinápticas del SNC (Jakes et al., 1994).

Aunque no se comprende bien la función normal de la -sinucleína, se sabe que participa en algunas funciones reguladoras, como la liberación de neurotransmisores y la plasticidad sináptica, el metabolismo de la dopamina, la remodelación de la membrana y la reparación del ADN (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser et al., 2019). La -sinucleinisoforma más común que se encuentra en humanos tiene una longitud de 140 aminoácidos (Jakes et al., 1994; Goedert et al., 2017).

En condiciones fisiológicas normales, la estructura de la -sinucleína resiste la agregación. La región N-terminal es anfipática, tiene un pH básico, se une a membranas y cambia de una estructura desordenada a una estructura helicoidal cuando se une a lípidos (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016). La región N-terminal abarca los primeros 60 residuos de sinucleína y es la ubicación de tres mutaciones familiares de EP: A30P, E46K y A53T (Ono, 2017).

La región N-terminal también incluye el comienzo de un tramo de siete repeticiones imperfectas de "KTEKEGV" (Dettmer et al., 2015). La acetilación N-terminal desestabiliza la -sinucleína, aumenta los niveles de -sinucleína y mejora la toxicidad de la -sinucleína (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). El núcleo central se extiende desde los residuos 61 al 95 y consta de aminoácidos hidrofóbicos.

La región central también se conoce como componente no amiloide (NAC) y es el sitio esencial para el plegamiento incorrecto y la agregación (Ono, 2017). En la -sinucleína de tipo salvaje, la NAC está protegida de la exposición citoplasmática debido a interacciones de largo alcance entre el N-terminal y el C-terminal, que actúa para prevenir la agregación (Bertoncini et al., 2005; Theillet et al., 2016).

Además, se sabe que las chaperonas se unen al extremo N alrededor de tyr39, lo que ayuda aún más a prevenir la agregación (Burmannet al., 2020). Se ha demostrado que las mutaciones en el N-terminal interrumpen la interacción entre el N-terminal y el C-terminal para promover la agregación patológica de sinucleína con ganancia de función (Bertoncini et al., 2005).

El resto de los motivos repetidos imperfectos "KTEKEGV" se encuentran en la región NAD. El C-terminal está intrínsecamente desordenado y es muy ácido (Suzuki et al., 2018). La estructura de -synucleinis se muestra en la Figura 1.

El gen SNCA en humanos tiene una ubicación cromosómica de 4q22.1, una longitud de 114.226 pares de bases y contiene seis exones (Touchman et al., 2001). La transcripción SNCA está regulada por el adrenorreceptor beta-2- (B2AR), que puede antagonizarse para aumentar el riesgo de EP o activarse para reducir el riesgo de EP (Mittal et al., 2017).

Los patrones de distribución celular de diversas cantidades de transcritos SNCA entre humanos y ratones se muestran en la Figura 2. La primera mutación genética identificada como asociada con la EP es la transición G a A en el nucleótido 209, que resulta en la mutación A53T del gen SNCA ubicado entre los Cuarta y quinta repetición de KTEKEGV (Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

La mutación A53T familiar y altamente penetrante se hereda de manera anautosomal dominante y se asocia con la EP de aparición tardía (Puschmann et al., 2009).

En las células PC12 dopaminérgicas de rata, se ha demostrado que la mutación A53T induce la muerte celular relacionada con la sinucleína debido a una actividad reducida del proteasoma, un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS), un aumento de la permeabilidad y disfunción mitocondrial, la liberación de citocromo C, una mayor actividad de la caspasa3, caspasa{{4 }} y caspasa -12 y, finalmente, estrés del retículo endoplásmico (RE) debido a la acumulación de -sinucleína en el RE (Tanaka et al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019). Mutaciones de secuencia en Se sabe que el gen SNCA, como el A53T, aumenta la velocidad y la magnitud de la agregación de -sinucleína. Después de la agregación de -sinucleína intracelular, la dopamina se acumula en el citoplasma, el SM y la toxicidad dopaminérgica aumenta en gravedad (Tabrizi et al., 2000).

Las duplicaciones o triplicaciones de SNCAares de tipo salvaje también están implicadas en la patología de la EP, la EP con demencia, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia de sistemas múltiples (Book et al., 2018).

La triplicación de SNCA está relacionada con la aparición temprana de la EP familiar autosómica dominante y la demencia relacionada con la EP, como se demostró en la familia Spellman-Muenter, una familia sueco-estadounidense, una familia de Italia y varios otros (Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004). ; Olgiatiet al., 2015; Zafar et al., 2018). Los portadores humanos de la mutación triplicada de SNCA tenían el doble de niveles de control de ARNm de -sinucleína en sangre y tejido cerebral (Miller et al., 2004).

Los niveles de proteína de sinucleína soluble también se duplicaron en la sangre de los portadores de SNCA por triplicado, mientras que la triplicación genómica de SNCA condujo a mayores niveles de agregados de sinucleína insoluble en el cerebro (Miller et al., 2004).

Las neuronas DA diferenciadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) de un paciente con PARK4 que también tenía triplicación SNCA mostraron niveles aumentados de -sinucleína en comparación con las neuronas DA derivadas de hiPSC de control (Fukusumi et al., 2021).

La duplicación genómica de SNCA también aumenta los niveles de -sinucleína y es causal de EP familiar (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004). Existe una relación directa bien establecida entre el número de copias de SNCA, la abundancia de -sinucleína y la gravedad del fenotipo de la EP (Singleton y Gwinn-Hardy, 2004). A diferencia de la triplicación, los casos de duplicación SNCA se parecen a la EP idiopática con un inicio tardío y una progresión lenta, y no presentan demencia (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004).

Sin embargo, recientemente se ha descrito un caso único de un hombre con duplicación SNCA que desarrolló una EP de inicio temprano con progresión agresiva y deterioro cognitivo rápido (Kielb et al., 2021). La acumulación anormal de -sinucleína fosforilada en un agregado insoluble es característica de los cuerpos de Lewy y las neuritas de Lewy. y es el sello histopatológico que define las alfa-sinucleinopatías.

Las tres enfermedades principales de sinucleinopatía incluyen la EP, la demencia con cuerpos de Lewy (LBD) y la sistematatrofia múltiple (MSA) (McCann et al., 2014). La enfermedad por sinucleinopatía más común es la EP (Grazia y Goedert, 2000).

Las lewyneuritas en su mayoría tienen una apariencia gruesa, delgada y alargada (Braak et al., 1999). Se localizan en el citoplasma y son más numerosos que los cuerpos de Lewy, especialmente en el cuerpo estriado y la amígdala (Volpicelli-Daley et al., 2014). También están fuertemente distribuidos en el núcleo vagal dorsal, la región del hipocampo CA2/3 y el núcleo basal de Meynert (Kon et al., 2020).

Se ha demostrado que las neuritas de Lewy alteran el transporte axonal de autofagosomas y endosomas que contienen receptores Rab7 y Trk (Volpicelli-Daley et al., 2014). Los cuerpos de Lewy son conglomerados de proteínas esféricos y bien definidos compuestos de -sinucleína mal plegada y otros componentes. Están presentes en pacientes con EP, excepto en unos pocos casos familiares únicos (Johansen et al., 2018).

Los cuerpos de Lewy se encuentran en el citoplasma neuronal y se encuentran distribuidos en el tronco del encéfalo, áreas límbicas y regiones neocorticales del cerebro (Rezaie et al., 1996; Spillantini y Goedert, 2000). La acumulación de cuerpos de Lewy se correlaciona con el envejecimiento y la gravedad de la demencia (Saito et al., 2004). Asimismo, la -sinucleína en los cuerpos de Lewy está fosforilada y nitrada, lo que indica que el estrés oxidativo es intrínseco a su formación (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., 2012; Kellieet al., 2014).

Aunque se reconoce ampliamente que contribuyen a la neurodegeneración, existe cierto debate sobre si los cuerpos de Lewy cumplen una función protectora en la célula, si el proceso de formación de los cuerpos de Lewy promueve la neurodegeneración o si el propio cuerpo de Lewy promueve la neurodegeneración (Ono, 2017; Iqbal et al., 2020 ; Mahul-Mellier et al., 2020). Es probable que estas tres hipótesis sean parcialmente ciertas.

Además, la composición de los cuerpos de Lewy ha recibido una atención renovada recientemente, donde se está reevaluando el papel de los componentes -sinucleína y -sinucleína. Algunos componentes de interés incluyen ubiquitina, orgánulos dañados, como mitocondrias fragmentadas, y lípidos (Nakamura et al., 2011; Lashuel, 2020).

Es importante tener en cuenta que existe evidencia que sugiere que la -sinucleína no es el componente más abundante de los cuerpos de Lewy, contrariamente al dogma centrado en los filamentos (Lashuel, 2020). Se ha demostrado que las proteínas mal plegadas en las enfermedades neurodegenerativas existen tanto intracelular como extracelularmente (Peng et al. al., 2020). En la EP, las agregaciones de -sinucleína se observan más temprano en la progresión de la enfermedad y se localizan en el bulbo olfatorio y el núcleo motor dorsal del décimo par craneal (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

La -sinucleína patológica luego se propaga rostralmente a través del tronco encefálico, el mesencéfalo, el prosencéfalo y, finalmente, hasta la corteza (Braak y Del Tredici, 2017). Se ha demostrado que la sinucleína pasa entre neuronas, de neuronas a microglía, de neuronas a astrocitos, entre astrocitos y a través de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​(Fellner et al., 2013; Loriaet al., 2017; Rostami et al., 2017 ; Bogale et al., 2021).

Microglial -Sinucleinopatía en la enfermedad de Parkinson

La microglía es el macrófago inmunológico residente del SNC que monitorea las amenazas homeostáticas e interviene cuando es necesario. Junto con otras poblaciones gliales, la microglía es muy diversa según su ubicación neuroanatómica y plasticidad funcional, lo que sugiere que están influenciadas por señales ambientales locales (Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020).

Por ejemplo, las regiones de los ganglios basales de ratones sanos con microgliaína tenían morfología, densidad y recuento de células, contenido y distribución de lisosomas, potenciales de reposo de membrana y transcriptomas específicos de la región (De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021).

Además, la experiencia de microglia alteró los niveles de -sinucleína intracelular en función de su entorno, como en respuesta a las citoquinas o al líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EP (Bick et al., 2008; Schiess et al., 2010).

La microglia de la sustancia negra pars compacta (SNpc) se diferencia de la microglia en el área tegmental ventral (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Quizás las diferencias microgliales regionales podrían explicar en parte la pérdida de neuronas dopaminérgicas relacionada con la EP en el SNpc, en lugar de en el VTA. Las razones de esta selectividad regional de la pérdida neuronal dopaminérgica aún no se comprenden completamente (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Sin embargo, parece una hipótesis razonable que la activación microglial tenga un papel que desempeñar. Por ejemplo, los ratones que sobreexpresaban sinucleína humana de tipo salvaje en todo el SNC tenían niveles aumentados de microglía activada y TNF-alfa en los estriatos al mes de edad y luego en la sustancia negra a los 5 meses de edad, pero no en otras áreas del cerebro (Watsonet al. , 2012).

La respuesta microglial activada específica de la región al aumento de los niveles de -sinucleína persistió mientras se realizó el seguimiento, durante 14 meses (Watson et al., 2012). En pacientes humanos con EP, las imágenes PET y los análisis cerebrales post mortem mostraron células microgliales activadas regionalmente en el mesencéfalo, la corteza frontal y las cortezas temporales (Gerhard et al., 2006; García-Esparcia et al., 2014).

Tanto los modelos de sobreexpresión de EP de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) como de -sinucleína en monos también mostraron resultados específicos de región y a largo plazo. activación microglial en el SNpc (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012).

Por lo tanto, los niveles elevados de -sinucleína hacen que la microglía se active rápida y persistentemente, lo que conduce a un aumento de las secreciones neuroinflamatorias de la microglía.

Entre los modelos in vitro e in vivo de EP, la -sinucleína hace que la microglía se active rápidamente, migre a la fuente de -sinucleína y luego aumente la actividad fagocítica y proinflamatoria (Zhang et al., 2005; Su et al., 2008; Wang et al. , 2015; Mavroeidi y Xilouri, 2021).

La sinucleína extracelular se elimina mediante autofagia y envoltura microglial activada, mediada por la señalización TLR4-NF-kB en un proceso recientemente descubierto y denominado "sinucleinfagia" (Choi et al., 2020).

Sin embargo, la actividad fagocítica microglial se reduce con la edad (Bliederhaeuser et al., 2016). El nivel de activación microglial es mayor en presencia de mutantes de -sinucleína en comparación con la proteína -sinucleína de tipo salvaje, lo que quizás refleja la gravedad de sus respectivas patologías asociadas (Roodveldt et al., 2010; Hoenen et al., 2016).

De hecho, se ha demostrado que la mutación -sinucleína A53T relacionada con la EP aumenta la producción de CXCL12 microglial en cultivos celulares y SNpc de ratón (Li et al., 2019). El tejido cerebral post mortem de pacientes con EP también ha mostrado una correlación directa entre los niveles de -sinucleína y CXCL12 (Li et al., 2019).

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