Neuroglobina y neuroprotección: el papel de los compuestos naturales y sintéticos en la inducción farmacológica de la neuroglobina

Abstracto

La neuroglobina (Ngb) es una proteína hemo monomérica hexacoordinada de 17 kDa que pertenece a la familia de las globinas. Ngb se expresa principalmente en neuronas del sistema nervioso central y periférico, aunque se han detectado niveles moderados de Ngb en tejidos no nerviosos. En la última década, Ngb ha sido estudiado por su papel neuroprotector en una gran cantidad de trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la isquemia cerebral y la hipoxia. Esta revisión analiza y resume los compuestos naturales y las pequeñas moléculas sintéticas capaces de modular la expresión de Ngb que exhiben un papel protector contra diversas enfermedades neurodegenerativas.

Las neuronas son las unidades básicas que forman el sistema nervioso y desempeñan funciones muy importantes en el cerebro humano, especialmente en la memoria y el aprendizaje. Todos queremos tener buena memoria, es muy importante en la vida diaria o en el trabajo. La relación entre las neuronas y la memoria ha sido investigada y discutida continuamente por la comunidad científica, y muchos estudios han demostrado el papel clave de las neuronas en la memoria.

Primero, las neuronas son las células de nuestro cerebro responsables de la actividad del pensamiento. La rápida transferencia de información entre ellas y otras neuronas es fundamental durante el aprendizaje y la memoria. Al aprender nuevos conocimientos, las neuronas ajustan la forma en que se conectan para que la información pueda almacenarse y recuperarse mejor. Por tanto, las neuronas pueden desempeñar un papel central en los procesos de aprendizaje y memoria.

En segundo lugar, el crecimiento continuo de las neuronas puede aumentar nuestra memoria. El crecimiento de nuevas neuronas puede mejorar el aprendizaje y mejorar la memoria y las habilidades de pensamiento. El crecimiento y ajuste de las neuronas también puede fortalecer las conexiones entre regiones del cerebro, promoviendo así la eficiencia de la memoria y el pensamiento.

Finalmente, muchos estudios científicos han demostrado que nuestra dieta y estilo de vida tienen un impacto directo en el crecimiento neuronal y la memoria. Por ejemplo, comer grasas saludables, proteínas y otros nutrientes puede estimular la actividad y el crecimiento de las neuronas. Al mismo tiempo, el ejercicio y el sueño constantes también pueden proteger las neuronas y mejorar la memoria.

En conjunto, las neuronas desempeñan un papel clave en la forma en que aprendemos y recordamos. Manteniendo una buena alimentación, ejercicio y sueño podemos proteger las neuronas y mejorar la memoria. La memoria es una parte esencial de nuestro progreso y éxito. Así que cuidemos más nuestras neuronas y brindémosles la mejor protección posible. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria. Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque la pasta de carne es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de una variedad de ingredientes activos que contiene, incluidos ácido carboxílico, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de varios canales.

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Palabras clave:
neuroglobina; inducción farmacológica de neuroglobina; neuroprotección; enfermedades neurodegenerativas; compuestos naturales; pequeñas moléculas sintéticas; enfermedad de Alzheimer; Enfermedad de Huntington.

Introducción

Las globinas son proteínas hemo que se unen al oxígeno y están presentes en todos los organismos vivos. Desempeñan un papel esencial en la respiración de bacterias, plantas, hongos y animales y en la producción de energía oxidativa. Durante varios años, la hemoglobina (Hb) y la mioglobina (Mb) fueron las dos únicas globinas identificadas en los vertebrados (Pesce et al., 2002). La Hb se encuentra en los glóbulos rojos, transporta la molécula de oxígeno (O2) desde los pulmones a todos los tejidos y contribuye a controlar el pH de los fluidos corporales. Mb se localiza en el tejido muscular esquelético y cardíaco y participa en el almacenamiento y aumento de la transferencia de O2 a las mitocondrias. Además, la Mb está implicada en la desintoxicación del oxígeno nítrico y de las especies reactivas de oxígeno (Rassaf et al., 2014).

En 2000, se descubrió la neuroglobina (Ngb), un tercer tipo de globina (Burmester et al., 2000). Ngb es una proteína hemo que está altamente conservada a lo largo de la evolución, y la Ngb humana y de ratón tiene una identidad de secuencia superior al 90% (Ascenzi et al., 2016). Ngb se expresa ampliamente en los sistemas nerviosos central y periférico, y varios estudios sugieren que tiene un papel importante en la neuroprotección. Esta revisión presenta los compuestos naturales y sintéticos capaces de modular la expresión de Ngb y que, por tanto, muestran un posible papel protector contra diversas enfermedades neurodegenerativas.

Estrategia de búsqueda

Para la presente revisión, buscamos en la literatura utilizando palabras clave como regulación positiva de neuroglobina, inductores farmacológicos de neuroglobina y compuestos naturales y sintéticos en neurodegeneración, en PubMed, Google Scholar y SciFinder. Además, también utilizamos modificaciones de las palabras clave principales anteriores para buscar exhaustivamente en la literatura.

Estructura y funciones de la neuroglobina

Ngb, una proteína monomérica de 151 aminoácidos, es un miembro de la familia de las globinas nerviosas ampliamente presente en los vertebrados y se expresa principalmente en neuronas del sistema nervioso central y periférico y en el tejido endocrino (Burmester et al., 2000). Las globinas son metaloproteínas globulares que comparten una estructura terciaria estándar caracterizada por seis o cuatro hélices (3/3 o 2/2-veces de simetría, respectivamente) que forman un sándwich alrededor de un grupo hemo. Se unen reversiblemente al O2 a través de un anillo de porfirina que contiene hierro.

El Ngb humano se distribuye ampliamente en el cuerpo humano, incluido el hipocampo, el tálamo, el hipotálamo, la corteza cerebral, el cerebelo, los órganos con función endocrina y las células de la retina. Se ha descubierto que en la hipoxia cerebral y la lesión por isquemia, Ngb está regulada positivamente, lo que sugiere un papel neuroprotector en los trastornos cerebrales (Li et al., 2010). La concentración de Ngb es diferente en las distintas secciones del cerebro humano (Van Acker et al., 2019). Se ha informado que la sobreexpresión de Ngb está relacionada con efectos citoprotectores en las neuronas, características antiapoptóticas en el tejido nervioso y protección contra el estrés oxidativo (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). A pesar de los numerosos estudios realizados, es difícil definir las funciones exactas de Ngb.

Como globina, las principales funciones fisiológicas de Ngb son la unión y el transporte de O2, la eliminación y desintoxicación de especies reactivas (incluido el oxígeno nítrico, el monóxido de carbono o el sulfuro de hidrógeno), así como la detección de O2 (Burmester y Hankeln, 2014; Ascenzi et al. al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb tiene la estructura de globina común que consta de ocho hélices denominadas A – H, con el grupo protésico hemo ubicado entre las hélices E y F.

Mientras que en las proteínas Hb y Mb el hierro hemo (fe-hemo) está pentacoordinado, el Fe-hemo de Ngb está hexacoordinado por cuatro átomos de pirrol N dentro del plano hemo, la cadena lateral distal His(E7)64 y la His( Residuo F8)96 (Figura 1). La comparación del código PDB de la estructura cristalina Ngb de alta resolución: 4MPM (1,74 Å) con las otras estructuras depositadas previamente (humana y murina, tipo salvaje (wt) y mutante) sugiere que la flexibilidad del bucle entre las hélices C y D es crucial para la capacidad de Ngb para unirse y estabilizar ligandos gaseosos exógenos (Guimarães et al., 2014).

Recientemente, se ha informado que la Ngb, así como la cistatina C, la apolipoproteína A1 y la transtiretina, tiene un papel protector potencial en la enfermedad de Alzheimer (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Anteriormente, estudios in vitro demostraron que Ngb reducía la toxicidad de la proteína amiloide (A) en neuronas de ratón y líneas celulares de feocromocitoma, lo que sugiere que sus propiedades antioxidantes podrían proteger contra la EA (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Además, las investigaciones in vivo mostraron que la expresión de Ngb aumenta en la EA (Chen et al., 2012), incluso si los mecanismos precisos de protección de Ngb contra la EA siguen siendo en gran medida desconocidos. Los experimentos realizados en el cerebro humano de pacientes con EA post mortem mostraron una regulación positiva de la expresión de Ngb en el tejido del hipocampo durante las etapas tempranas y moderadas de la EA, mientras que la concentración de Ngb disminuyó hasta el nivel de control en la EA avanzada (Sun et al., 2013). En otro estudio, se ha planteado la hipótesis de que Ngb, a través de su activación por la vía PI3K/Akt, inhibe la actividad de caspasa que favorece la supervivencia celular, una posible estrategia alternativa para prevenir la progresión de la EA (Li et al., 2016).

La posible función neuroprotectora de Ngb también se ha investigado en la enfermedad de Huntington (EH), una enfermedad rara hereditaria relacionada con una degeneración progresiva de las neuronas en el cerebro (McColgan y Tabrizi, 2018). Se ha informado que la Huntingtina (Htt) y Ngb participan en el eje neuroprotector desencadenado por la hormona 17 -estradiol (E2) que protege las células nerviosas de la apoptosis (Nuzzo et al., 2017), esta vía sinérgica falla cuando la Huntingtina está mutado. Partiendo de la idea de que la expresión neuronal de Ngb y la EH están estrictamente relacionadas, se estudió la colocalización y la interacción entre Ngb y Htt en modelos de EH en ratones wt y R6/2. El resultado mostró una colocalización entre Ngb y Htt en ratones wt, pero no en los modelos R6/2 HD, por lo que se ha planteado la hipótesis de que la interacción de Ngb y Htt está mediada por otros socios (Cardinale et al., 2018).

El papel neuroprotector de Ngb probablemente esté relacionado con un mecanismo sinérgico que implica mejorar la función de las mitocondrias, disminuir la secreción de especies reactivas de oxígeno y oxígeno nítrico e inhibir la vía intrínseca de muerte celular (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Además, se ha sugerido que el uso de moléculas naturales y químicas para inducir la expresión de Ngb en diferentes patologías, como isquemia, hipoxia, EA y EH, podría ser un nuevo enfoque terapéutico contra las enfermedades neurodegenerativas (Yu et al., 2009; Jin et al., 2011). Aquí resumimos las moléculas sintéticas pequeñas y naturales que se han estudiado por su capacidad para modular la expresión de Ngb.

Inducción farmacológica de Ngb: compuestos naturales y sintéticos

Diversas enfermedades y lesiones que afectan al sistema nervioso central pueden atenuarse mediante la sobreexpresión de Ngb (Greenberg et al., 2008). Desafortunadamente, la administración directa de Ngb recombinante en terapia no es adecuada porque esta proteína es intracelular y no atraviesa las membranas celulares, excepto en el pez cebra (Watanabe y Wakasugi, 2008). Sin embargo, se ha demostrado que el uso de ciertas moléculas pequeñas (naturales y sintéticas), que pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), pueden inducir la regulación positiva de Ngb, lo que conduce a una mejora en el resultado de lesiones cerebrales y trastornos neurodegenerativos. en experimentos tanto in vitro como in vivo (Yu et al., 2012).

En la Tabla adicional 1, enumeramos las moléculas naturales y sintéticas capaces de modular Ngb, informadas en la literatura hasta donde sabemos. Los compuestos se han agrupado según su estructura química o función en seis clases: quelantes del hierro, hormonas y derivados naturales, derivados vegetales, ácidos grasos cortos, antiinflamatorios no esteroideos y antidiabéticos. Dentro de cada clase, especificamos el origen, natural o sintético, de los compuestos reportados.

Además, para los compuestos discutidos, la estructura, los modelos experimentales y los principales usos clínicos se informan en la Tabla adicional 1.

quelantes de hierro

La primera molécula identificada como inductora de Ngb fue la deferoxamina (Dfx; Tabla adicional 1), una molécula quelante natural que cruza la BHE y que es sintetizada por Streptomyces pilosus en condiciones limitantes de hierro (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001). ). Dfx es un fármaco que encuentra aplicación en el tratamiento o prevención de la sobrecarga de hierro relacionada con la talasemia, y es un agente quelante capaz de complejar el hierro favoreciendo su excreción (Olivieri y Brittenham, 1997). Se ha demostrado que Dfx aumenta la expresión del factor 1 del gen inducible por hipoxia, uno de los principales factores transcripcionales para la señalización de hipoxia, relacionado con la expresión de Ngb (Sun et al., 2001).

La literatura informa que la hemina (Tabla adicional 1), una porfirina que contiene un ion hierro férrico con un ligando cloruro, puede inducir la expresión de Hb y Mb (Rutherford et al., 1979; Graber y Woodworth, 1986). Partiendo de la similitud estructural y funcional de Ngb con Hb y Mb, se sugirió que la hemina también puede inducir la expresión de Ngb. Esta hipótesis fue confirmada por un experimento in vitro donde las células HN33 (fusión de células somáticas de neurona del hipocampo de ratón y neuroblastoma N18TG2) tratadas con hemina mostraron una regulación positiva de Ngb. Se ha hipnotizado que el mecanismo de sobreexpresión podría estar regulado por la vía soluble de guanilato ciclasa-proteína quinasa G (Zhu et al., 2002). Además, en un estudio reciente, se ha demostrado que la administración intravenosa de hemina, en modelos animales de retinitis pigmentosa, aumenta significativamente la expresión de Ngb en la retina reduciendo su degeneración (Tao et al., 2018).

Hormonas y derivados

Varios estudios han sugerido que las hormonas estrógenos tienen un papel fisiológico importante en el cerebro y lo protegen de trastornos neurodegenerativos (Vasudevan y Pfaff, 2008). Se destacó que las mujeres en períodos pre o menopáusicos son más sensibles a desarrollar EA (Uddin et al., 2020). En particular, E2 disminuyó la toxicidad del A y del glutamato (Xu et al., 1998). El concepto de que los moduladores endógenos, como las hormonas, también podrían tener un papel en los niveles de regulación de Ngb, llevó a los científicos a evaluar los estrógenos en varias agresiones, con la hipótesis de que Ngb puede participar en la vía de inducción de señalización E2.

La primera evidencia experimental de la interacción entre Ngb y E2 fue reportada por De Marinis et al. (2010), como se muestra en la Tabla adicional 1. Demostraron que E2 aumentó los niveles de Ngb hasta un 300% tanto en la línea celular de neuroblastoma humano SK-N-BE como en las neuronas del hipocampo de ratón, lo que demuestra que E2 puede actuar como un modulador endógeno de Expresión de Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). Las células SK-N-BE, que contienen altos niveles de receptores de estrógeno (RE) y bajos niveles de ER, fueron estimuladas con el agonista específico de ER 4,4′,4′′-(4-propil-[1H]-pirazol -1,3,5-trial)trisfenol o el agonista de ER apropiado 2,3-bis(4-hidroxifenil)propionitrilo (DPN) para evaluar el papel de cada subtipo de ER en la vía Ngb inducida por E2-. Solo la DPN simuló el efecto de E2 sobre los niveles de Ngb, lo que confirma el papel de ER en la inducción de Ngb (De Marinis et al., 2010; Tabla adicional 1).

Además, la regulación positiva de la expresión de Ngb inducida por E2, en los astrocitos, puede estar relacionada con un mecanismo que involucra al receptor de estrógeno ER (De Marinis et al., 2013a).

Sin embargo, E2 también puede unirse al subtipo de receptor ER induciendo un efecto de supervivencia al cáncer y la expresión de Ngb. Los datos experimentales informaron que la relación ER/ER es mayor en cánceres no neuronales (como mama e hígado) que en tejido normal (Acconcia et al., 2005). Estudios adicionales demostraron que E2 inducía una regulación positiva de Ngb tanto en células de hepatoma como de adenocarcinoma de mama (MCF-7), que expresan el subtipo de receptor ER (Fiocchetti et al., 2014).

En la literatura se han reportado resultados controvertidos con respecto a la testosterona, una hormona gonadal. La testosterona por sí sola no aumenta la expresión de Ngb, ni en células SK-NBE ni en neuronas del hipocampo de ratones (De Marinis et al., 2010), pero en otro estudio se encontró que, cuando las células T98G (modelo de células de astrocitos humanos) se expuesta a la privación de glucosa, la testosterona induce la producción de Ngb. Este último resultado sugiere que la testosterona puede regular los niveles de proteínas neuroprotectoras en condiciones de daño celular (Toro-Urrego et al., 2016; Tabla adicional 1).

El fucosterol (Fuc) es un fitosterol presente en gran medida en las algas marinas pardas y muestra varios efectos biológicos (anticancerígeno, antidiabético, antioxidante, antifúngico, antihistamínico, anticolinérgico, antiadipogénico, etc.) (Abdul et al., 2016). Además de las hormonas endógenas mencionadas anteriormente, se estudió Fuc como un posible regulador de Ngb (Tabla adicional 1). La línea celular de neuroblastoma humano (células SH-SY5Y) tratada con Fuc mostró un aumento notable en los niveles de ARN mensajero (ARNm) de Ngb. Además, si las células SH-SY5Y se trataron previamente con Fuc antes del tratamiento con toxicidad inducida por A, los niveles de ARNm de Ngb aumentaron enormemente, lo que demuestra que el efecto neuroprotector de Fuc está relacionado con la regulación positiva de Ngb (Gan et al., 2019).

La tibolona (Tib) es una hormona esteroide sintética que cruza la BBB y que se utiliza en la terapia hormonal de la menopausia (Kuhl, 2005) y en la prevención de la osteoporosis (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Varios resultados, procedentes de estudios experimentales y ensayos clínicos, han sugerido que Tib tiene un efecto neuroprotector en el SNC (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, como E2, tiene un efecto protector sobre los astrocitos debido a su interacción con ER y su capacidad para regular positivamente el ARNm de Ngb (Avila-Rodriguez et al., 2016; Tabla adicional 1). Además, se ha demostrado que Tib tiene un efecto beneficioso sobre las células BV-2 (utilizadas como modelo de células de microglía) contra la inflamación y el estrés oxidativo inducido por el ácido palmítico. Los mecanismos por los cuales Tib actúa sobre sus actividades biológicas incluyen la activación de la vía estrogénica a través del ER y la modulación de los niveles de Ngb, así como la reducción del daño mitocondrial y la inflamación (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Las hormonas tiroideas tienen un papel importante en el desarrollo del cerebro porque son fundamentales para el crecimiento y la diferenciación. Un estudio in vivo evaluó la variación de los niveles de dos globinas ubicadas en el cerebro: Ngb y citoglobina. Se encontró que, cuando las ratas fueron tratadas con altas dosis de triyodotironina (T3), ambas proteínas se sobreexpresaron (Oliveira et al., 2015; Tabla adicional 1). Incluso si este estudio demostrara un aumento en la expresión genética y proteica de las dos globinas en el cerebro, es necesario realizar más investigaciones para dilucidar el mecanismo preciso inducido por la hormona T3. Con respecto a Ngb, una hipótesis es que T3 podría regular positivamente la expresión de Ngb actuando indirectamente sobre el factor 1 del gen inducible por hipoxia (Oliveira et al., 2015).

Además de las hormonas mencionadas, la eritropoyetina también desempeña un papel neuroprotector al inducir la regulación positiva de Ngb (Milano y Collomp, 2005). Recientemente, un estudio in vivo demostró que la eritropoyetina puede estimular la expresión de la proteína Ngb en el cerebro del jerbo de Mongolia (Gao et al., 2011).

Como es bien conocido, la respuesta neuronal a una lesión hipóxica o isquémica induce la expresión de proteínas neuroprotectoras como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Un estudio, realizado en cultivos cerebrocorticales murinos enriquecidos con neuronas, demostró que existía una correlación positiva entre VEGF y Ngb. La expresión de Ngb regulada positivamente por VEGF y la expresión de VEGF regulada negativamente por Ngb (Jin et al., 2012).

Derivados vegetales

Los polifenoles son compuestos naturales que contienen grupos fenólicos. Constituyen una gran área de investigación en terapias contra enfermedades degenerativas, incluida la neurodegeneración y el cáncer (Ortore et al., 2016; Renaud y Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). Los efectos biológicos se han atribuido a sus capacidades antioxidantes, sus capacidades protectoras sobre la microcirculación y sus acciones antiinflamatorias similares a las de los estrógenos (Poschner et al., 2019).

La naringenina (Nar) es un flavonoide ampliamente estudiado por su potencial neuroprotector en varias patologías degenerativas (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Por el contrario, se descubrió que Nar inducía la regulación positiva de Ngb en células SK-NBE que interactúan con el subtipo ER (De Marinis et al., 2010; Tabla adicional 1). Curiosamente, en otro estudio, se investigó el efecto Nar en la línea celular MCF-7 y el resultado mostró que no modificaba el nivel de proteína Ngb (Tabla adicional 1). Además, si E2 se coadministraba con Nar, este último antagonizaba a E2 induciendo una regulación positiva de Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Se probó un grupo de 35 compuestos naturales utilizando sistemas indicadores basados ​​en células (ratón y humanos) para la identificación de nuevas moléculas reguladoras al alza de Ngb. Se descubrió que la daidzeína (Dzn), la genisteína, la polidatina, la biocanina A y especialmente la formononetina daban como resultado un aumento en la expresión del ARNm de Ngb tanto en neuronas primarias de ratón como de humanos (Sun et al., 2001; Tabla adicional 1). En particular, entre los cinco inductores naturales, la biocanina A, la formononetina genisteína y el Dzn se consideran fitoestrógenos. Son estructural y funcionalmente similares a las hormonas estrógenas, como la E2, que se mencionó anteriormente como un regulador endógeno de la expresión del gen Ngb en las neuronas (De Marinis et al., 2010, 2013b). Entre los cinco nuevos activadores de Ngb, la formononetina muestra la mayor capacidad para inducir la sobreexpresión de Ngb. Investigaciones adicionales han demostrado que la formononetina podría inducir una regulación positiva de Ngb mediante la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta AMPc (Liu et al., 2016).

Recientemente, Dzn y sus metabolitos se probaron en células de cáncer de mama positivas para ER (MCF{{0}} y T47D) para evaluar la posible correlación entre la activación de ER y los niveles de Ngb (Montalesi et al., 2020; Tabla adicional 1 ). A diferencia de E2, que provoca una regulación positiva de Ngb, el tratamiento de las células MCF7 y T47D con Dzn (1–10 μM) redujo Ngb por debajo de los niveles iniciales, lo que hace que las células de cáncer de mama sean más sensibles al tratamiento con paclitaxel. El mismo efecto se observa con el metabolito Dzn4′-sulfato, administrado en concentraciones más bajas que la daidzeína (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). Los otros metabolitos estudiados, Equol (Eq), Dzn-7-sulfato (D7S), D-4′,7- disulfato y O-desmetilangolesina tuvieron un efecto similar al E2- , aumentando los niveles de Ngb proporcionalmente a la concentración utilizada. Precisamente, el D-4′,7-disulfato (DDS) y la O-desmetilangolesina indujeron una regulación positiva de Ngb en concentraciones bajas, mientras que no mostraron ningún efecto en concentraciones altas. La complejidad de los resultados obtenidos sugiere que Dzn y sus metabolitos probablemente activen diferentes vías de transducción de señales (Montalesi et al., 2020).

Entre los polifenoles naturales, el resveratrol (Res) ha sido ampliamente estudiado por sus numerosas actividades biológicas potenciales que incluyen funciones antioxidantes, antiinflamatorias, anticancerígenas, cardioprotectoras, neuroprotectoras y estrogénicas/antiestrogénicas (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi y Ebrahimzadeh, 2020). Los estudios han informado que las células SK-N-BE derivadas neuronales, en las que la expresión de ER es mayor que la de ER, tratadas con Res muestran una regulación positiva de Ngb. Este efecto persiste también cuando estas células se coestimulan con E2, lo que demuestra que Res es un agonista de E2 en presencia de ER y es un antagonista de E2 en presencia de ER (Cipolletti et al., 2019). Debido a varios informes presentes en la literatura que sugieren que Ngb también tiene un papel protector en las células cancerosas (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), Res se probó en dos líneas de células mamarias positivas para ER (MCF{{ 16}} y T47D). En ambos experimentos, Res, al actuar sobre la vía de señalización del RE inducida por E2-, disminuyó los niveles de Ngb, lo que hizo que las células cancerosas fueran menos resistentes al fármaco quimioterapéutico paclitaxel (Cipolletti et al., 2019).

Además de Res, se estudiaron quercetina y 8-prenil-naringenina como moduladores de los niveles de Ngb en células de cáncer de mama ER positivas (Tabla adicional 1). Ambos muestran sobreexpresión de Ngb, lo que sugiere su papel como agonistas de E2 en ER, sin interferir con el efecto de E2, si este último se coadministra (Cipolletti et al., 2019).

En resumen, Res, Nar, genisteína y Dzn actúan como moléculas antiestrogénicas en presencia de ER (es decir, células de cáncer de mama) y, como consecuencia, reducen la proliferación de células de cáncer de mama inducida por E2-. En consonancia con esto, estos polifenoles reducen los niveles de Ngb, lo que hace que las células cancerosas sean más propensas a la muerte celular. Tenga en cuenta que los diferentes metabolitos de estos compuestos (es decir, los metabolitos de la daidzeína) actúan de manera diferente a sus precursores (es decir, la daidzeína).

Por otro lado, Res y Nar (pero también la genisteína) actúan como moléculas estrogénicas en presencia de subtipos de ER (expresados ​​principalmente en células derivadas de neuronas), aumentando los niveles de Ngb y protegiendo a las neuronas del daño por estrés oxidativo.

Para descubrir nuevos compuestos naturales capaces de inducir la activación de Ngb, se han evaluado in silico 457 fitoquímicos indonesios mediante la técnica de acoplamiento molecular. Se ha informado que la proteína 14-3-3 puede activar Ngb, pero durante la hipoxia la proteína 14-3-3 se desplaza hacia los núcleos neuronales, lo que reduce la función neuroprotectora de Ngb (Jayaraman et al., 2011). Se utilizó un estudio de detección virtual para identificar nuevos compuestos que imitan la proteína 14-3-3 en el proceso de activación de Ngb. Entre todos los compuestos seleccionados, dos fitoquímicos: Miraxantina-III y Strigol (Tabla adicional 1) dieron buenos puntajes de unión y conformaciones similares en comparación con los residuos 14-3-3 seleccionados, lo que sugiere que ambos productos naturales pueden considerarse activadores potenciales de Ngb ( Pangestu et al., 2018).

Derivados de ácidos grasos de cadena corta

A partir de resultados previos que mostraban que los derivados de ácidos grasos de cadena corta inducían la expresión de globina fetal (Pace et al., 2002), se estudiaron los ácidos cinámico, valproico, butírico, levulínico y succínico en células HN33 para investigar si pueden actuar como regulador de los niveles de Ngb (Jin et al., 2011). Entre los ácidos grasos analizados, solo los ácidos cinámico y valproico exhibieron una inducción relevante de Ngb (Jin et al., 2011; Tabla adicional 1). El ácido valproico es un compuesto sintético presente en la formulación de varios fármacos anticonvulsivos, mientras que el ácido cinámico es un producto natural extraído del aceite cinámico. El mecanismo por el cual estos ácidos grasos pueden regular positivamente la expresión de Ngb no se comprende bien. Los estudios sugirieron que el beneficio de neuroprotección inducido por el ácido valproico se atribuye a la inhibición de la histona desacetilasa; sin embargo, esta actividad biológica parece no estar relacionada con la inducción de la expresión de Ngb (Jin et al., 2011).

Además, debido a la actividad anticonvulsivante del ácido valproico se probaron otros anticonvulsivos, pero ninguno de ellos mostró inducción de Ngb (Jin et al., 2011).

Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos

Como se mencionó anteriormente, Ngb es una proteína neuroprotectora implicada en la EA. Apoya la supervivencia de las células neuronales in vitro e in vivo protegiendo el cerebro del daño inducido por la progresión de la EA (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). En un estudio reciente, se investigó un cofármaco compuesto de ibuprofeno y ácido lipoico (IBU-LA) como un posible inductor de la expresión de Ngb en un modelo de cerebro de rata con EA (Zara et al., 2013; Tabla adicional 1). Tanto IBU como LA ya han mostrado una acción protectora en la EA (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). El cofármaco IBU-LA es muy resistente a la degradación enzimática; cruza la BBB favoreciendo la entrega de IBU y LA directamente a las neuronas. Los resultados obtenidos muestran que la administración subcutánea de IBU-LA garantizó un alto nivel de Ngb en el cerebro de rata del modelo AD en comparación con su control (Zara et al., 2013).

medicamento antidiabético

La metformina (Met) es un fármaco antidiabético oral que se utiliza ampliamente en el tratamiento de la diabetes tipo-2 (Thomas y Gregg, 2017). Recientemente, se ha investigado el Met por su posible papel en enfermedades neurodegenerativas (Rotermund et al., 2018). En un estudio realizado en ratas Wistar adultas, los animales fueron tratados con alcohol para inducir neurotoxicidad y se les administró Met por vía oral durante varios días (Tabla adicional 1). El resultado muestra que, en respuesta a la lesión cerebral inducida por el alcohol, Met aumentó la expresión de Ngb en el lóbulo frontal (Bonea et al., 2020). Además, también se encontró una regulación positiva de Ngb en ratas tratadas solo con Met, lo que confirma las funciones biológicas antioxidantes y protectoras de Met (Bonea et al., 2020).

Conclusión

Ngb es una globina descubierta hace 20 años. Desde entonces, Ngb ha sido ampliamente estudiado por sus diversas funciones biológicas. Una cantidad considerable de evidencia experimental muestra que Ngb puede considerarse una molécula neuroprotectora endógena porque su regulación positiva mejora el perfil crítico que surge después de accidentes cerebrovasculares isquémicos y lesiones cerebrales en general. Además, varios estudios han revelado que Ngb tiene un papel protector en trastornos neurogenerativos como la EA y la EH, donde la disminución de la expresión de Ngb se ha asociado con un mayor riesgo de aparición y evolución de las patologías.

En esta revisión, recopilamos y analizamos los materiales disponibles sobre varios compuestos naturales y sintéticos, descubiertos hasta ahora, que pueden actuar como posibles inductores farmacológicos de Ngb para resumir toda la información principal de manera concisa pero exhaustiva.

Esta descripción general destaca las estructuras químicas que pueden inspirar estudios futuros para el diseño de nuevas moléculas capaces de modular el nivel de Ngb.

La neuroprotección endógena inducida por la sobreexpresión de Ngb podría representar una estrategia terapéutica ganadora. Además, la inducción farmacológica de Ngb mediante moléculas naturales y sintéticas podría ser útil en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que, hasta la fecha, carecen de terapias eficaces.

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Referencias

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