Acción neuroprotectora e inmunomoduladora del sistema endocannabinoide bajo neuroinflamación
Mar 18, 2022
Para más información:ali.ma@wecistanche.com
Resumen: Los endocannabinoides (CB) son mensajeros retrógrados basados en lípidos con una vida media relativamente corta que se producen de forma endógena y, al unirse a los receptores de cannabinoides primarios CB1/2, median múltiples mecanismos de comunicación intercelular dentro del cuerpo. La señalización endocannabinoide está implicada en el desarrollo del cerebro, la formación de la memoria, el aprendizaje, el estado de ánimo, la ansiedad, la depresión, el comportamiento alimentario, la analgesia y la adicción a las drogas. Ahora se reconoce que el sistema endocannabinoide media no solo las comunicaciones neuronales, sino que también gobierna la diafonía entre las neuronas, la glía y las células inmunitarias y, por lo tanto, representa un actor importante dentro de la interfaz neuroinmune. La generación de endocannabinoides primarios va acompañada de la producción de sus congéneres, las N-aciletanolaminas (NAE), que, junto con los N-acvlneurotransmisores, los lipoaminoácidos y las amidas de ácidos grasos primarios, comprenden sistemas de señalización de endocannabinoides expandidos/vanilloides finales. La mayoría de estos compuestos no se unen a CB,2, pero emiten señales a través de varias otras vías que involucran el miembro 1 de la subfamilia V del canal catiónico del receptor transitorio (TRPV1), el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y los receptores acoplados a la proteína G no cannabinoide (GPR) para mediar actividades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y neuroprotectoras. La generación in vivo de los compuestos cannabinoides se desencadena por estímulos fisiológicos y patológicos y, específicamente en el cerebro, media la regulación fina de la fuerza sináptica, la neuroprotección y la resolución deneuroinflamación. Aquí, revisamos el papel del sistema endocannabinoide en los mecanismos neuroprotectores intrínsecos y su potencial terapéutico para el tratamiento deneuroinflamacióny sinaptopatía asociada.
Palabras clave: endocannabinoides; N-aciletanolaminas;neuroinflamación; excitotoxicidad mediada por glutamato; enfermedades neurodegenerativas; plasticidad sinaptica
Reflejos
•La señalización endocannabinoide retrógrada proporciona un mecanismo por el cual las neuronas pueden
regulan rápidamente la fuerza de sus entradas sinápticas.
•La estimulación de los receptores de neurotransmisores postsinápticos y la entrada sostenida de Ca2 plus es un potente desencadenante de la producción de endocannabinoides (eCB) y sus congéneres.
•La neuroinflamación y las alteraciones en la señalización endocannabinoide están implicadas en múltiples trastornos neurológicos.
•El componente dependiente de la actividad del glutamato y los eCB de las sinapsis controla la atracción microglial, la secreción de factores proinflamatorios y prosupervivencia, y define la estabilidad de la sinapsis bajo inflamación y excitotoxicidad.
•La inhibición farmacológica de la degradación de eCB ejerce un efecto primario en los sitios lesionados, donde estos mediadores se producen activamente de novo.
•El sistema endocannabinoide media la comunicación dentro de la sinapsis tripartita durante el desarrollo y la resolución deneuroinflamación.
Introducción
neuroinflamaciónes ampliamente considerada como una inflamación del sistema nervioso central (SNC) que comprende el cerebro y la médula espinal. El proceso inflamatorio está impulsado por la liberación de mediadores proinflamatorios como citoquinas, prostaglandinas y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno por células endoteliales y gliales activadas con la subsiguiente infiltración de células inflamatorias periféricas en el SNC. Como consecuencia,neuroinflamaciónpuede conducir a edema, daño tisular y pérdida de funciones neuronales, así como acelerar y causar deterioro cognitivo y enfermedades neurodegenerativas. Desencadenantes comunes de la crónicaneuroinflamaciónincluyen metabolitos tóxicos, autoproteínas dañinas durante la autoinmunidad, envejecimiento, infecciones bacterianas y virales, así como lesiones cerebrales traumáticas y de la médula espinal. El sistema endocannabinoide (ECS), que consta de los receptores de cannabinoides CB1 y CB2, sus principales ligandos endógenos 2-araquidonilglicerol (2-AG) y araquidonoiletanolamida (AEA o anandamida), y sus enzimas sintetizadoras y degradantes, juega un papel crucial en la respuesta intrínseca aneuroinflamación, lesiones cerebrales y enfermedades neurodegenerativas [1–3].
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Este sistema ahora se está ampliando con ligandos que no muestran afinidad por CB1/2 pero muestran actividad cannabimimética y pueden modular las acciones de los verdaderos eCB. Las N-aciletanolaminas generadas como congéneres de AEA junto con lipoaminoácidos y conjugados de acilo de neurotransmisores ejercen sus actividades biológicas a través de diferentes receptores, como el receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR)- [4], el miembro 1 de la subfamilia V del canal catiónico del receptor transitorio (TRPV1) y receptores acoplados a proteína G no cannabinoides (GPR). Estos compuestos, así como los verdaderos eCB, sus objetivos moleculares, la interacción general y el metabolismo comprenden el endocannabinoidoma que tiene un papel profundo en la respuesta homeostática a los estímulos nocivos endógenos y exógenos. La existencia de múltiples objetivos y rutas para la síntesis y degradación de ligandos dentro del endocannabinoidoma permite una exploración compleja de los estados celulares y permite una respuesta estrictamente regulada a los cambios relevantes. De particular interés es la participación de este sistema en las respuestas protectoras inherentes contra los procesos inflamatorios y neurodegenerativos en el cerebro, ya que la manipulación dirigida de este sistema tiene un alto potencial terapéutico. En esta revisión, brindamos una descripción general del potencial inmunorregulador y neuroprotector del endocannabinoidoma duranteneuroinflamación.
Conclusiones
neuroinflamaciónes causada y/o acompañada por la infiltración de células inmunitarias a través de la BBB y la secreción de una serie de citocinas proinflamatorias y otras moléculas con potencial neurotóxico. Estos cambios, junto con la neurotoxicidad mediada por el receptor de glutamato y los procesos neurodegenerativos, subyacen en la patogenia de varias neuropatologías, entre ellas, las siguientes:enfermedad de alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson. Las infecciones bacterianas y virales, las lesiones traumáticas y las enfermedades autoinmunes comprometen la integridad de la BBB y favorecen la transición de la inflamación sistémica aneuroinflamación. El mantenimiento o restauración de la permeabilidad selectiva de la barrera hematoencefálica es una de las estrategias terapéuticas bajo inflamación sistémica para evitar que la inflamación sistémica se propague al SNC.
La interacción de ECB real y ligandos que ahora pertenecen a ECS ampliado permite tener en cuenta todos los objetivos moleculares relevantes para la terapia deneuroinflamación-Neuropatologías asociadas. La interferencia de los congéneres de PCB con la degradación enzimática o la señalización endocannabinoide sugiere su papel en el ajuste de la actividad de los eCB primarios. El "efecto séquito" de los 2-acilgliceroles, NAE y N-acilneurotransmisores no cannabinoides producidos puede servir como un regulador fino adicional de la actividad de los cannabinoides. Los astrocitos y la microglía residentes están estrechamente acoplados a las funciones de los contactos sinápticos activos y están muy involucrados en la progresión inflamatoria, los cambios favorables a la supervivencia y la resolución de la neuroinflamación. Estas células promueven la supervivencia neuronal, la sinaptogénesis, la inducción de la columna vertebral y la iluminación, y protegen las neuronas de los metabolitos tóxicos.
El contri-Int. J. Mol. ciencia 2021, 22, 5431 23 de 35 botones de señalización eCB en el acoplamiento funcional de neuronas, astrocitos y microglía, sugiere que, de acuerdo con la concepción de las sinapsis tripartitas, las células microgliales son participantes iguales en dicha comunicación. Al activarse durante la respuesta inmune, las células microgliales contribuyen a la resolución deneuroinflamación; sin embargo, la activación crónica de la microglía es perjudicial para las neuronas y contribuye al desarrollo de sinaptopatía en varias enfermedades neurodegenerativas. Los componentes de ECS juegan un papel activo en la reactividad de estas células durante la inflamación, atenúan la producción de citoquinas proinflamatorias y median la neuroprotección contra la excitotoxicidad mediada por el receptor de glutamato, la isquemia y el estrés oxidativo. La actividad sináptica normal, así como la sobreestimulación patológica de los receptores de neurotransmisores postsinápticos, es un desencadenante potente para la producción de eCB y NAE no cannabinoides. Los endocannabinoides inducidos por glutamato [78] compañeros de sinapsis activas y sitios lesionados podrían atraer células microgliales residentes [76,79].
La estrecha cooperación estructural y funcional de los contactos sinápticos, los astrocitos y la microglía permite una respuesta altamente dinámica a los eventos sinápticos. La señalización endocannabinoide retrógrada está implicada en varias formas de plasticidad sináptica a corto y largo plazo. Estos mediadores lipídicos alcanzan los sitios presinápticos del mismo u otros contactos sinápticos y al unirse a CB1/2 inhiben la fusión de vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores. Así es como los contactos sinápticos sintonizan dinámicamente su fuerza y pueden potenciar/deprimir la respuesta dependiendo de las entradas presentes. Los eCB liberados tienen un área de acción restringida debido a las vidas medias cortas y las diferencias en la expresión del receptor CB en las células cercanas.
Por lo tanto, el gradiente de concentración de eCB se forma en el sitio de su síntesis. Esto hace que la inhibición farmacológica de la degradación de eCB sea principalmente efectiva en los sitios lesionados, donde se producen activamente. Los nuevos inhibidores altamente selectivos de FAAH y MAGL con un buen perfil de seguridad pueden convertirse en posibles agentes con actividad antinociceptiva, ansiolítica y antiinflamatoria y acción dirigida. La interacción general y el metabolismo de los ligandos endógenos de CB1/2, TRPV1, GPR55 y GPR18 ahora están integrados en el "endocannabinoidomo", que participa activamente en la respuesta intrínseca a la inflamación y la neuroinflamación. La polimodalidad de este sistema proporciona un amplio campo para el desarrollo de agentes neuroprotectores altamente eficaces para el tratamiento de la sinaptopatía asociada a la inflamación.
