Acción neuroprotectora e inmunomoduladora del sistema endocannabinoide bajo neuroinflamación Parte 3

El desarrollo de LTP o LTD depende de si la frecuencia de estimulación es mayor que la frecuencia umbral [99], siendo el aumento postsináptico de Ca2+ el principal determinante del desarrollo de LTD o LTP.

El desarrollo y la memoria son dos aspectos muy relacionados, y la relación entre ellos es muy importante. El cuerpo y el cerebro de una persona necesitan desarrollarse continuamente durante el proceso de crecimiento, y la memoria también mejora y se desarrolla en este proceso.

En el proceso de crecimiento de una persona, el desarrollo físico precede al desarrollo del cerebro. Los niños necesitan deshacerse de su dependencia de los adultos y aprender a caminar, pararse e incluso jugar a la pelota por sí solos. Estas actividades promueven de manera integral el crecimiento y desarrollo de todos los aspectos del cuerpo y, además, también afectan el desarrollo del cerebro. Cuando hacemos ejercicio, el cuerpo libera muchas hormonas de crecimiento, que no sólo son beneficiosas para el crecimiento del cuerpo sino que también promueven el desarrollo y la conexión de las neuronas cerebrales. Además, el ejercicio físico puede mejorar la inmunidad y la resistencia de las personas, lo que ayuda a afrontar mejor diversas presiones y desafíos.

Además del desarrollo físico, la memoria también es un aspecto muy importante en el crecimiento de los niños. Los cerebros de los niños aprenden constantemente nuevos conocimientos a medida que crecen, desde colores, formas y números básicos hasta el lenguaje, las habilidades sociales y el conocimiento de la materia, todo lo cual debe recordarse y utilizarse constantemente. Los estudios han demostrado que cuando los niños aprenden nuevos conocimientos, sus cerebros generarán nuevas neuronas y conexiones, que seguirán fortaleciéndose y consolidándose, mejorando así la memoria y la eficiencia del aprendizaje.

Para mejorar la memoria de los niños, el ejercicio físico es un factor indispensable. El ejercicio físico adecuado puede fortalecer la conexión entre el cuerpo y el cerebro, mejorar la circulación sanguínea y el suministro de oxígeno y promover la actividad de las neuronas cerebrales. Además, la concentración, el aprendizaje activo y la aplicación de nuevos conocimientos, los buenos hábitos de vida y un sueño adecuado pueden mejorar la memoria, todos factores a los que se debe prestar atención.

En el proceso de crecimiento de los niños, el desarrollo y la memoria son puntos clave. La promoción mutua entre ambos y hábitos de vida positivos pueden ayudar a realizar mejor el potencial de los niños. Por lo tanto, debemos prestar atención y darle importancia al desarrollo integral del cuerpo y el cerebro de los niños, brindarles más atención y apoyo y permitirles prosperar en un ambiente mejor. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento, que son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro obtenga una nutrición y energía adecuadas, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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LTD y LTP son mecanismos moleculares bien caracterizados que subyacen al aprendizaje y la formación de la memoria y son inducidos en experimentos con estimulaciones de alta o baja frecuencia (repetición de cientos de picos pre o postsinápticos).

En el cuerpo estriado de los roedores, la potenciación dependiente del tiempo de pico (STDP), un fenómeno que describe la dependencia de la fuerza de la transmisión sináptica del tiempo entre los potenciales de acción de entrada y salida de la neurona (picos), se observa durante 75 a 100 pares, desaparece durante 25 a 50 parejas y reaparece en 5 a 10 parejas.

El STDP, inducido por muy pocos pares, es independiente de los receptores NMDA, pero está mediado por 2-AG y AEA, y actúa tanto sobre CB1 como sobre TRPV1 [100].

Figura 5. Los estímulos implicados en el establecimiento de la plasticidad sináptica y la señalización eCB retrógrada en la sinapsis glutamatérgica. La liberación de glutamato desde la terminal presináptica activa los receptores de glutamato ionotrópicos (NMDA, AMPA y kainato) y metabotrópicos (mGluR), que junto con el flujo de Ca2+ a través de VGCC son potentes desencadenantes de la producción de CB (indicado en verde).

La entrada de Ca2+ a través de los receptores NMDA está implicada en la regulación del tráfico de receptores AMPA, el agrandamiento de la columna y los cambios plásticos en la fuerza de la transmisión sináptica (indicados en violeta). AC, adenilato ciclasa; AMPA, receptor del ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico; CaM, calmodulina; CaMKII, proteína quinasa II dependiente de calcio-calmodulina; Cdc42, homólogo de la proteína 42 de control de la división celular; DAGL, diacilglicerolipasa; EAAT, transportadores de aminoácidos excitadores; eCB, endocannabinoides; Glu, ácido glutámico; IP3, inositol 3-fosfato; Kir, canal de potasio rectificador interno; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; mGluR, receptores metabotrópicos de glutamato; NAT, N-aciltransferasa; NMDA, receptor de N-metil-D-aspartato; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; PL, fosfolipasa; RhoA, miembro A de la familia homóloga de Ras; VGCC, canales de calcio dependientes de voltaje.

5.2. Plasticidad sináptica mediada por endocannabinoides

La estimulación de los receptores de neurotransmisores postsinápticos y el influjo sostenido de Caβ+ es el potente desencadenante de la producción de eCB y sus congéneres 78,101] de una manera dependiente de la actividad neuronal.

El neurotransmisor liberado activa los receptores de neurotransmisores ionotrópicos, los receptores metabotrópicos acoplados a Gg (grupo I de receptores metabotrópicos de glutamato, mGluR, receptores de dopamina D2, M1 y M3, receptores muscarínicos de acetilcolina, M1/M3mAChR) y/o canales de calcio dependientes de voltaje. Esto induce una explosión de Ca2+ en la postsinapsis y la producción de eCB, principalmente AEA y 2-AG, que a través de los receptores CB1 y CB2 modulan la liberación presináptica de neurotransmisores.

Así, la generación de AEA y 2-AG en el cerebro muestra variaciones espaciales y depende del complemento de receptores de neurotransmisores en determinadas neuronas. La potenciación sináptica mediada por endocannabinoides se puede realizar en neuronas que reciben/envían entradas a través de sinapsis activadas por toma (homosinápticas) o en otras neuronas que no entran en contacto directo con las sinapsis activadas por toma (heterosinápticas).

Depresión a largo plazo mediada por endocannabinoides (eCB-LTD). CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteínas Gi/0 que, tras la unión del ligando, inhiben la actividad de la adenilato ciclasa y la producción de AMPc, regulan negativamente los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) y activan los canales rectificadores internos de potasio (Kir) y la MAP quinasa. .

Esto disminuye la entrada de Ca2+en la terminal presináptica, reduce la probabilidad de fusión de vesículas sinápticas dependiente de Ca2+- y atenúa la liberación de neurotransmisores presinápticos.

El reciclaje de vesículas sinápticas es un proceso altamente dinámico de varios pasos mediado por proteínas SNARE y otras proteínas reguladoras, siendo el influjo de Ca2+ un factor clave para que las vesículas sinápticas acopladas y preparadas entren en el paso de fusión [102]. Junto con la producción de eCB dependiente de la actividad y la activación de CB1, la actividad presináptica es esencial para este tipo de plasticidad, ya que determina las aferencias en las que se inducirá eCB-LTD [103]. La dependencia de la actividad presináptica está mediada por autorreceptores NMDA presinápticos que detectan la liberación de glutamato.

Por lo tanto, la LTD dependiente del tiempo se induce sólo bajo la activación coincidente de los receptores presinápticos NMDA y CB1 [104]. A diferencia de la LTP, que dura de minutos a horas, la plasticidad a corto plazo (STP) se mantiene durante decenas de milisegundos a unos pocos minutos como máximo. Supresión de inhibición inducida por despolarización (DSI)/supresión de excitación inducida por despolarización (DSE).

DSI/DSE es una forma de STP que se realiza en las sinapsis inhibidoras (GABAérgicas) y excitadoras (glutamatérgicas), respectivamente, y se induce mediante la despolarización de la terminal postsináptica y el influjo de Ca2+ a través de VGCC. Los experimentos farmacológicos favorecen el papel del 2-AG en lugar del AEA o el éter de Aladin (2-éter de glicerilo araquidónico) como endocannabinoide relevante para provocar la EED [105].

El desbordamiento de glutamato puede afectar profundamente la excitabilidad de la red al cambiar la duración de la inhibición mediada por eCB en las sinapsis GABA. Los receptores metabotrópicos de glutamato participan en el control de la duración de la DSI, muy probablemente a través de la desensibilización heteróloga de CB1 [106]. Por lo tanto, la excitotoxicidad mediada por glutamato puede modificar significativamente el establecimiento de diversas formas de plasticidad sináptica y el equilibrio en la señalización glutamato/GABAérgica [47].

Supresión de la inhibición/excitación (SSE/SSI) evocada sinápticamente (o inducida por metabotrópicos). SSE/SSI es una forma de STP, impulsada por la activación de receptores de neurotransmisores metabotrópicos postsinápticos (Gq/11-acoplados), activación posterior de fosfolipasa C (PLC) y DAGL con generación de 2-AG y supresión de la liberación de neurotransmisores a través de receptores CB1 presinápticos [107].

Si la estimulación sináptica es profunda, los eCB producidos pueden llegar a sitios más distantes y mediar la plasticidad de forma heterosináptica. Plasticidad sináptica mediada por TRPV1-. La plasticidad sináptica mediada por TRPV1- demuestra la interacción entre el eCB y el sistema endovanilloide. Este tipo de plasticidad sináptica está mediada por la unión de AEA a TRPV1 en la postsinapsis y da como resultado la internalización de los receptores AMPA dependiente de clatrina y calcineurina Ca2+-, que provocan LTD de transmisión excitadora [108,109].

TRPV1 integra la sensación de estímulos físicos y químicos y se activa con temperaturas superiores a 43 ◦C, condiciones ácidas, vaniloides como la capsaicina o endocannabinoides como la AEA, la N-araquidonoil dopamina y la N-oleoil dopamina. TRPV1 es bien conocido por su papel en la transmisión del dolor neuropático (inflamatorio).

Al mismo tiempo, TRPV1 media LTD en el hipocampo, y el ácido 12-(S)-hidroperoxi eicosatetraenoico (12-(S)-HPETE), un eicosanoide endógeno liberado durante la estimulación sináptica, actúa en los receptores TRPV1 para desencadenar LTD [110].

Se plantea la hipótesis de que la LTP mediada por eCB se induce sólo cuando se observa un aumento masivo de Ca2+ y se producen altos niveles de 2-AG (es decir, después de la activación simultánea de varios receptores de neurotransmisores postsinápticos, TRPV1, VGCC) [100 ].

Las observaciones de que2-AG y AEA median diferentes formas de plasticidad con la participación de los receptores CB1, TRPV1 y mGluRs dependiendo de la región del cerebro, caracterizan al sistema eCB como un integrador de señales polimodal que permite la diversificación de la plasticidad sináptica en una sola neurona. [111].

La interferencia de las NAE y otros congéneres de eCB con la degradación enzimática o la señalización de endocannabinoides sugiere su papel en el ajuste de la actividad de los eCB primarios. Las NAE, los monoacilgliceroles y ciertos neurotransmisores N-acil compiten con la AEA o2-AG por la degradación mediada por FAAH. extendiendo así su vida útil [112] y su capacidad para interactuar con los receptores cannabinoides.

Este "efecto séquito" de los acilgliceroles no cannabinoides2-y NAE puede servir como un fino regulador adicional de la actividad de los cannabinoides. La interacción general y el metabolismo de los ligandos endógenos de CB1/2, TRPV1, GPR55 y GPR18 ahora están integrados. en el "endocannabinoidoma" y demuestra que este sistema es un actor esencial no sólo en muchos aspectos del comportamiento, la cognición y la memoria, sino que también media en los mecanismos protectores inherentes de la interfaz neuroinmune.

6. Sinaptopatía inducida por neuroinflamación y enfermedades neurodegenerativas

La neuroinflamación es una característica común de los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, las infecciones virales del SNC, los accidentes cerebrovasculares, los trastornos paraneoplásicos, las lesiones cerebrales traumáticas y la esclerosis múltiple.

La neuroinflamación se caracteriza típicamente por la activación de células gliales inmunocompetentes (microglia y astroglia), la liberación de citoquinas, prostaglandinas y especies reactivas de oxígeno, el deterioro de la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) y la infiltración resultante de células inmunes periféricas.

6.1. microglía

La microglía son células inmunitarias innatas residenciales que realizan vigilancia inmunitaria primaria y actividades similares a las de los macrófagos del SNC. En un estado no estimulado, la microglía contribuye al desarrollo del SNC y mantiene la homeostasis del tejido al favorecer la supervivencia neuronal, la muerte celular y la sinaptogénesis [113]. Sin embargo, las células microgliales pueden activarse mediante diversos estímulos patológicos durante infecciones, traumatismos cerebrales, accidentes cerebrovasculares y neurodegeneración [114].

La microglía activada se caracteriza por una mayor proliferación y producción y secreción de un amplio espectro de mediadores inmunes como citocinas, quimiocinas, prostaglandinas e intermediarios reactivos del oxígeno [115-118]. La producción de citocinas y quimiocinas puede facilitar el reclutamiento de leucocitos periféricos en el cerebro [119].

Durante la neuroinflamación, la microglía activada migra al sitio de la lesión o infección y realiza funciones inmunológicas fundamentales, como la fagocitosis de microorganismos invasores y la eliminación de células muertas o dañadas [120,121].

Sin embargo, generalmente se considera que la activación crónica de la microglía es perjudicial para la salud neuronal [122]. En respuesta a la activación, la microglía puede polarizarse hacia un fenotipo proinflamatorio M1 o un fenotipo antiinflamatorio M2, aunque se ha reconocido que los estados de activación microglial son más complejo [123].

Varios estímulos inducen el estado de activación clásico M1 de la microglía, como LPS, interferón (IFN), amiloide (A) y -sinucleína [118,124-126]. El receptor tipo peaje 4 (TLR4), un miembro de la familia de receptores de reconocimiento de patrones, media la inmunidad innata y se expresa abundantemente en la microglía [127]. La activación microglial dependiente de TLR4-se ha observado en diversas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) [128,129].

Además, TLR4 también es responsable de la neuroinflamación crónica después de un accidente cerebrovascular y una lesión de la médula espinal que provoca daño cerebral [130]. TLR4 puede activarse mediante múltiples patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), como el LPS, que es un componente importante de la membrana externa de las bacterias gramnegativas [130].

El LPS es uno de los ligandos de TLR4 más estudiados para comprender el mecanismo de activación microglial en la neurodegeneración [127]. Además de la respuesta proinflamatoria mencionada anteriormente, el microgliacano también adopta un fenotipo M2 antiinflamatorio.

Después de que la microglía M1 ataca a los organismos invasores para limitar el daño tisular, la microglía M2 antiinflamatoria participa en la fagocitosis de los desechos celulares y la cicatrización de heridas [123]. Otro fenotipo más inmunosupresor es el inducido por las citoquinas IL-10 y TGF-, o por células apoptóticas [123]. La microglía es una fuente crucial de AEA y 2-AG en condiciones basales y durante la neuroinflamación [75– 77].

Cuando se estimula con ATP (liberado del tejido dañado), la microglía produce 2-AG por sí misma [77].

La expresión del receptor CB2 está regulada positivamente en la microglía estimulada con citocinas proinflamatorias [131], lo que indica un papel importante del CB2 en la regulación de los estados neuroinflamatorios. Además, se demostró que 2-AG y PEA afectan a las células microgliales y conducen a una disminución en el número de neuronas dañadas después de lesiones excitotóxicas en cultivos organotípicos de cortes de hipocampo.

2-AG activó el receptor anormal de cannabidiol (ABN-CBD) y se demostró que la PEA media la neuroprotección a través de PPAR- [132]. También se ha demostrado que el agonista CB2 AM1241 atenúa la activación de la microglia al reducir la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible y cambiar su fenotipo de M1 a M2 [133].

Microglia escanea constantemente su entorno y, debido a los largos procesos dirigidos a las sinapsis, puede monitorear y responder al estado funcional de las sinapsis.

La microglia contribuye a la maduración del circuito neuronal y participa tanto en la inducción como en la eliminación de sinapsis.

Durante la neuroinflamación, la activación prolongada de células microgliales atraídas hacia los sitios de lesión puede exacerbar el daño neuronal. Se prevé que el 2-AG, producido por neuronas sobreestimuladas, induce la migración microglial [76] y la proliferación [134].

6.2. astrocitos

Los astrocitos son el grupo más grande y abundante de células gliales en el SNC y desempeñan un papel vital en la regulación de la homeostasis del SNC, la transmisión y plasticidad sináptica y los efectos neuroprotectores. La glía responde a la actividad neuronal con la elevación de su concentración interna de Ca2+, lo que desencadena la liberación de mediadores de origen glial.

El término "sinapsis tripartita" describe la comunicación bidireccional entre astrocitos y neuronas, donde los astrocitos cercanos responden a la actividad sináptica y, viceversa, regulan la transmisión y la plasticidad sinápticas [135].

Las células de Schwann perisinápticas y los astrocitos asociados sinápticamente se consideran elementos moduladores integrales de las sinapsis tripartitas. La activación de CB1 en los astrocitos amplifica la entrada de Ca2+ y promueve la liberación de gliotransmisores, como el glutamato (gliotransmisión), que modulan la respuesta objetivo en niveles pre y postsinápticos. sitios [24].

El deterioro de la memoria de trabajo espacial y la depresión a largo plazo (LTD) in vivo de la fuerza sináptica en las sinapsis CA3-CA1 del hipocampo, inducida por la exposición aguda a cannabinoides exógenos, se debe a la activación del CB1 astroglial y está asociado con la dependencia de la astroglia. LTD del hipocampo [136].

Debido a su proximidad a los vasos sanguíneos y otras células residentes dentro del SNC, como neuronas, microglía y oligodendrocitos, los astrocitos desempeñan un papel crucial en el mantenimiento y la permeabilidad de la BHE. Además, los astrocitos participan en la modulación de la respuesta inmune innata mediante la regulación de factores inflamatorios, como citocinas, quimiocinas, fragmentos del complemento, oxígeno reactivo o especies reactivas de nitrógeno.

Sin embargo, los astrocitos disfuncionales parecen desempeñar un papel importante en la aparición de enfermedades neurodegenerativas como la EA y la ELA (revisada en [137]). Los astrocitos se activan o reactivan durante diversas condiciones patológicas como accidentes cerebrovasculares, traumatismos, crecimiento tumoral y enfermedades neurodegenerativas. Siguiendo la clasificación del fenotipo M1/M2 de microglía y macrófagos, la neuroinflamación puede inducir dos tipos de astrocitos reactivos, denominados A1 y A2 [138].

En los astrocitos reactivos A1, la vía proinflamatoria NF-κB está regulada positivamente, lo que conduce a la liberación de factores del complemento [139] que son destructivos para las sinapsis y para la secreción de neurotoxinas y mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios como PGD2, IFN-, TNF-. , IL-1- y TGF-, respectivamente [140-142].

En los astrocitos reactivos A2 se ha observado una mayor actividad de STAT3 [143]. Además, los astrocitos reactivos A2 pueden regular positivamente muchos factores neurotróficos, como las trombospondinas [144] y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) [145,146], que promueven la supervivencia y el crecimiento de las neuronas o la reparación sináptica. La evidencia acumulada respalda el papel de los astrocitos como fuente de BCE.

Se ha demostrado que los astrocitos tienen el potencial de producir 2-AG en respuesta al ATP [147], la endotelina [148] y la activación del receptor CB1 [75,149]. Además, se ha confirmado la secreción de AEA, homo-gamma-linoleniletanolamida (HEA) y docosatetraenoiletanolamida (DEA) por astrocitos de ratón activados [75].

Es de destacar que no sólo los receptores cannabinoides microgliales sino también los receptores astrogliales CB1 y CB2 desempeñan funciones críticas en la respuesta a la neuroinflamación [33]. La activación de los receptores astrogliales CB1 protege contra el estrés oxidativo y la apoptosis inducidos por ceramidas [150,151] y la activación de los receptores CB1 y CB2 parece prevenir la liberación de óxido nítrico (NO) inducida por LPS por parte de los astrocitos cultivados [152].

En consecuencia, se ha demostrado que 2-AG mantiene la expresión de glutamina sintasa en los astrocitos de una manera dependiente de MAPK y, por lo tanto, protege a los astrocitos de la exposición a LPS [153].

2-AG también parece reducir la producción astrocítica de proteoglicano sulfato de condroitina, que se acumula en las lesiones de EM y se cree que está relacionado con la falta de regeneración, lo que impide la diferenciación de las células precursoras de los oligodendrocitos y el crecimiento neuronal [154].

Además, 2-AG protege los astrocitos expuestos a la privación de oxígeno y glucosa mediante un bloqueo de la señalización de NDRG2 y la fosforilación de STAT3 [155]. Se ha demostrado que 2-AG y PEA atenúan la activación de los astrocitos inducida por amiloide y la PEA aumenta 2-la producción de AG en los astrocitos [156-158]. También se sugiere que la PEA mejora la supervivencia neuronal posiblemente contrarrestando la astrogliosis reactiva [159,160].

La inhibición de la activación de astrocitos mediada por PEA y OEA parece implicar PPAR- [161,162]. Además, se ha demostrado que la AEA provoca la liberación de glutamato mediante la activación del receptor CB1 astrocítico en el núcleo accumbens de ratas [163].

Los astrocitos aislados de ratones con encefalomielitis autoinmune experimental aguda (EAE) mostraron reducciones en todos los genes asociados al metabolismo de los endocannabinoides, excepto Faah, que persistió en la enfermedad crónica y se asoció con niveles reducidos de transcripción de Cnr1 tanto en la fase aguda como en la de recuperación [164].

El MAGL astrocítico junto con el neuronal parece ser responsable de convertir 2-AG en prostaglandinas y, por lo tanto, protege el sistema nervioso de la activación excesiva del receptor CB1 [165].

6.3. Citocinas implicadas en la neuroinflamación

Además de la microglía y los astrocitos, las células endoteliales y otras células gliales pueden producir citocinas y quimiocinas. Las citoquinas comunes que se producen en respuesta a una lesión cerebral o durante enfermedades neurodegenerativas capaces de inducir citotoxicidad neuronal son IL-6, IL-1 y TNF- [166]. Además, la liberación sostenida de estas citoquinas conduce a una BHE comprometida [167].

Posteriormente, las células inmunes periféricas como macrófagos, neutrófilos, monocitos, células T y células B pueden migrar al cerebro. Este proceso exacerba y contribuye a la neuroinflamación crónica y la neurodegeneración.

Por ejemplo, después de una lesión cerebral traumática, la IL-1 induce apoptosis neuronal, degradación de la BHE y reclutamiento de células inmunitarias, así como la producción de mediadores proinflamatorios [168]. Además, durante la lesión de la médula espinal, la secreción de mediadores proinflamatorios que incluyen IL-1, óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), IFN-, IL-6, IL-23 y TNF- Le sigue la activación de la microglía local y la atracción de diversas células inmunitarias, como los macrófagos ingenuos derivados de la médula ósea [169].

Tras la infiltración del sitio lesionado, los macrófagos experimentan un cambio de fenotipo del fenotipo M2 a un fenotipo similar a M1-. Cabe destacar que el envejecimiento normal a menudo se asocia con un mayor número de microglia activada en el cerebro que están implicadas en mecanismos alterados de plasticidad sináptica en el hipocampo, incluida la LTP, y por lo tanto reducen el rendimiento de la memoria [170].

Además, los cerebros envejecidos muestran un desequilibrio homeostático entre las citoquinas antiinflamatorias y proinflamatorias, lo que aumenta el riesgo de enfermedades neurodegenerativas como la EA.

Aunque las citoquinas proinflamatorias pueden causar muerte celular y daño tisular, también participan en la reparación tisular [171]. Por ejemplo, el TNF- causa neurotoxicidad en una etapa temprana pero contribuye al crecimiento del tejido en etapas posteriores de la neuroinflamación.

Varios estudios han destacado los efectos reguladores del SEC sobre las afecciones neuroinflamatorias al modular la producción de citoquinas. Por ejemplo, se demostró que 2-AG previene la sobreexpresión de TNF-, IL-1 e iNOS en un modelo murino de inflamación cerebral inducida por SO2- [172].

La deficiencia de MAGL que conduce a un aumento de los niveles de 2-AG también redujo los niveles de PGE2 cerebral y de citoquinas proinflamatorias después de la administración periférica de LPS en ratones [173].

La inhibición farmacológica selectiva de ABHD6 disminuyó la producción de citocinas y quimiocinas en un modelo murino de dolor neuropático [174], y el inhibidor de MAGL CPD-4645 redujo significativamente los niveles cerebrales de IL-1 e IL-6 después de la exposición sistémica a LPS [ 175].

El inhibidor de FAAH URB597 atenuó los niveles elevados de TNF- e IL-1 en el hipocampo de ratones de edad avanzada [176] y disminuyó los niveles de Iba-1, TNF-, IL-6 y quimioatrayente de monocitos{{ 7}} (MCP-1) ​​en el hipocampo de ratas expuestas al etanol [177].

El inhibidor de FAAH PF3845 aumentó los niveles de AEA, OEA y PEA en la corteza frontal y el hipocampo de ratas [178]. Además, este aumento en los niveles de sustrato de FAAH se asoció con una fuerte atenuación en los niveles de TNF-, IL-6 e IL-1 en la corteza prefrontal.

Se ha demostrado que la PEA reduce las citoquinas proinflamatorias después de un traumatismo de la médula espinal [179] y una lesión cerebral [180,181], en un modelo de aplastamiento del nervio ciático [182], en modelos de enfermedad de Parkinson [183,184] y pacientes con EM [185]. Además, la administración de OEA redujo significativamente los niveles de TNF en plasma y cerebro después de la aplicación de LPS [186] y recientemente se demostró que el SEA suprime los niveles aumentados de TNF y TGF- 1 en la corteza prefrontal de ratones expuestos a LPS [47].Agonismo del receptor CB2 Se ha demostrado que disminuye los niveles cerebrales de citoquinas proinflamatorias inducidas por la aplicación de LPS [187], hemorragias intracerebral [188] o cirugía [189], así como en un modelo de EP [190].

Al mismo tiempo, el agonista inverso del receptor CB1 SR141716A (rimonabant) y el antagonista del receptor CB2 SR144528 redujeron significativamente la producción de IL-1 inducida por LPS en el cerebro [191], mientras que también se demostró que SR141716A aumenta las citoquinas proinflamatorias en un modelo de EAE. [192]. El efecto neuroprotector de SR141716A se demostró en el modelo de degeneración de la retina [193] y en la isquemia cerebral fototrombótica permanente [194].

Estos hallazgos indican que la manipulación de los receptores CB1 o CB2 puede tener valor terapéutico en la neuroinflamación; sin embargo, debido a la complejidad del ECS, este concepto aún debe considerarse cuidadosamente.

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