Nuevos conocimientos sobre las funciones inmunitarias de los podocitos: el papel del complemento

Abstracto

Los podocitos son células epiteliales diferenciadas que desempeñan un papel esencial para garantizar el funcionamiento normal de la barrera de filtración glomerular (BGF). Además de sus propiedades adhesivas para mantener la integridad de la barrera de filtración, tienen otras funciones, como la síntesis de componentes de la membrana basal glomerular (GBM), la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la liberación de proteínas inflamatorias, y expresión de los componentes del complemento. También participan en la comunicación glomerular a través de múltiples vías de señalización, incluida la endotelina-1, VEGF, factor de crecimiento transformante (TGF), proteína morfogenética ósea 7 (BMP-7), proteína de unión al factor de crecimiento transformante latente 1. (LTBP1) y vesículas extracelulares. Una creciente literatura sugiere que los podocitos comparten muchas propiedades de la inmunidad innata y adaptativa, lo que respalda un papel multifuncional para garantizar un glomérulo saludable. Como consecuencia, se cree que la disfunción de los "podocitos inmunitarios" está implicada en la patogénesis de varias enfermedades glomerulares, denominadas "podocitopatías". Múltiples factores, como factores estresantes mecánicos, oxidativos y/o inmunológicos, pueden inducir lesión celular.

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El sistema del complemento, como parte de la inmunidad tanto innata como adaptativa, también puede definir el daño de los podocitos mediante varios mecanismos, como la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la producción de citocinas y el estrés del retículo endoplásmico, que en última instancia afectan la integridad del citoesqueleto, con la consiguiente desprendimiento de podocitos del GBM y aparición de proteinuria. Curiosamente, se ha descubierto que los podocitos son tanto la fuente como el objetivo de la lesión mediada por el complemento. Los podocitos expresan proteínas del complemento que contribuyen a la activación local del complemento. Al mismo tiempo, dependen de varios mecanismos de protección para escapar de este daño. Los podocitos expresan el factor H del complemento (CFH), uno de los principales reguladores de la cascada del complemento, así como reguladores del complemento unidos a la membrana como CD46 o proteína cofactor de membrana (MCP), CD55 o factor acelerador de la descomposición (DAF) y CD59 o defensina. También intervienen otros mecanismos, como la autofagia o la endocitosis basada en actina, para garantizar la homeostasis de los podocitos y la protección contra lesiones. Esta revisión proporcionará una descripción general de las funciones inmunes de los podocitos y su respuesta a la lesión mediada por el sistema inmunológico, centrándose en el vínculo patogénico entre el complemento y el daño de los podocitos.

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Palabras clave Podocitos, Complemento, Sistema inmunológico

Fondo

Los podocitos son células epiteliales altamente especializadas del glomérulo y representan un componente importante de la GFB [1]. Tienen una arquitectura compleja que incluye un gran cuerpo celular orientado hacia el espacio urinario y una red interdigitada de extensiones (procesos primarios y secundarios) que terminan como procesos (terciarios) del pie en la GBM [2]. La función normal de los podocitos está garantizada por un sofisticado citoesqueleto de actina, localizado principalmente en las apófisis del pie [3]. Los podocitos se caracterizan por una arquitectura altamente compleja regulada por múltiples proteínas, agrupadas en dos estructuras principales de podocitos: el diafragma de hendidura (SD) y las adherencias focales (FA). La SD es una unión célula-célula única y altamente especializada entre dos procesos del pie de podocitos (Fig. 1), que incluye proteínas clave como nefrina, podocina o sinaptopodina [4, 5]. La SD representa no sólo una barrera selectiva de tamaño para prevenir la filtración de macromoléculas grandes, sino también una plataforma de señalización con funciones críticas, como la regulación del citoesqueleto de actina y el inicio de vías de señalización para modular la plasticidad de los procesos del pie [6]. Los FA son estructuras complejas que son capaces de conectar el citoesqueleto de actina de los procesos del pie con el GBM, gracias a dos componentes moleculares principales: integrinas y GTPasas. Además de contribuir al GFB, los podocitos desempeñan funciones importantes como la síntesis y reparación del GBM (junto con las células endoteliales), la producción de VEGF y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) [6–9]. Además, una creciente literatura sugiere que los podocitos tienen muchas funciones en los sistemas inmunológicos innato y adaptativo [10-13]. Expresan receptores de citocinas y quimiocinas para responder a una variedad de mediadores solubles. También pueden sintetizar mediadores inflamatorios, como la interleucina-1 (IL-1), que puede contribuir a la inflamación local. La evidencia en la literatura sugiere también un posible papel en el sistema inmunológico adaptativo, ya que las células presentadoras de antígenos (APC) inician respuestas de células T específicas, como las células dendríticas o los macrófagos [14, 15]. Además, los podocitos expresan varios componentes del complemento, como el receptor del complemento tipo 1 (CR1) y tipo 2 (CR2) y reguladores del complemento como CD46, CD55 o CD59, y pueden producir proteínas del complemento localmente, incluido el componente 3 del complemento (C3) y HFC [16-18]. Sin embargo, no se comprende completamente el papel de los componentes del complemento expresados ​​o secretados por los podocitos en la regulación de la reacción local del complemento. La lesión de podocitos está implicada en la fisiopatología de varias enfermedades glomerulares, como la glomerulonefritis por complejos inmunitarios, la enfermedad de cambios mínimos (MCD), la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) y la glomerulopatía colapsante [19, 20], y la evidencia de la literatura sugiere que el complemento El sistema podría estar implicado de forma primaria o secundaria en el daño de los podocitos [21-23].

Fig. 1 Componentes principales del diafragma de hendidura y la interacción entre podocitos y células endoteliales en podocitos sanos versus dañados. El diafragma de hendidura de los podocitos, la membrana basal glomerular (GBM) y las células endoteliales son los componentes principales de la barrera de filtración glomerular. El borramiento/desprendimiento de podocitos, secundario a desencadenantes mecánicos, oxidativos y/o inmunológicos, se caracteriza por la pérdida de la integridad del diafragma limoso, la alteración del citoesqueleto de actina y las adherencias focales, y la interrupción de la comunicación cruzada fisiológica entre podocitos y células endoteliales (flechas discontinuas). ). Abreviaturas: GBM, membrana basal glomerular; Ang, angiopoyetina; ANGPTL, proteína similar a la angiopoyetina; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; IGFBP-rP1, proteína 1 relacionada con la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina; ET-1, endotelina-1; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; IL-1, interleucina-1; NO, óxido nítrico; TNF-a, factor de necrosis tumoral-a; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular

El podocito inmune: funciones innatas y adaptativas.

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Cada vez hay más pruebas que sugieren que los podocitos desempeñan un papel en la respuesta inmune innata debido a su expresión de receptores tipo Toll (TLR), especialmente TLR4, un subtipo capaz de reconocer lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Esos receptores están regulados positivamente en modelos animales de glomerulonefritis membranoproliferativa crioglobulinémica y podrían mediar en el daño glomerular al modular la expresión de quimiocinas [12]. Los TLR se localizan en la superficie celular o intracelularmente y pueden ser expresados ​​por diferentes tipos de células, como células dendríticas, macrófagos y monocitos, fibroblastos, células B y T, y células endoteliales y epiteliales. Desempeñan un papel esencial en el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos; en particular, los TLR de la superficie celular pueden reconocer principalmente componentes de la membrana microbiana como LPS, lípidos y proteínas, mientras que los TLR intracelulares reconocen principalmente ácidos nucleicos de bacterias y virus [24]. Además, los TLR pueden ser activados por ligandos endógenos liberados durante el estrés o una lesión tisular, como las proteínas de choque térmico, el ARNm y los desechos necróticos [25]. Los podocitos humanos cultivados expresan constitutivamente TLR de la superficie celular (es decir, TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 y 10) [26], lo que sugiere un posible papel en la defensa contra agentes microbianos; sin embargo, también se ha informado la expresión de novo del subtipo de TLR intracelulares en podocitos de pacientes con enfermedad glomerular. En particular, el aminonucleósido de puromicina (PAN), comúnmente utilizado para inducir una lesión de podocitos no inmunes in vitro, puede regular positivamente la expresión intracelular de TLR9 y activar NF-κB y p38 MAPK en podocitos humanos inmortalizados, utilizando ADNmt endógeno como ligando de TLR9 para facilitar la apoptosis de los podocitos [27 ]. Esto sugeriría un papel bivalente de los TLR en los podocitos, como actores importantes en respuesta a patógenos extraños y mediadores del daño de los podocitos. Además, los podocitos pueden expresar genes MHC de clase I y II [28, 29], así como B7-1 (o CD80, implicado en la activación de las células T) [15, 30] y FcRn (receptor de transporte de IgG y albúmina). , utilizado por los podocitos para internalizar la IgG del GBM) [31, 32]. En particular, la expresión del MHC clase II en los podocitos es necesaria para el desarrollo de lesión renal inmunomediada, ya que la presentación del MHC II por parte de los podocitos es necesaria para inducir la enfermedad glomerular impulsada por células T CD4+[14]. Se informa que estas células pueden actuar como células presentadoras de antígenos (APC), ya que pueden expresar varios marcadores asociados a macrófagos [33, 34] y pueden procesar antígenos para iniciar respuestas específicas de células T [15]. apoyando su papel multifuncional en la patogénesis inmunológica de las enfermedades glomerulares. Además, se ha demostrado la expresión de receptores de quimiocinas funcionales (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5) en podocitos humanos cultivados [35, 36]. Las quimiocinas son pequeñas citocinas quimioatrayentes liberadas por células inmunes innatas (es decir, neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, células dendríticas, células asesinas naturales), así como por células endoteliales y epiteliales. Desempeñan un papel central en la inflamación y el reclutamiento de células inmunes al guiar los leucocitos circulantes hacia los sitios de inflamación o daño [37, 38]. También promueven el crecimiento celular y la angiogénesis tumoral y son capaces de modular la apoptosis uniéndose a receptores acoplados a proteína G (GPCR) en la superficie de las células inmunes. Los receptores de quimiocinas se expresan en los leucocitos, así como en células no hematopoyéticas, como las células endoteliales y epiteliales [39].

Se han identificado receptores de quimiocinas CXCR1, CXCR3 y CXCR5 en podocitos de biopsias de riñón de pacientes con nefropatía membranosa primaria (PMN), mientras que no se expresaron en riñones sanos. Huber et al. sugirieron que la activación de los CXCR de podocitos puede contribuir a la alteración de GFB y la aparición de proteinuria en PMN a través de la hiperactivación de las NADPH oxidasas y la producción de radicales de oxígeno [36]. Los podocitos participan en la respuesta inflamatoria de varias glomerulopatías humanas, como lo sugiere su capacidad para producir citocinas proinflamatorias como IL-1 e IL-1 [40, 41]. Se ha informado que pueden expresar componentes del inflamasoma, como proteínas de la familia del receptor tipo NOD (NLR), que contribuyen a la respuesta inflamatoria en el riñón local en enfermedades glomerulares primarias como la nefritis lúpica (NL) [42]. También se sabe que los podocitos secretan y/o expresan varias proteínas y reguladores del complemento, lo que sugiere una activación local de la cascada del complemento. Se ha detectado la expresión de genes del complemento, incluidos C1q, C1r, C2, C3, receptor C3a (C3aR), receptor C5a (C5aR), C7, CR1 y CR2, en podocitos cultivados en condiciones fisiológicas normales, con una mayor síntesis local de complemento. proteínas después de una lesión de podocitos [16, 17]. Por otro lado, también se han identificado reguladores del complemento, tanto unidos a membrana (CD46, CD55, CD59) como solubles (CFI y CFH). En particular, los podocitos pueden expresar CFH localmente para eliminar los depósitos de complejos inmunes subendoteliales [43]. El hecho de que los podocitos sean capaces de producir componentes del complemento, incluidos reguladores, podría tener un impacto relevante en las podocitopatías en las que el sistema del complemento desempeña un papel patogénico. El equilibrio entre la activación y regulación local del complemento es importante para mantener el entorno glomerular, ya que los podocitos podrían convertirse tanto en el objetivo como en la fuente de lesión, contribuyendo a la activación local del complemento y amplificando su propio daño [44, 45].

Tabla 1 Resumen de las funciones inmunes de los podocitos (potenciales y reconocidas)

En la Tabla 1 se resume un resumen de las principales funciones inmunes de los podocitos.

Sistema de podocitos y complemento.

El sistema del complemento, descrito clásicamente como parte del sistema inmunológico innato, representa de hecho un puente funcional entre la inmunidad innata y adaptativa. Consta de más de 30 proteínas y reguladores plasmáticos o anclados a la membrana que desempeñan un papel en la inflamación, la opsonización y la lisis de patógenos, la eliminación de células apoptóticas y la mejora de la inmunidad tanto innata como adaptativa [46-48]. Puede activarse mediante tres vías diferentes, la clásica, la lectina y la alternativa [49, 50], que están estrechamente reguladas por varios componentes del complemento, como las proteínas CD46, CD55 y CD59 unidas a la membrana y el CFH soluble. , para prevenir la hiperactivación incontrolada del complemento [51]. Las tres vías inducen una cascada proteolítica que conduce a una vía terminal compartida con el posterior ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (MAC) en la membrana plasmática celular. Una vez insertado en la bicapa lipídica, MAC forma un poro estable con ~ 10 nm de diámetro que genera varias señales intracelulares, que se han caracterizado tanto en modelos in vivo como in vitro como se resume en la Tabla 2 [52].

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Efectos sublíticos de la activación del complemento en los podocitos.

El estrés mecánico, oxidativo e inmunológico puede causar daño a los podocitos y posteriormente afectar la integridad de la barrera glomerular. La activación del complemento con la formación de MAC sublítica en los podocitos es un ejemplo de estrés inmunológico, que puede desencadenar vías posteriores que incluyen proteínas quinasas, metabolismo de lípidos, producción de citocinas, generación de ROS, transducción de señales de factores de crecimiento, estrés del retículo endoplásmico y, eventualmente, el sistema ubiquitina-proteosoma. lo que lleva a la alteración del citoesqueleto de actina de los podocitos y al posterior desprendimiento de las células [53]. Más detalladamente, la evidencia sugiere que una cantidad sublítica de MAC en la superficie de los podocitos puede inducir la entrada de calcio a través del poro de la membrana, así como la liberación de calcio de los depósitos intracelulares, lo que eventualmente conduce a un aumento del calcio intracelular que puede activar múltiples vías, como la proteína. señalización de quinasas y, en particular, proteínas quinasas C (PKC), responsables de la vesiculación de la membrana y la internalización de los canales MAC [52, 54-57], como lo sugiere la reducción de la endocitosis de MAC mediante la inhibición de la vía PKC [58]. Es bien sabido que la señalización de Ca2+ en podocitos sanos está mediada principalmente por la angiotensina II y TRPC5 y 6 (canales catiónicos no selectivos, aguas abajo de la señalización de angiotensina II) [59]; Curiosamente, TRPC6 puede desempeñar un doble papel, ya que se ha demostrado que la activación aguda de este canal es capaz de proteger a los podocitos de una lesión mediada por el complemento, mientras que las mutaciones de ganancia de función/hiperactivación crónica pueden afectar el SD y/o los procesos del pie. morfología que conduce a enfermedades glomerulares, como la GEFS [60].

Tabla 2 Vías de señalización activadas por MAC (adaptado de Takano et al. (2013). Seminars in Nephrology. Referencia [52]

induce la transactivación de los receptores tirosina quinasas en la membrana plasmática de podocitos cultivados, lo que da como resultado la activación de la vía de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) de Ras y la fosfolipasa C- 1. Los receptores tirosina quinasas transactivados podrían desempeñar un papel en el ensamblaje y/o activación de proteínas, induciendo la activación de vías posteriores, ya sea de forma dependiente o independiente del aumento de los niveles de calcio citosólico [54, 61]. Otras vías activadas por la formación de MAC en la superficie de los podocitos implican la liberación de ácido araquidónico (AA) por la fosfolipasa A2- citosólica (cPLA2), que induce el metabolismo del AA a prostanoides, como lo describen Cybulsky et al. [62]. Los eicosanoides pueden desempeñar un papel en la lesión de podocitos mediada por el complemento, como lo respaldan los modelos experimentales de nefropatía membranosa. A pesar de que los mecanismos exactos del daño glomerular aún no están claros, las consecuencias citotóxicas de la activación de cPLA2 podrían incluir la liberación de ácidos grasos libres y lisofosfolípidos, así como la entrada de iones, que en última instancia podrían afectar la maquinaria energética [63].

La producción de ROS también se ha descrito en podocitos expuestos a cantidades sublíticas de MAC; Tanto los podocitos cultivados como los in vivo expresan componentes de la NADPH oxidasa, una enzima compleja capaz de reducir el oxígeno molecular al anión superóxido, que luego se metaboliza a otras ROS [52]. Se ha informado que la peroxidación lipídica y los cambios en la composición de la membrana de los podocitos, así como en los componentes del GBM, son consecuencia de la producción de ROS. Además, la inhibición de ROS y/o la peroxidación lipídica dio lugar a una reducción de la proteinuria en modelos animales de nefropatía membranosa, lo que sugiere su papel patogénico en el daño glomerular [64]. Se ha informado que el estrés del retículo endoplásmico (RE) con una acumulación de proteínas mal plegadas y el posterior aumento del sistema ubiquitina-proteosoma es una respuesta adicional a la lesión mediada por el complemento, como posible respuesta protectora de los podocitos al ataque continuo del complemento [65]. La deposición sublítica de MAC en podocitos también puede inducir daño en el ADN, tanto en modelos in vitro como in vivo, como lo demostraron Pippin et al. [66]. Los autores también describieron que la lesión de podocitos inducida por MAC sublítica se asoció con un aumento en genes específicos relacionados con el ciclo celular, incluidos p53, p21, daño en el ADN que detiene el crecimiento-45 y punto de control quinasa-1 y 2 , lo que lleva a la detención del ciclo celular y la supresión del crecimiento de los podocitos. Esto podría explicar por qué la proliferación de podocitos es limitada después de una lesión mediada por el sistema inmunológico.

Consecuencias de la activación del complemento sobre el metabolismo energético de los podocitos.

Los efectos de la activación del complemento sobre la maquinaria energética de los podocitos no se comprenden completamente. Brinkkoetter et al. demostró que el metabolismo de los podocitos es algo diferente de otros tipos de células, ya que se basa principalmente en la glucólisis anaeróbica y la transformación de glucosa en lactato [67]. Más detalladamente, los autores mostraron una densidad mitocondrial por área celular significativamente menor, en comparación con otro tipo de células renales (es decir, células tubulares renales). Además, los glomérulos teñidos para la enzima mitocondrial superóxido dismutasa 2 (SOD2) y la enzima glicolítica piruvato quinasa M2 (PKM2) confirmaron la localización perinuclear de las mitocondrias (y su ausencia casi completa en los procesos secundarios y terciarios), mientras que la PKM2 era ubicua, lo que sugiere procesos podocíticos. como un gran compartimento de glucólisis anaeróbica. También utilizaron ratones knockout para Tfam (factor de transcripción mitocondrial A) para demostrar que la pérdida de la transcripción mitocondrial y la falta de maquinaria de fosforilación oxidativa no inducen la enfermedad de los podocitos. Además, la caída transitoria de Tfam en podocitos humanos redujo significativamente la respiración mitocondrial, mientras que la glucólisis anaeróbica aumentó significativamente, permitiendo una función normal de los podocitos. Se ha demostrado que la lesión sublítica mediada por el complemento induce la reducción del ATP intracelular, además de la alteración reversible de las fibras de estrés de actina y las adherencias focales, principalmente debido a la desfosforilación (en lugar de la degradación) de las proteínas de contacto focal, como lo describen Topham et al. utilizando un modelo in vitro de podocitos de rata [68]; sin embargo, es necesario aclarar los mecanismos precisos. Además, la activación del complemento en los podocitos puede provocar la disociación de la nefrina del citoesqueleto de actina con alteración del diafragma hendido, daño de la GFB y posterior aparición de proteinuria, como lo sugiere el modelo de nefritis de Heymann (HN) [54, 61].

Lesión mediada por el complemento y respuesta de los podocitos.

Los podocitos dependen de varios mecanismos adaptativos para mitigar la lesión mediada por el complemento. La autofagia, un mecanismo altamente conservado de degradación mediada por lisosomas de orgánulos dañados o proteínas no funcionales, aumenta después del daño sublítico del complemento en podocitos de ratón, mientras que su inhibición amplifica la lesión celular mediada por el complemento [69]. Liu y cols. investigaron el papel de la autofagia en PMN, comparando podocitos de pacientes con PMN con podocitos de ratón cultivados expuestos a actividad sublítica del complemento, y encontraron autofagia alterada en podocitos de pacientes con PMN, caracterizada por acumulación intracelular de p62 (un marcador de autofagia alterada) y aumento de vacuolas autofágicas [70]. El VEGF derivado de podocitos también tiene una función bivalente, ya que se describe que su sobreexpresión puede causar una glomerulopatía colapsante, mientras que su inhibición se asocia con alteración del GFB, proteinuria y posible desarrollo de microangiopatía trombótica también [71]. El mecanismo putativo es que, en condiciones normales, la señalización del VEGF puede regular la actividad del complemento en los podocitos y protegerlos de lesiones mediadas por el complemento al aumentar la producción local de CFH, mientras que su inhibición provocaría niveles reducidos de CFH y los podocitos se volverían más vulnerables a la lesión.

Más recientemente, se han descrito nuevos mecanismos interesantes para proteger a los podocitos de lesiones, como informaron Medica et al. utilizando un modelo de cocultivo de células endoteliales glomerulares y podocitos. En particular, demostraron que las vesículas extracelulares derivadas de células progenitoras endoteliales e involucradas en la comunicación intercelular (mediante la transferencia de proteínas, lípidos y material genético) son capaces de proteger tanto a las células endoteliales glomerulares como a los podocitos del complemento (C5a) y el mediado por citoquinas. lesión [72]. En particular, demostraron que la estimulación previa de las células endoteliales con vesículas extracelulares prevenía la apoptosis de los podocitos y la alteración de la GFB, y este efecto protector podría ser principalmente secundario a la transferencia de ARN desde las vesículas extracelulares a las células endoteliales y los podocitos dañados. A pesar de la estrecha vigilancia del sistema del complemento, incluida la actividad de los reguladores solubles y unidos a la membrana, junto con los mecanismos protectores previamente descritos para escapar de la lesión, la activación irrestricta del complemento puede exceder esos mecanismos reguladores, causando daño al tejido del huésped, como se ha informado en diversas enfermedades. incluyendo glomerulonefritis [73], síndrome urémico hemolítico (SHU) [74], sepsis [75], lupus eritematoso sistémico [76], artritis reumatoide [77], rechazo de trasplante de órganos [78] y degeneración macular relacionada con la edad [79] .

Resumen y conclusiones

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Los podocitos desempeñan un papel fundamental para garantizar la homeostasis glomerular. A lo largo de los años, la creciente literatura destacó las múltiples y complejas funciones biológicas de estas células epiteliales similares a pericitos, que son mucho más que un componente de soporte de la GFB [1, 80–82]. Varios autores los describieron como "podocitos inmunes", para subrayar sus propiedades como células inmunes tanto innatas como adaptativas [10, 13, 15]. Comprender su compleja biología es esencial para desentrañar los mecanismos patogénicos de varias enfermedades glomerulares, donde la lesión de los podocitos representa un denominador común.

El papel del sistema del complemento en la lesión de los podocitos también se ha evaluado en multitud de trastornos renales, como la nefropatía membranosa, la nefritis lúpica, el SUH, la GEFS y varios más [45, 83-90]. Los efectos de la activación del complemento en los podocitos pueden variar según la fisiopatología de la enfermedad, así como según el desencadenante inicial, que podría inducir efectos líticos versus sublíticos. Curiosamente, los podocitos han desarrollado varios mecanismos protectores para escapar del ataque del complemento, como la autofagia, mecanismos de internalización como la endocitosis y la expresión de reguladores del complemento, y el equilibrio entre los mecanismos de lesión y defensa puede determinar en última instancia el destino de la célula podocito [65, 69 , 91]. Se necesitan estudios futuros, tanto in vitro como in vivo, para comprender mejor el papel de la activación del complemento en las podocitopatías y la justificación del uso de terapias anticomplemento en condiciones en las que el sistema del complemento aparece como el principal impulsor de la enfermedad.

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