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6. Efectos sinérgicos combinados del manejo de polifenoles

Los efectos terapéuticos sinérgicos ocurren o se manifiestan usando una combinación de (al menos) dos polifenoles. Por ejemplo, dos polifenoles combinados (resveratrol y quercetina) mejoran significativamente el porcentaje de células senescentes en células de glioma cultivadas que con un solo uso [124]. Los polifenoles también han mejorado los efectos anticancerígenos de los tratamientos químicos y terapéuticos tradicionales. El resveratrol mejoró la senescencia inducida por la temozolomida y redujo aún más la resistencia a la temozolomida de las células del glioma[132]. Además, el resveratrol demostró que la resistencia de las células cancerosas al paclitaxel se puede volver a sensibilizar y la resistencia a gefitinib de las células no pequeñas de los pulmones se puede superar aumentando la concentración intracelular adecuada cuando se usa junto con gefitinib [133].

El tratamiento con resveratrol también condujo a más rupturas del ADN y a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que enriquecieron la senescencia prematura por radiación ionizada y redujeron la radiorresistencia en las células de cáncer de pulmón [134]. El esquema de combinación resistente a la doxorrubicina ha permitido que las células de cáncer gástrico resistentes a la doxorrubicina recuperen su sensibilidad al fármaco, reviertan la transición epitelio-mesenquimatosa y promuevan la apoptosis en las células in vitro [135]. Once de estos casos involucran el papel brillante de los polifenoles en cánceres persistentes resistentes a medicamentos/radiorresistentes. Los posibles efectos antitumorales del resveratrol se resumen en la Figura 3.

Los compuestos polifenólicos se incluyen comúnmente en la dieta humana, y los resultados recientes sugieren que la neurofibromatosis 1 ha tenido éxito en el tratamiento de pacientes al combinar la cúrcuma y la dieta de Medellín, un patrón dietético rico en polifenoles [136].tallo de cistancheLa terapia combinada con resveratrol y otros polifenoles puede potenciar los efectos del tratamiento aplicado al paciente y puede disminuir la resistencia de las células cancerosas al mismo tiempo que aumenta la eficacia de la terapia clínica con radiación o medicamentos.

7. Ensayos clínicos y potencial terapéutico del resveratrol

Tenga en cuenta que a menudo se distinguen las dosis de resveratrol utilizadas en los cultivos celulares y las concentraciones in vivo. Por ejemplo, varios estudios demostraron que el resveratrol tiene un efecto de señalización de 10 μM a 100 μM en las concentraciones utilizadas 【95】. Por otro lado, la mediana del nivel plasmático de resveratrol fue de solo 25 mg de resveratrol equivalente a vinos de alta podredumbre y 2,4 μMin humanos, con una dosis de transición de 5 g【137】. Cuando se agregan niveles más bajos a las celdas, los resultados son impredecibles, a menudo sin ningún efecto[138]. Particularmente, 2-3 órdenes de magnitud superan las dosis dietéticas de resveratrol en suplementos que también están disponibles en varios ensayos【139】. Los niveles plasmáticos son 2-18 μM con una dosis de resveratrol 【140】. Ocho semanas de ingesta de 3 g diarios en personas obesas han llevado a una rápida y extensa conjugación de resveratrol[141]. La duración de la investigación varía desde exposición aguda hasta varios días de exposición hasta un año [14,142,143]. El resveratrol se administra a las personas durante un período de 1-3 meses, en la mayoría de los ensayos. La duración relativamente corta de los ensayos plantea algunas dificultades, ya que se necesitan estudios terapéuticos, pero no preventivos. La investigación para demostrar que el resveratrol es preventivo debe llevarse a cabo durante al menos un año sin tener en cuenta cuestiones prácticas y económicas.

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Estos ensayos son costosos y no se financian fácilmente, pero obtendrían información útil sobre el potencial preventivo/terapéutico del resveratrol [138]. Los estudios de resveratrol en personas con dosis diarias únicas o múltiples (de hasta 600 mg/día durante dos o tres días) han demostrado que el resveratrol es seguro en las condiciones de prueba; también se reveló que los metabolitos más importantes en la circulación del resveratrol son R3S, R4 G y R3 G con niveles especialmente altos de conjugación de azufre [137,144,145]. Antes de 2010, se realizaron varios estudios clínicos de fase 1 centrados en la farmacocinética, pero desde entonces ha aumentado sustancialmente el número de estudios clínicos que han examinado el efecto biológico del resveratrol. Es un hecho reconocido el hecho de que el resveratrol es efectivo en medicina humana, en los últimos años, por varias propiedades farmacológicas [146]. Los ensayos clínicos a continuación describen brevemente los principales hallazgos y resultados con respecto al potencial del resveratrol en el cáncer.

7.1.Ensayo clínico 1

Resveratrol para pacientes con cáncer de colon: El primer ensayo clínico de resveratrol en pacientes con cáncer es un estudio de biomarcadores de Nguyen, que investiga la expresión de diferentes componentes y genes diana de manera Wnt. Dos pacientes recibieron resveratrol en dosis de 20 mg/día, 80 mg/día los días 3 y 4 y 160 mg/día los días 5 y 6. Todos los pacientes recibieron extractos mixtos 125 mg/día y una copa de vino de 8 oz. No se realizaron ajustes de dosis para evitar los efectos secundarios asociados con el resveratrol en los pacientes. Como resultado, se inhibieron los genes Wnt, el ciclo D1 y la expresión de axina, combinados con otros ingredientes bioactivos, en la mucosa colónica normal, con una pequeña dosis de resveratrol, lo que demuestra que la inhibición de la vía Wnt relacionada con el resveratrol puede ayudar a prevenir cáncer de colon [147,148].

7.2.Ensayo clínico 2

Un estudio biológico de los efectos del resveratrol: Winslow de la Universidad de Wisconsin, Madison, realizó un estudio biológico sobre el efecto del resveratrol en temas de cáncer gastrointestinal de bajo nivel. Se muestra que la activación de Notch-1, que impide el crecimiento de células tumorales, está determinada por el resveratrol. En este estudio, los efectos del resveratrol y Notch-1 en el tejido tumoral y las tolerancias de las personas que toman resveratrol por hasta tres meses con tumores neuroendocrinos (5 g al día, administrados por vía oral en dos dosis de 2,5 g cada una, con una dosis límite mínima de acuerdo con los criterios estándar de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer). Las concentraciones de los marcadores tumorales se compararon con las concentraciones posteriores al tratamiento (p. ej., cromogranina, 5-HIAA, gastrina). La respuesta del tumor se determinó cada 3 meses. Además, se usarían los Criterios de evaluación de respuesta estándar para tumores sólidos (RECIST) para registrar los niveles de respuesta del tumor.

7.3. Ensayo clínico 3

El resveratrol y la función de los hepatocitos humanos en el cáncer: el análisis de biomarcadores de fase I fue realizado por Randall Holcombe de la Universidad de California, Irvine. El estudio tuvo como objetivo determinar los niveles mínimos de uvas rojas frescas ricas en resveratrol necesarias para mostrar signos de prevención del cáncer de colon.beneficios y efectos secundarios de la cistanche tubulosaLa dieta de la uva proporcionó una dosis baja de resveratrol en combinación con otros ingredientes potencialmente activos de las uvas. Se recolectaron pequeñas sigmoidoscopias flexibles de tejido de colon antes y después de la ingestión de la dieta de uva roja. Se han recibido varias dosis (1 ó 2/3 ó 1/3 lb/día de uva roja fresca). Este trabajo sobre biomarcadores Wnt y datos esenciales sobre la eficacia de esta estrategia dietética en el tratamiento del cáncer de colon ha demostrado los efectos de dosis bajas de resveratrol extraído de la uva.

7.4. Ensayo clínico 4

Estudio de biomarcadores para el resveratrol en la prevención del cáncer de colon: los ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con pacientes hospitalizados y ambulatorios son los resultados de un ensayo clínico en el que se evalúan la salud, la cinética y la farmacodinámica de los fármacos de SRT501 en sujetos con cáncer colorrectal y metástasis hepáticas.” En pacientes con cáncer colorrectal programados para hepatectomía, se administró resveratrol micronizado (SRT501) en dosis de 5 g diarios durante 14 días. La micronización permite una mayor absorción de resveratrol, aumentando así la disponibilidad de SRT501. Los niveles medios de resveratrol en plasma fueron de 1,9 ± 1,4 ng/ml en una dosis única de SRT501, por encima de los niveles registrados de resveratrol no resistente a ratones en dosis equivalentes 2- a 3,5- veces [15]. Se observó resveratrol en el tejido hepático después de la administración de SRT501. En la hepatitis maligna, el precursor de la apoptosis caspasa-3 aumentó significativamente en aproximadamente un 39 % en comparación con el tejido de los pacientes tratados con placebo después de SRT501 [149].

7.5. Ensayo clínico 5

Tratamiento de pacientes posquirúrgicos: investigación piloto sobre el resveratrol en adultos mayores con poca tolerancia a la glucosa.extracto de cistanche tubulosaEl estudio analizó su efecto sobre el metabolismo glucémico después de las comidas. Esta investigación piloto propuesta recomendó la administración de resveratrol (como tratamiento: cápsulas de 500 mg (totalmente 1500 mg) por vía oral, dos veces al día, durante seis semanas) en adultos mayores, lo que sugiere que reducirá la tolerancia [150].

7.6. Ensayo clínico 6

Prevención en pacientes sanos: El estudio tiene como objetivo explorar el impacto de diferentes dosis de resveratrol (75 mg o 150 mg/día en la salud del corazón y los vasos sanguíneos). Los resultados sugirieron seguridad cardiovascular y restauradora en generaciones de edad avanzada. Esta fase 1/2 del estudio resVida se llevó a cabo durante 12 meses, en 90 personas con sobrepeso/obesidad mayores de 50 años (30 en cada grupo)[151].

7.7.Ensayo clínico 7

Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos síndrome metabólico y resveratrol: Para potenciar los síntomas del síndrome metabólico, los investigadores consideraron confirmar los efectos del resveratrol después de ser administrado en condiciones de estabilidad de peso controlada, dieta estándar y cumplimiento estricto del tratamiento; disminuye el riesgo de diabetes y enfermedades del corazón [152].

7.8. Ensayo clínico 8

Adultos sanos: los estudios de fase 1 no respaldaron la nefrotoxicidad en pacientes colorrectales metastásicos. Dado que SRT501 es altamente metabólico, muchos pacientes con mieloma corren el riesgo de insuficiencia renal debido a muchos factores. Se inscribió un total de 24 pacientes en ensayos clínicos de mieloma crónico de fase 2 con pacientes recurrentes, con/sin bortezomib y 5 g de SRT501, o con un mínimo de una terapia refractaria previa. Para los pacientes incluidos en la investigación, se evaluaron la actividad y seguridad de SRT501 solo o combinado con bortezomib [149,153]. La estabilización con bortezomib puede haber evitado la insuficiencia renal, pero la eficacia inadecuada (con náuseas y vómitos) puede causar deshidratación e insuficiencia renal avanzada. Se observó toxicidad renal en 5 de 24 pacientes. La disfunción renal es uno de los signos clínicos del mieloma múltiple y se ha identificado en casi la mitad de los pacientes con la enfermedad. Para los pacientes que tienen mieloma múltiple recurrente/refractario, este estudio ha mostrado un perfil de salud inaceptable, poca eficacia y los riesgos de la producción de nuevos fármacos [154].

7.9. Ensayo clínico 9

Mujer posmenopáusica: el resveratrol podría potenciar la inhibición de la proliferación celular basada en la simvastatina e inhibir el ciclo del mevalonato, lo que indica nuevos mecanismos de acción y enfatiza la traducción potencial y la importancia clínica de la interacción de este microcomponente con la simvastatina [142. En Polonia se está llevando a cabo una evaluación clínica de fase 4 sobre los efectos de la simvastatina y el transresveratrol micronizado en el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Los efectos de la simvastatina (20 mg al día) y el transresveratrol micronizado sobre el síndrome de ovario poliquístico se estudian tanto en trastornos endocrinos como metabólicos.Reseñas de Cistanche tubulosaLas evaluaciones se realizan en función de la duración de la terapia de tres a seis meses, y el efecto clave es una mejora en la testosterona total sérica y niveles fuertes de insulina. El Dr. Frank González, investigador principal, director de la División de Endocrinología e Infertilidad de la Universidad de Indiana, cree que el uso de gonadotropina coriónica humana (HCG) en mujeres con SOP induce un exceso de andrógenos ováricos, que la ingesta de crema láctea mejora la activación de los glóbulos blancos, y que se produce la relación HCG-similar [142]. Durante tres años, se observaron treinta mujeres con SOP (10 de peso promedio, 10 con sobrepeso, con adiposidad abdominal aumentada, 10 obesas) y 30 mujeres con inspección ovulatoria (10 promedio, generalmente abdominales, 10 con sobrepeso y 10 obesas). El investigador también cree que las respuestas androgénicas ováricas a la HCG y las respuestas inflamatorias al consumo de crema láctea se reducirán, la adiposidad se reducirá, la sensibilidad a la insulina aumentará y la ovulación de las mujeres de peso promedio con SOP se reducirá durante 12 semanas. Se administró salsalate a un grupo de 16 mujeres, 8 con SOP (cuatro con adiposidad habitual en el abdomen y cuatro con adiposidad abdominal aumentada) y 8 PCE (cuatro con adiposidad regular en el área abdominal, cuatro con adiposidad normal en el abdomen) para 3 años. Este proyecto piloto ayuda a decidir si un estudio aleatorizado, doble ciego y masivo de mujeres con SOP probará aún más la hipótesis anterior [142].

La Figura 4 resume la evidencia clínica de los efectos preventivos del resveratrol en la salud humana, especialmente en el cáncer. Solo 10 de ellos (50 por ciento) se completaron con base en los informes anteriores.

El objetivo principal es evaluar la dosis y los efectos secundarios en los ensayos clínicos, en el paso 1 Ocho de los ensayos clínicos se relacionan con varios tipos de cáncer y muestran una acción preventiva del resveratrol. Además, sugerimos mejorar la calidad de los ensayos clínicos para pacientes potenciales a través de diseños apropiados, nuevas formulaciones y/o vías de administración y biomarcadores. Desafortunadamente, actualmente, la prevención y el efecto terapéutico del resveratrol solo ocurren en estudios de organismos modelo in vitro e in vivo.

8. Efectos adversos

El resveratrol normalmente se tolera bien, según las pruebas en animales, y se han realizado muy pocos ensayos en casos humanos de exposiciones cortas o agudas. Si ocho personas sanas estuvieron expuestas al resveratrol dos veces al día durante 8 días, seis de cada ocho personas presentaron diarrea leve, generalmente en la primera parte del período de terapia de 8-días [155]. Para el análisis aleatorizado controlado con placebo, dos pacientes adultos (hombres y mujeres) voluntarios sanos por grupo de 25, 50 o 150 recibieron hasta seis veces al día, 975 mg/día. Ambos grupos tuvieron efectos adversos moderados y relacionados. Se han utilizado dosis relativamente altas y un período corto de administración para el resveratrol a lo largo del tiempo; sin embargo, se han producido niveles de resveratrol en plasma relativamente bajos [102]. El tratamiento con hasta 270 mg de resveratrol a 19 voluntarios durante una semana no provocó dolor [156].

En un control de exposición de siete días, Elliott et al. informaron que los participantes sanos toleraron bien el resveratrol, pero no se presentaron los detalles experimentales y los resultados fueron difíciles de determinar[157]. En el mismo artículo se menciona brevemente un estudio con la administración diaria de 2,5 go 5 g de resveratrol durante 28 días. Los escritores informaron la naturaleza general y la reversibilidad de los eventos adversos, pero no proporcionaron detalles experimentales para una evaluación más detallada [157]. En 20 pacientes que recibieron 0,5 g o 1,0 g de resveratrol al día, hubo una gran tolerancia ocho días antes del procedimiento [158].

9. Recomendaciones, desafíos, perspectivas futuras y comentarios finales

La primera conferencia internacional sobre el resveratrol y la salud en Dinamarca en septiembre de 2010, Resveratrol 2010, evaluó el conocimiento existente sobre el tema y ofreció orientación para los estudios de uso y potencial del resveratrol. Uno de los temas principales del congreso fue que numerosas formas de determinar si la dosis o el biomarcador podrían caracterizar el fármaco pueden conducir a los efectos beneficiosos del resveratrol, lo que dificulta la decisión [159,160]. Resveratrol 2012 (segunda edición de la Conferencia Internacional sobre Salud y Resveratrol) encontró que la prueba presentada para estudios clínicos no es adecuada para respaldar la recomendación clínica crónica de ingesta de resveratrol en la Universidad de Leicester, Inglaterra. Los nuevos datos en animales y los nuevos ensayos clínicos son prometedores y demuestran la necesidad de futuras investigaciones. Se ha sugerido una exposición más prolongada al resveratrol en nuevos ensayos durante la tercera Conferencia Internacional de Resveratrol y Seguridad, en Hawái, 2014. Hasta la fecha, no se han publicado ensayos clínicos reales que investiguen el resveratrol en el cáncer [161].

El cáncer se refiere a una condición caracterizada principalmente por un crecimiento celular descontrolado.cistancheEl diagnóstico de cáncer es el principal desafío para los médicos en el campo. Si el diagnóstico es tardío, clasificando el cáncer como en la cuarta etapa, generalmente se desencadenan metástasis, y la tasa de recuperación obviamente será baja, con posibilidades extremadamente bajas de curar al paciente. Por tanto, en esta última etapa no se puede asegurar la tasa de éxito con el uso de resveratrol (como tipo de tratamiento o coadyuvante en el tratamiento).

La terapia de combinación y el enfoque sinérgico son y deben estudiarse más a fondo a través de diversas investigaciones. Como se presentó en el material anterior, se ha encontrado que los tratamientos combinados tienen efectos mejorados adicionales con efectos secundarios mínimos; además, es obvio que se debe considerar la combinación de medicamentos y resveratrol. El sistema de naturopatía y aplicación de la medicina natural también sugiere que el consumo de hierbas e ingredientes naturales es más activo durante su administración durante un tiempo determinado, considerado óptimo. Si este punto de vista es claro, entonces se maximiza el manejo terapéutico y la efectividad de los componentes de la terapia. Además, los desafíos y las perspectivas futuras en la disponibilidad de resveratrol para la terapia del cáncer también fueron destacados recientemente por Ren et al. [159]

La presente revisión destaca nueva evidencia del resveratrol como agente químico preventivo y una base conceptual para una nueva forma de prevenir y tratar el cáncer. Un enfoque de base más amplia incluye combinaciones sinérgicas de diferentes sustancias de baja toxicidad, como microcompuestos (como el resveratrol más otros compuestos terapéuticos) o medicamentos de quimioterapia que pueden tener posibles implicaciones para varias formas conocidas e importantes en las terapias contra el cáncer, angiogénesis y metástasis. La principal proteína involucrada en la carcinogénesis puede ser la p53, como un nuevo énfasis en el estudio de la traducción, y definirá posibles formas de influencia del resveratrol.

Este artículo está extraído de Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules