Haploinsuficiencia de NFKB2 identificada mediante detección de autoanticuerpos IFN-a2 en niños y adolescentes hospitalizados con complicaciones relacionadas con el SARS-CoV-2

Fondo: Los autoanticuerpos contra los IFN tipo I se producen en aproximadamente el 10 % de los adultos con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) potencialmente mortal. Se desconoce la frecuencia de los autoanticuerpos anti-IFN en niños con secuelas graves de la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2).

Objetivo: Cuantificamos autoanticuerpos IFN anti-tipo I en una cohorte multicéntrica de niños con COVID grave-19, un síndrome inflamatorio multisistémico infantil (MIS-C) e infecciones leves por SARS-CoV-2.

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Métodos: Los anticuerpos anti-IFN-a2 circulantes se midieron mediante un ensayo de unión de radioligando. Se utilizaron secuenciación del exoma completo, secuenciación de ARN y estudios funcionales de células mononucleares de sangre periférica para estudiar a cualquier paciente con niveles de autoanticuerpos anti-IFN-a2 que excedieran el control positivo del ensayo.

Resultados: Entre 168 pacientes con COVID-19 grave, 199 con MIS-C y 45 con infecciones leves por SARS-CoV-2, solo 1 tenía niveles altos de anticuerpos anti-IFN-a2. No se detectaron autoanticuerpos anti-IFN-a2 en pacientes tratados con inmunoglobulina intravenosa antes de la recolección de la muestra. La secuenciación completa del exoma identificó una variante sin sentido en el dominio anquirina de NFKB2, que codifica la subunidad p100 del factor nuclear kappa, potenciador de la cadena ligera de las células B activadas, también conocido como NF-kB, esencial para la señalización no canónica de NF-kB. Las células mononucleares de sangre periférica del paciente exhibieron una alteración en la escisión de p100, característica de la haploinsuficiencia de NFKB2, un error congénito de la inmunidad con una alta prevalencia de autoinmunidad. Conclusiones: Los niveles elevados de autoanticuerpos anti-IFN-a2 en niños y adolescentes con infecciones por MIS-C, COVID-19 grave y SARS-CoV-2 leve son poco frecuentes, pero pueden ocurrir en pacientes con errores congénitos de inmunidad. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:926-30.)

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Palabras clave: Autoanticuerpo antiinterferón, COVID-19, MIS-C, NFKB2, errores congénitos de la inmunidad.

INTRODUCCIÓN

Los autoanticuerpos neutralizantes contra los IFN tipo I se producen en aproximadamente el 10 % de los adultos con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID{3}}) potencialmente mortal.1,2 Se sabe menos sobre los niveles de anticuerpos antiIFN en poblaciones pediátricas. Pequeños estudios de 7 a 59 niños identificaron autoanticuerpos contra varios antígenos tisulares en pacientes con síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C), un trastorno inflamatorio posinfeccioso que generalmente ocurre dentro de las 2 a 6 semanas posteriores al síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV). {13}}) infección.3-6 Aunque los errores congénitos de la inmunidad pueden estar asociados con autoanticuerpos,7 se desconoce si los autoanticuerpos anti-IFN están asociados con COVID grave-19 o MIS-C en la población pediátrica general. población. El tratamiento de pacientes con MIS-C con inmunoglobulina intravenosa (IGIV), que puede contener autoanticuerpos contra antígenos tisulares, puede confundir la medición de autoanticuerpos endógenos.8 Aquí presentamos los resultados de un estudio multicéntrico que investiga los autoanticuerpos anti-IFN-a2 en una cohorte grande de niños y adolescentes con MIS-C, infecciones graves por COVID-19 o leves por SARS-CoV-2.

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RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Este estudio incluyó a 412 pacientes: 199 pacientes con MIS-C, 168 pacientes hospitalizados por COVID-19 en una unidad de cuidados intensivos o de cuidados intensivos (en adelante, COVID grave-19) y 45 con SARS. -Infecciones por CoV-2 manejadas de forma ambulatoria. Todos menos 2 pacientes tenían menos de 21 años (Tabla I). Se administró IVIG a 137 pacientes (68,8 %) con MIS-C y a 9 pacientes (5 %) con COVID grave-19 antes de la recolección de la muestra. Se necesitaron cuidados críticos para el 85,4% de los pacientes con MIS-C y el 69,6% de los pacientes con COVID grave-19 (Tabla I). Cinco pacientes (3%) que fueron hospitalizados por COVID-19 murieron; todos con MIS-C sobrevivieron. Los autoanticuerpos anti-IFN-a2 se midieron utilizando un ensayo de unión de radioligando establecido (consulte los Métodos en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). El índice de anticuerpos indica la proporción de proteína IFN-a2 precipitada por el plasma del paciente normalizado con respecto al control positivo del ensayo.2 El plasma de 8 adultos sanos sirvió como control negativo (índice de anticuerpos medio de 0.011). . Los controles positivos de la enfermedad incluyeron 6 individuos con autoanticuerpos anti-IFN-a2 debido al síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (APS-1), una enfermedad que se sabe que causa autoanticuerpos neutralizantes anti-IFN tipo I.9,10 En nuestra cohorte, solo 1 paciente tenía un índice de anticuerpos (3,73) que excedía el del control positivo del ensayo y los niveles encontrados previamente en adultos con COVID grave-19 debido a los anticuerpos neutralizantes anti-IFN-a22 (Fig. 1). La muestra de este paciente se obtuvo antes del tratamiento con IVIG. Además, ninguno de los otros 137 pacientes que recibieron IVIG antes de la recolección de la muestra tuvo niveles altos de autoanticuerpos anti-IFN-a2, lo que excluye a la IVIG como una fuente de confusión de autoanticuerpos. Nuestro estudio no fue diseñado para cuantificar la incidencia de autoanticuerpos anti-IFN-a2 en niños con COVID-19 o MISC, ya que no todos los niños elegibles dieron su consentimiento para la inscripción. Sin embargo, el estudio más grande de autoanticuerpos anti-IFN en adultos identificó autoanticuerpos anti-IFN-a2 en 88 (8,9%) de 987 pacientes con COVID grave-191, cifra superior al 0,5% (n {{62 }}) con autoanticuerpos y COVID grave-19 en nuestra cohorte. La paciente con niveles elevados de autoanticuerpos anti-IFN-a2 era una adolescente con insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda debido a COVID grave-19. Los anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 no se detectaron hasta el quinto día de hospitalización, aumentando a niveles comparables a los de otros pacientes con COVID grave-19 el día 12.11 Su insuficiencia respiratoria se resolvió después de 2 semanas de hospitalización. , pero posteriormente desarrolló disfunción ventricular izquierda, que fue tratada con milrinona en el contexto de marcadores inflamatorios persistentemente elevados, lo que llevó a considerar el diagnóstico de MIS-C. En comparación con otros pacientes tratados de manera similar para MIS-C, las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) del paciente mostraron una expresión reducida de genes expresados ​​diferencialmente en las vías de desgranulación de neutrófilos, señalización inmune innata, genes estimulados por IFN del SARS-CoV-2, y oncostatina M, un potenciador de la señalización de IFN tipo I (Fig. 2, A). Se encuentra una reducción de la señalización de IFN en adultos con COVID agudo-19, particularmente aquellos con autoanticuerpos anti-IFN tipo I.1,2 Sin embargo, la reducción de la desgranulación de neutrófilos y la señalización inmune innata en nuestro paciente contrasta con la de la activación de neutrófilos y monocitos. encontrado en adultos con COVID grave-196,12,13 y niños con MIS-C,4,14, lo que sugiere que factores adicionales más allá de los autoanticuerpos anti-IFN-a2 contribuyeron a su desregulación inmune.

TABLA I. Características de los pacientes de niños con MIS-C, COVID grave-19 que requieren atención hospitalaria en una unidad de cuidados intensivos o en una unidad de cuidados intensivos, y pacientes ambulatorios con infecciones leves por SARS-CoV-2 evaluados para detectar anticuerpos anti-IFN. autoanticuerpos a2

FIG 1. Los niveles elevados de autoanticuerpos anti-IFN-a2 en niños y adolescentes con MIS-C, infecciones graves por COVID-19 y leves por SARS-CoV-2 son poco frecuentes. Los niveles de anti-IFN-a2 se midieron mediante un ensayo de unión de radioligando. La línea de puntos representa el índice de anticuerpos del control positivo del ensayo anti-Myc. P denota el paciente con niveles elevados de autoanticuerpos anti-IFN-a2. Se utilizó APS-1 como control positivo de la enfermedad. Se muestran las medianas y los rangos intercuartílicos para las cohortes de control (n 5 8) y APS-1 (n 5 6).

Además de la hospitalización prolongada por COVID-19 seguida de MIS-C, este paciente tenía antecedentes de neumonía viral pandémica de influenza A H1N1/09 ​​que requería ventilación no invasiva. La evaluación inmunológica después de la recuperación de esa hospitalización fue notable solo por niveles reducidos de IgG e IgA, aunque los títulos de tétanos y neumococo fueron normales (consulte la Tabla E1 en el repositorio en línea disponible en www.jacionline.org). En ese momento no se iniciaron pruebas genéticas ni reemplazo de inmunoglobulinas, ya que no tenía infecciones significativas previas. La evaluación inmunológica después de la recuperación de COVID-19 y MIS-C en 2020 reveló linemia panhipogammaglobu, con títulos reducidos para subtipos de neumococo. La secuenciación del exoma completo identificó una variante heterocigota en el dominio anquirina de NFKB2 (p.Thr684Pro), que codifica la subunidad p100 del factor nuclear kappa, potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (también conocido como NF-kB), esencial para la señalización no canónica de NF-kB. . Esta variante está ausente en la base de datos gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) y se prevé que sea patógena, con una puntuación CADD de 27,6. El modelado estructural indica que la variante Thr684Pro provoca un choque estérico (Fig. 2, B). Después de la estimulación con anti-CD3, las PBMC del paciente mostraron niveles aumentados de p100 y niveles reducidos de p52, lo que indica una alteración de la escisión de p100 en su forma activa (Fig. 2, C). Este hallazgo es consistente con la importancia del dominio anquirina para la ubiquitinilación y escisión de p100.15 Todas las mutaciones sin sentido publicadas previamente afectan el dominio degron C-terminal de la proteína, esencial para el procesamiento de p100.16,17 La panhipogammaglobulinemia del paciente, anti-IFN-a2 Los autoanticuerpos y la susceptibilidad a infecciones virales graves indican el efecto nocivo de su variante NFKB2Thr683Pro. Sus niveles residuales de p52 probablemente contribuyeron a la naturaleza esporádica de sus infecciones, que surgieron solo cuando se expusieron a patógenos recién surgidos durante 2 pandemias.

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De manera similar, los 3 pacientes previamente informados con haploinsuficiencia de NFKB2 y COVID-19 requirieron cuidados intensivos.7,18,19 La autoinmunidad, incluidos los anticuerpos anticitoquinas, ocurre en hasta el 80% de los pacientes con haploinsuficiencia de NFKB2. .17 Aunque no medimos la capacidad neutralizante de los autoanticuerpos anti-IFN-a2 de nuestra paciente, su índice de anticuerpos excede el de los autoanticuerpos con capacidad neutralizante en estudios publicados que utilizan el mismo ensayo en cohortes independientes.2,20 Además, los genes expresados ​​diferencialmente de su transcriptoma de sangre total se redujo en las vías posteriores a la señalización de IFN tipo I en comparación con otros pacientes con MIS-C, lo que respalda aún más un efecto neutralizante de sus autoanticuerpos anti-IFN-a2. En el momento de este estudio, no tenía evidencia clínica de autoinmunidad más allá de los autoanticuerpos anti-IFN-a2. Debido a que nuestro estudio está limitado por la identificación de un solo paciente con haploinsuficiencia de NFKB2, se necesitan estudios futuros con cohortes más grandes para determinar la prevalencia y los niveles de autoanticuerpos anti-IFN en pacientes con esta enfermedad. Nuestro estudio subraya la rareza de niveles elevados de anticuerpos anti-IFN-a2 en la mayoría de los niños. Si bien la mayoría de los adultos con COVID grave-19 y autoanticuerpos contra IFN tipo 1 tienen autoanticuerpos anti-IFN-a2, Bastard et al1 han demostrado que un subconjunto de individuos tiene solo anticuerpos anti-IFN-v, para lo cual no hicimos no pantalla. En muestras recolectadas antes de la pandemia de COVID-19, se identificaron autoanticuerpos neutralizantes contra IFN-a en menos del 0,3% de las personas menores de 69 años,1,21 en comparación con el 1,1% de los adultos de 70 a 79 años, y el 3,4 % en personas mayores de 80 años.21 Los autoanticuerpos neutralizantes contra IFN se produjeron en el 10 % de las personas con COVID grave-19, la mayoría de los cuales tenían más de 75 años. Aparte del APS-1, no se han notificado errores congénitos de la inmunidad, incluidos defectos en la vía NFKB2, en adultos con COVID grave-19 ni autoanticuerpos contra IFN tipo I. Los autoanticuerpos ocurren con mayor frecuencia en los ancianos como resultado de la disfunción progresiva de las células B, la diferenciación de las células B asociadas con la edad en células plasmáticas productoras de autoanticuerpos y la liberación de autoantígenos a partir del daño tisular. En los niños, los autoanticuerpos anti-IFN pueden reflejar una disfunción temprana de las células B con una disfunción inmune subyacente. En apoyo de esto, un estudio de 31 personas con errores congénitos de inmunidad conocidos identificó autoanticuerpos neutralizantes contra IFN-a2 e IFN-v en un niño con una inmunodeficiencia combinada y otro con desregulación inmune.7 Esta cohorte publicada previamente tenía 3 pacientes pediátricos adicionales con anticuerpos antinucleares, que reflejan el espectro de autoanticuerpos en pacientes con errores congénitos de inmunidad. Por lo tanto, se justifican estudios de diagnóstico de causas genéticas de desregulación inmunitaria en niños con anticuerpos anticitoquinas.

FIG 2. A, Differentially expressed genes (>{{0}}veces, tasa de descubrimiento falso < 0,05) determinada mediante secuenciación masiva de ARN de sangre completa de un solo paciente con niveles elevados de autoanticuerpos anti-IFN-a2, en comparación con 5 controles de enfermedad (pacientes con MIS -C de edad, gravedad de la enfermedad y tratamiento comparables). El paciente y uno de los controles de la enfermedad (etiquetado 2) tenían 2 muestras disponibles en el punto medio de sus hoscapitalizaciones. B, Arriba, Esquema de NFKB2 con la variante del paciente indicada con un triángulo rojo en el dominio 6 de repetición de anquirina (ANK6). DD, dominio de la muerte, con el dominio degron necesario para el procesamiento de p100 indicado en naranja; RHD, dominio de homología Rel. Abajo, se predice que el choque estérico (discos rojos) surgirá de la sustitución por parte del paciente de un residuo voluminoso de prolina por treonina 684. C, Inmunotransferencia representativa de p100 de longitud completa y p52 procesada en PBMC del paciente (P) y 2 controles sanos ( C1 y C2) con y sin estimulación anti-CD3 durante 2 días. Los gráficos de barras muestran la cuantificación densitométrica de las proteínas indicadas agrupadas a partir de 2 experimentos en PBMC del paciente y 5 controles, con y sin 2 días de estimulación anti-CD3. *P < 0,05, **P < 0,01 según la prueba t de Student.

Agradecemos a los pacientes y sus familias por participar en este estudio. Agradecemos a Michail S. Lionakis (Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas) por proporcionar suero APS-1 de control positivo, y al New York Blood Center por proporcionar plasma de control anterior a COVID-19.

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AuthorArranger (analysistools.cancer.gov/), una herramienta desarrollada en el Instituto Nacional del Cáncer, proporcionó soporte para la creación y el formato de documentos. Los siguientes miembros de los investigadores del grupo de estudio de la red Overcoming COVID-19 (presentados alfabéticamente por estado) participaron estrechamente en el diseño, la implementación y la supervisión del estudio Overcoming COVID-19, así como en la recolección de muestras de pacientes. y datos. Alabama: Niños de Alabama, Birmingham: Michele Kong, MD. Arkansas: Hospital Infantil de Arkansas, Little Rock: Katherine Irby, MD; Ronald C. Sanders Jr, MD, MS; Masson Yates; Chelsea Smith. California: Hospital Infantil Benioff de UCSF Oakland, Oakland: Natalie Z. Cvijanovich, MD; Hospital de Niños Benioff de UCSF, San Francisco: Matt S. Zinter, MD. Florida: Hospital Infantil Holtz, Miami: Brandon Chatani, MD; Gwenn McLaughlin, MD, MSPH. Georgia: Children's Healthcare of Atlanta en Egleston, Atlanta: Keiko M. Tarquinio, MD. Illinois: Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie de Chicago, Chicago: Bria M. Coates, MD. Indiana: Riley Children's Hospital, Indianápolis: Courtney M. Rowan, MD, MScr. Massachusetts: Hospital Infantil de Boston, Boston: Adrienne G. Randolph, MD; Margaret M. Newhams, maestría en Salud Pública; Suden Kucukak, MD; Tania Novak, PhD; Hye Kyung Moon, MA; Takuma Kobayashi BS; Jeni Melo, Licenciada en Licenciatura; Cameron Young, Licenciatura; Sabrina R. Chen, Licenciada en Licenciatura; Janet Chou, Dra. Michigan: Hospital Infantil CS Mott de la Universidad de Michigan, Ann Arbor: Heidi R. Flori, MD, FAAP; María K. Dahmer, PhD. Minnesota: Clínica Mayo, Rochester: Emily R. Levy, MD, FAAP; Supriya Behl, MSc; Noelle M. Drapeau, Licenciada en Letras. Misuri: Children's Mercy Hospital, Kansas City: Jennifer E. Schuster, MD. Nebraska: Hospital y Centro Médico Infantil, Omaha: Melissa L. Cullimore, MD, PhD; Russell J. McCulloh, MD. Nueva Jersey: Cooperman Barnabas Medical Center, Livingston: Shira J. Gertz, MD. Carolina del Norte: Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill: Stephanie P. Schwartz, MD; Tracie C. Walker, Dra. Ohio: Hospital de Niños de Akron, Akron: Ryan A. Nofziger, MD; Hospital de Niños de Cincinnati, Cincinnati: Mary Allen Staat, MD, MPH; Chelsea C. Rohlfs, Licenciatura y Maestría en Administración de Empresas. Pensilvania: Hospital Infantil de Filadelfia, Filadelfia: Julie C. Fitzgerald, MD, PhD, MSCE. Carolina del Sur: MUSC Shawn Jenkins Children's Hospital, Charleston: Elizabeth H. Mack, MD, MS; Nelson Reed, Doctor en Medicina. Tennessee: Hospital Infantil Monroe Carell Jr en Vanderbilt, Nashville: Natasha B. Halasa, MD, MPH. Texas: Hospital Infantil de Texas y Facultad de Medicina Baylor, Houston: Laura L. Loftis, MD. Utah: Hospital Infantil Primario y Universidad de Utah, Salt Lake City: Hillary Crandall, MD, PhD. Los miembros del Equipo de Respuesta al COVID-19 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. para superar el COVID-19 fueron Laura D. Zambrano, Ph.D., MPH, Manish M. Patel, MD, MPH y Angela. P. Campbell, MD, maestría en salud pública.

REFERENCIAS

1. Bastardo P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Autoanticuerpos contra IFN tipo I en pacientes con COVID potencialmente mortal-19. Ciencia 2020.

2. van der Wijst MGP, Vázquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Los autoanticuerpos contra interferón tipo I se asocian con alteraciones inmunitarias sistémicas en pacientes con COVID-19. Ciencia Transl Med 2021.

3. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodríguez L, et al. La inmunología del síndrome inflamatorio multisistémico en niños con COVID-19. Celda 2020.

4. Porritt RA, Binek A, Paschold L, Rivas MN, McArdle A, Yonker LM, et al. La firma autoinmune del síndrome inflamatorio multisistémico hiperinflamatorio en niños. J Clin Invest 2021;131:e151520.

5. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Mapeo de la inflamación sistémica y las respuestas de anticuerpos en el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C). Celda 2020;183:982-95.e14.

6. de Cevins C, Luka M, Smith N, Meynier S, Magerus A, Carbone F, et al. Una firma molecular de monocitos/células dendríticas del síndrome inflamatorio multisistémico relacionado con el SARS-CoV-2 en niños con miocarditis grave. Med (Nueva York) 2021;2: 1072-92.e7.

7. Abolhassani H, Delavari S, Landegren N, Shokri S, Bastard P, Du L, et al. Evaluación genética e inmunológica de niños con errores congénitos de inmunidad y COVID grave o crítico-19. J Alergia Clin Immunol 2022;150:1059-73.

8. Burbelo PD, Castagnoli R, Shimizu C, Delmonte OM, Dobbs K, Discepolo V, et al. Autoanticuerpos contra proteínas previamente asociadas con la autoinmunidad en pacientes adultos y pediátricos con COVID-19 y niños con MIS-C. Frente Inmunol 2022.

9. Bastardo P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Los autoanticuerpos preexistentes contra los IFN tipo I son la causa de la neumonía crítica por COVID-19 en pacientes con SAF-1. J Exp Med 2021.

10. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. Los pacientes con deficiencia de AIRE albergan autoanticuerpos únicos de alta afinidad que mejoran la enfermedad. Celda 2016;166:582-95.

11. Tang J, Novak T, Hecker J, Grubbs G, Zahra FT, Bellusci L, et al. La inmunidad de reacción cruzada contra la variante Omicron del SARS-CoV-2 es baja en pacientes pediátricos con COVID-19 previo o MIS-C. Nat Commun 2022;13:2979.

12. Mann ER, Menon M, Knight SB, Konkel JE, Jagger C, Shaw TN, et al. El perfil inmunológico longitudinal revela firmas mieloides clave asociadas con COVID-19. Sci Immunol 2020;5:eabd6197.

13. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Baßler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. La COVID-19 grave se caracteriza por un compartimento de células mieloides desregulado. Celda 2020;182:1419-40.e23.

14. Ramaswamy A, Brodsky NN, Sumida TS, Comi M, Asashima H, Hoehn KB, et al. La desregulación inmunitaria y la autorreactividad se correlacionan con la gravedad de la enfermedad en el síndrome inflamatorio multisistémico asociado al SARSCoV-2 en niños. Inmunidad 2021;54:1083-95.e7.

15. Vatsyayan J, Qing G, Xiao G, Hu J. La modificación SUMO1 de NF-kappaB2/p100 es esencial para la fosforilación y el procesamiento de p100 inducidos por estímulos. Representante de EMBO 2008;9:885-90.

16. Wirasinha RC, Davies AR, Srivastava M, Sheridan JM, Sng XYX, Delmonte OM, et al. Las variantes de Nfkb2 revelan un100-umbral de degradación que define la susceptibilidad autoinmune. J Exp Med 2021;218:e20200476.

17. Klemann C, Camacho-Ordóñez N, Yang L, Eskandarian Z, Rojas-Restrepo JL, Frede N, et al. Fenotipo clínico e inmunológico de pacientes con inmunodeficiencia primaria por mutaciones dañinas en NFKB2. Frente Inmunol 2019;10: 297.

18. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Enfermedad por coronavirus 2019 en pacientes con errores congénitos de inmunidad: un estudio internacional. J Alergia Clin Immunol 2021;147:520-31.

19. Abraham RS, Marshall JM, Kuehn HS, Rueda CM, Gibbs A, Guider W, et al. Enfermedad grave por SARS-CoV-2 en el contexto de una variante patogénica con pérdida de función de NF-kB2. J Allergy Clin Immunol 2021;147:532-44.e1.

20. Vázquez SE, Bastard P, Kelly K, Gervais A, Norris PJ, Dumont LJ, et al. Autoanticuerpos neutralizantes contra interferones tipo I en plasma de donante convaleciente de COVID-19. J Clin Immunol 2021;41:1169-71.

21. Bastardo P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Los autoanticuerpos que neutralizan los IFN de tipo I están presentes en el 4% de las personas no infectadas mayores de 70 años y representan el 20% de las muertes por COVID-19. Sci Immunol 2021;6: eabl4340.