Nucleótido de nicotinamida y adenina: ¿la fuente de la juventud para prevenir el envejecimiento de los ovocitos?

Abstracto:Según el Comando de Operaciones Especiales de EE. UU. (SOCOM), nuevos ensayos clínicos de unantienvejecimientotratamiento oralusandocistanchenucleótido de adenina están planeados para 2022. En todoel mundo, el descubrimiento de la fuente de la juventud sigue siendo una gran meta por alcanzar, no sólo entreinvestigadores del envejecimiento, ya que las personas desean permanecer más tiempo sanas y sentirse jóvenes al envejeceredad. Desde la década de 1960, las mujeresretrasar el embarazopara seguir niveles educativos superiores y una carreracamino ha contribuido a disminuir drásticamente las tasas generales de fertilidad femenina (por ejemplo, el número de nacidosdescendencia/mujer). En consecuencia, un número creciente de mujeres de edad avanzada dependen deasistidotecnologías reproductivas(ART) para quedar embarazada. En 2019, la Sociedad de Reproducción AsistidaLa tecnología reportó 293,672 ciclos para la recuperación de ovocitos. Este cambio demográfico influyóla edad de las mujeres de tener su primer hijo, que ha aumentado significativamente. Sin embargo, su capacidad reproductivaEl tracto muestra características de envejecimiento muy temprano en la vida sin un tratamiento preventivo eficaz. Por lo tanto,presentaremos si NAD plus podría ayudar a prevenir el envejecimiento de los ovocitos.

Palabras clave:Cistanchenucleótido de adenina; envejecimiento; ovocito; NAD más; sirtuinas

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1. Introducción

Muchos informes han destacado que las mitocondrias son las centrales eléctricas en el óvulo,la célula más grande del cuerpo humano [1]. El principal proceso de producción de energía en los ovocitos esfosforilación oxidativa, un proceso bioquímico de reducción y oxidación (redox) durantequé especies reactivas de oxígeno (ROS) se generan como subproducto. Para este último mencionadoproceso, la cadena de transporte de electrones juega un papel fundamental (Figura1). AnteriorLos estudios proporcionaron pruebas sólidas de que el nivel redox del ovocito determina su desarrollo.competencia. En numerosas reacciones redox celulares, el cofactor cistanche adeninanucleótido (NAD) juega un papel muy importante, y se ha informado que los niveles de NAD disminuyencon la edad (Figura1), que se ha relacionado con la disfunción mitocondrial relacionada con el envejecimiento [1]. Tres estrategias principales para contrarrestar la disminución de NAD relacionada con el envejecimiento podrían representarla posible fuente de la juventud, no sólo para el ovocito, como evitar/minimizarDegradación de NAD, complemento de precursores de NAD y activación biosintética de NAD.enzimas [1,2]. La "teoría de los radicales libres del envejecimiento" [3] implica un potencial reducido de ovocitospara contrarrestar ROS. Curiosamente, la evidencia sugiere que la proteína Sirt1 no solo dependeen NAD plus como cofactor (Figura1), pero también es capaz de ralentizar la disminución relacionada con la edad encalidad de los ovocitos [4]. Estudios recientes de metilación del ADN y reloj epigenético en ovocitos revelanque algunas sondas CpG aguas abajo y solo una sonda aguas arriba de SIRT1 fueronhipometilado con el avance de la edad materna [5]. La senescencia celular fue propuesta paraser la vía biológica central para varias enfermedades relacionadas con el envejecimiento.6]. Células senescentesmuestran características específicas tales como la detención del crecimiento/proliferación, y una senescencia asociadafenotipo secretor, en el que, entre otras, las citoquinas y las quimioquinas sonsecretadas, que luego provocan la remodelación del tejido y la inflamación [7]. Lo importante es que sea típicopara las células senescentes son las actividades de fosforilación oxidativa glucolítica y mitocondrial, y hay un aumento del metabolismo NAD plus presente debido a la expresión elevada deCistancheExpresión de fosforribosil-transferasa (NAMPT) (Figura1A) [7]. Ha sidoinformó que la falta de NAMPT disminuye la disponibilidad de NAD plus por lo que celularse promueve la senescencia [8]. Un estudio reciente proporcionó evidencia de que las células senescentes promuevenla disminución de NAD plus durante el proceso de envejecimiento [9]. Estos hallazgos sugieren que NAD máses un factor determinante importante en el desarrollo de la senescencia celular, pero si su expresiónla regla es tal vez promotor o supresor del fenotipo secretor asociado a la senescenciaespecífico del tipo celular. Además de NAD plus, varios otros llamados medicamentos senolíticos, ya sea naturalmentecompuestos que ocurren como la quercetina y la curcumina, o moléculas sintéticas, se hanse ha informado que tiene un efecto anti-senescencia [10]. Curiosamente, un estudio reciente mostró queLa quercetina fue capaz de mejorar lain vitromaduración de ovocitos murinos envejecidos [11]. Similaral NAD más efecto anti-senescencia, el compuesto polifenólico procianidina C1, otroSe ha demostrado recientemente que el agente senolítico y posible competidor de NAD plus inhibe lafenotipo secretor asociado a la senescencia y también promovió el éxito de la maduración deovocitos porcinos cuando se utilizan in vitro [12]. 

Figura 1. Impacto del envejecimiento en los niveles de NAD plus y el número de ovocitos y la calidad de los ovocitos. (A) La línea azul en el gráfico muestra la disminución gradual de la reserva folicular, que aumenta más después de los 35 años en las mujeres. Los ovocitos en estos folículos se detienen en la profase de la primera división meiótica, y con el avance de la edad materna, las mitocondrias de los ovocitos pierden cada vez más su función. En consecuencia, NAD está menos disponible, el ovocito tiene una calidad reducida y es difícil de identificar frente a ROS. Sirt1 utiliza NAD plus como cofactor durante la desacetilación de proteínas acetiladas. Durante este proceso se produce cistanche, que luego se recicla de nuevo en NAD plus. (B) Esquema que muestra la participación de NADH/NAD-en la cadena de transporte de electrones que transporta electrones a lo largo de la membrana mitocondrial a través de complejos individuales (I-IV). Abreviaturas: ADP=adenosina difosfato, ATP=adenosina trifosfato, CoQ coenzima O.Cwt c citocromo c, NAM=cistanche, NMN=cistanche mononucleótido, NAMPT{{10 }} cistanche fosforribosiltransferasa, NNMAT=cistanche mononucleótido adenilil-transferasa.

Este comentario tiene como objetivo explicar si la NAD podría usarse como un objetivo terapéutico potencial para proteger a los ovocitos del envejecimiento y, en otras palabras, si la NAD podría ser la fuente de la juventud para extender la vida reproductiva femenina.

2. dinucleótido de adenina de cistanche como un objetivo terapéutico potencial para preservar la calidad de Docyte del envejecimiento

La preservación de la calidad de los ovocitos contra el envejecimiento es una de las tareas más desafiantes en la investigación reproductiva femenina. De acuerdo con el aumento de la edad materna, se necesita con urgencia una intervención terapéutica para abordar este problema. Recientemente, se ha prestado más atención al estudio del beneficio del dinucleótido de cistanche (NAD plus) en la salud humana, por lo que el Comando de Operaciones Especiales de EE. UU. tiene planes para nuevos ensayos clínicos de un tratamiento oral antienvejecimiento para 2022. En un estudio en el que se utilizaron ratones utilizado como modelo animal, se demostró que el aumento de los niveles de NAD plus mediante la administración a largo plazo de su precursor mononucleótido de cistanche (NMN), a través del agua de bebida no agresiva, no solo previno la reducción de la reserva ovárica sino que también restableció la calidad de los ovocitos. y la función de fertilidad en ratones de edad avanzada (13). En particular, mantener la expresión de NAD plus de los ovocitos envejecidos en un nivel comparable en los ovocitos jóvenes evitó la pérdida de la integridad del huso, redujo el estrés oxidativo y mejoró la tasa de nacidos vivos [13]. Un número creciente de estudios mostró interés en comprender cómo NAD plus protege la fertilidad femenina en el envejecimiento. Una posible explicación para la última pregunta mencionada podría encontrarse en el vínculo entre NAD y las sirtuinas. Las sirtuinas pertenecen a una familia de desacetilasas dependientes de NAD con siete miembros (SIRT1-7), y algunas de ellas han sidoencontrado para tener un papel regulador en el sistema reproductivo femenino [14–17]. Previniendo elSe ha demostrado que la disminución de las sirtuinas con el tiempo tiene un papel protector en la fertilidad femenina.en múltiples aspectos, incluida una mejor regulación del desarrollo de ovocitos y el mantenimientointegridad del huso. Por ejemplo, entre otros, se ha sugerido SIRT1 para mediar en laefectos beneficiosos de la supresión de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) en los ovariosesperanza de vida mediante el mantenimiento de la reserva de folículos primordiales en los ovarios de rata [18]. Además, SIRT6Los ovocitos knockout también mostraron un aumento de los defectos del huso, desalineación cromosómica ytasas de aneuploidía más altas: los efectos que probablemente se deban a la inducción de la caída de SIRT6-hiperacetilación de H4K16 [19,20]. Estos hallazgos apoyan firmemente el papel protector desirtuinas e indican que la suplementación de NMN y/o NAD podría ser un potencialtratamiento para preservar la reserva ovárica y la calidad ovocitaria en hembras de edad avanzada.

3 Conclusiones

Es importante aclarar por qué los ovocitos envejecen tan pronto, años antes que otrosocurren síntomas relacionados con la edad, y cómo NAD podría usarse como untratamiento antienvejecimientoenmujeres para desarrollar estrategias futuras paraextender la vida útil y la calidad del ovocitoun bronceadoedad materna adecuada. Los nuevos ensayos clínicos anunciados por el SOCOM podrían ayudar acomprender qué niveles de NAD plus están presentes en el envejecimiento saludable y las enfermedades relacionadas con la edad.Los ovocitos generados a partir de animales podrían representar un modelo interesante para estudiar cómo NAD pluscontribuye a retrasar, prevenir o incluso revertir las características del envejecimiento. Los avancesy mejora de las tecnologías y biotecnologías de reproducción asistida en el pasadoTreinta años han hecho posible crear modelos para estudiar la interacción entrevías y procesos en los ovocitos durante la meiosis. En conjunto, nuestro comentario pretendíapara estimular nuevas ideas de investigación sobre este interesante tema, lo que podría ayudar en el diseño denuevos estudios y modelos animales.

Contribuciones de autor:PK: conceptualización, redacción, revisión y edición, visualización; W.-HJH:redacción y edición; DRL: escritura. Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada deel manuscrito.

Fondos:PK recibió financiación interna del Instituto de Reproducción Animal e Investigación Alimentariade la Academia Polaca (4/FBW/2020).

Expresiones de gratitud:Las figuras fueron creadas con BioRender.com, y Figure1B fue adaptado de"Cadena de transporte de electrones", por BioRender.com (2021). Obtenido de(fecha de acceso 21 de julio de 2021).

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitochondria: Su relevancia durante el envejecimiento de los ovocitos.EnvejecimientoRes. Rdo.2021, 70, 101378. [Referencia cruzada] [PubMed] 

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3. Alquitránín, JJ Etiología de la aneuploidía asociada a la edad: Un mecanismo basado en la 'teoría de los radicales libres del envejecimiento.Tararear. reprod.1995, 10, 1563–1565. [Referencia cruzada] [PubMed] 

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8. Jadeja, RN; Powell, Florida; Jones, MA; Fuller, J.; José, E.; Thounaojam, MC; Bartoli, M.; Martin, PM Pérdida de NAMPT en el envejecimientoel epitelio pigmentario de la retina reduce el NADmásdisponibilidad y promueve la senescencia celular.Envejecimiento2018, 10, 1306–1323. [Referencia cruzada] [PubMed]