Enfoque novedoso para los grupos de síntomas desagradables que rodean el prurito en pacientes con enfermedad renal crónica y en terapia de diálisis

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Propósito de la revisión

El prurito asociado a la enfermedad renal crónica (CKDaP) es un síntoma común en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal [ESKD] que se someten a diálisis. La CKD-aP generalmente ocurre junto con otros síntomas debilitantes y puede comprender los llamados grupos de síntomas que tienen efectos sinérgicos que afectan negativamente la calidad de vida relacionada con la salud (HRQol) del paciente. Es importante destacar que los síntomas en un grupo pueden compartir un mecanismo biológico común. revisar el impacto clínico de la ERCDaP y su asociación con otros síntomas informados por los pacientes de diálisis. También se abordan los beneficios clínicos del tratamiento del prurito y su posible impacto sobre otros síntomas. Hallazgos recientes: Los estudios han demostrado que la ERC-aP afecta significativamente la CVRS de los pacientes hospitalizados con ERC sometidos a diálisis y se asocia con resultados clínicos adversos, incluido un mayor riesgo de infecciones, hospitalizaciones y mortalidad. calidad del sueño, ansiedad, depresión y dolor Estudios clínicos de antip Las terapias ruríticas muestran que la reducción de la intensidad de la picazón también puede aliviar otros síntomas asociados, como la mala calidad del sueño.

Resumen: La ERC-aP y sus síntomas asociados son manejados inadecuadamente en la práctica clínica. Una mayor comprensión y conciencia de la CKD-aP y los grupos de síntomas que la rodean en los pacientes de diálisis puede mejorar el manejo general de los síntomas y la CVRS.

Palabras clave: enfermedad renal crónica, diálisis, prurito, grupo de síntomas, síntoma desagradable

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INTRODUCCIÓN

Personas que padecen enfermedad renal en etapa terminal (ESKD), también conocida como etapa 5enfermedad renal cronica (ERC), experimentan una alta carga de síntomas, que deterioran notablemente su calidad de vida relacionada con la salud física y mental (CVRS), así como su capacidad para realizar actividades cotidianas [1,2]. Las personas con ESKD que requieren hemodiálisis para la terapia de reemplazo renal valoran la reducción de su carga de síntomas sobre la supervivencia prolongada [3,4], lo que ilustra el impacto devastador que estos síntomas tienen en sus vidas. Por lo tanto, la identificación proactiva y el alivio de los síntomas son fundamentales para el manejo holístico de estos individuos. El prurito asociado con la ERC (ERC-aP; anteriormente conocido como prurito urémico) es un síntoma frecuente y molesto que informan los pacientes con ERC y, a menudo, el "Departamento de Medicina, División de Nefrología, Hipertensión y Trasplante de Riñón, Universidad de California Irvine (UCL), Orange, 5 División de Nefrología, Hipertensión y Trasplante de Riñón, Universidad de California, Irvine, California, EE. UU., c Departamento de Ciencias Cardiovasculares, Universidad de Leicester, Leicester, Reino Unido; Hospitales Universitarios de Leicester NHS Trust, Leicester, Reino Unido y "Departamento de Enfermería Bioconductual Ciencias, Universidad de Illinois en Chicago, Facultad de Enfermería, Chicago, Illinois, EE. UU.

Correspondencia a Mark B. Lockwood, Ph.D., MSN, RN, Pronombres: él/él/su, Profesor Asistente, Departamento de Ciencias de Enfermería Bioconductual, Facultad de Enfermería de la Universidad de Ilinois en Chicago. 845 South Damen Avenue, Room 658(MC802), Chicago, IL 60612-7350, EE. UU. Teléfono: más 312413 5181; fax: plus 312 996 4979;e-mail:lockmar@uic.edu Curr Opin Nephrol Hypertens 2022, 31:63-71 DOI:10.1097/MNH.0000000000000752

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution-Non-Commercial-No Derivatives License 4.0 (CCBY-NC-ND), donde está permitido descargar y compartir el trabajo provisto. está debidamente citado. El trabajo no puede modificarse de ninguna manera ni utilizarse comercialmente sin el permiso de la revista.

PUNTOS CLAVE

●El prurito asociado a la enfermedad renal crónica (CKD-aP) es un síntoma común y poco reconocido en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) que se someten a diálisis.

●Los estudios han demostrado que la CKD-aP afecta significativamente la HRQol en pacientes con ESKD que se someten a diálisis y se asocia con resultados clínicos adversos, incluido un mayor riesgo de infecciones, hospitalizaciones y mortalidad.

● La etiología de la CKD-aP no se comprende por completo, pero se han implicado varios mecanismos posibles en la generación de prurito, incluidos (1) el depósito de toxinas urémicas en la piel y los tejidos subcutáneos; (2)inmunesistemadesregulación yinflamación;(3) neuropatía periférica;(4) desregulación del sistema opioide endógeno; y (5) alteraciones en la estructura y función del microbioma de la piel.

●Existe evidencia de que los síntomas experimentados por pacientes con ESKD pueden ocurrir en grupos, por lo que la identificación de grupos de síntomas en ESKD puede ayudar a informar estrategias de manejo de síntomas individualizados, lo que lleva a mejoras en la CVRS y otros resultados clínicos.

·Difelikefalin, un agonista de KOR periférico y selectivo, se convirtió recientemente en la primera terapia aprobada por la FDA de los EE. UU. para el tratamiento de la CKD-aP. empeora a medida que la CKD progresa a ESKD que requiere terapia de reemplazo renal.

La carga de síntomas entre las personas con ESKD en hemodiálisis es alta y la presentación de los síntomas suele ser compleja. La CKD-aP rara vez ocurre de forma aislada y, a menudo, es una causa de angustia para los pacientes que se someten a diálisis. En la mayoría de los casos, CKD-aP ocurre en una constelación con otros síntomas debilitantes que tienen efectos sinérgicos entre sí y amplifican el sufrimiento de los pacientes. Cuando dos o más síntomas coexisten y están relacionados, se conocen como un grupo de síntomas [7,8]. Debido a que los síntomas individuales están relacionados, pueden compartir un mecanismo biológico común que puede ser objeto de intervención. Por lo tanto, enfocarse en un síntoma del grupo para la intervención puede tener un efecto sobre otros síntomas en un grupo de síntomas dado. Sin embargo, la ciencia de los grupos de síntomas en todo el espectro de la ERC está en su infancia y se necesita más investigación para desenredar las complejas relaciones entre los síntomas y los resultados del paciente. La identificación de grupos de síntomas entre los pacientes con ESKD que se someten a diálisis puede ayudar a informar la evaluación de los síntomas, la estratificación del riesgo y el desarrollo de intervenciones centradas en el paciente para reducir la carga de síntomas, reduciendo así el impacto negativo en la CVRS del paciente.

Aquí, revisamos el impacto clínico de la CKD-aP en los síntomas concurrentes y los resultados importantes del paciente, incluida la HRQoL, el riesgo de infecciones, hospitalizaciones y mortalidad, en pacientes con ESKD sometidos a diálisis. También se discutirán los posibles beneficios clínicos de aliviar la CKD-aP y los posibles efectos sobre otros síntomas.

PRURITO ASOCIADO A ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: EPIDEMIOLOGÍA, FISIOPATOLOGÍA Y PRESENTACIÓN CLÍNICA

Aunque las estimaciones de prevalencia de CKD-aP en pacientes de diálisis varían entre los estudios epidemiológicos, los datos informados por los pacientes del Estudio de patrones de práctica y resultados de diálisis (DOPPS) indican que aproximadamente dos tercios de los pacientes de hemodiálisis tienen CKD-aP, 37 por ciento de los cuales experimentan síntomas de moderados a graves [6"]. A pesar de su alta prevalencia, los profesionales de la salud pasan por alto la ERC-aP y los pacientes no la notifican en la práctica clínica; el 17 % de los pacientes siempre o casi siempre molestos por la picazón no informan sus síntomas a cualquiera [5,11].

La fisiopatología compleja de la picazón crónica aún no se comprende por completo; sin embargo, es probable que sea el resultado de la liberación de pruritogenos (p. ej., histamina, prostaglandinas, citocinas, neuropéptidos y proteasas) por parte de los queratinocitos, las células inmunitarias o las neuronas vecinas de la piel [12. El prurito crónico se puede definir como una sensación desagradable en la piel que conduce al deseo de rascarse, que persiste durante más de 6 meses [13]. La ERC-aP es una afección sistémica caracterizada por prurito relacionado con la ERC, que no se explica por ninguna otra etiología [12". La identificación y el diagnóstico de la ERC-aP son complicados por su presentación clínica variable. Existe una variabilidad significativa intra e interpaciente con CKD-aP con respecto a la gravedad y la distribución espacial del prurito a lo largo del tiempo. La intensidad del prurito puede variar desde una molestia leve esporádica hasta implacable y perturbadora.14 Aunque su distribución puede ser generalizada, la CKD-aP a menudo se presenta en patrones bilaterales y simétricos. o puede estar localizado en áreas específicas del cuerpo, más comúnmente en la cara, la espalda o el brazo de la fístula [15] El prurito puede ocurrir en cualquier momento y su aparición o intensidad no está relacionada con el momento de las sesiones de diálisis [5,16,17 ]. Muchos pacientes se quejan de peores síntomas por la noche cuando pueden ser más notorios [5,18]. Los estudios observacionales que evalúan la duración de la CKD-aP muestran que el prurito generalmente persiste durante varios años|19,20]. En co A diferencia de otras condiciones de picazón de origen dermatológico, la ERC-aP no se asocia con manifestaciones cutáneas primarias, aunque algunos pacientes pueden presentar lesiones secundarias por rascado [14]. Sin embargo, aunque no se cree que la piel seca (xerosis) sea la causa principal de la afección, ocurre con frecuencia con la CKD-aP y puede empeorar la gravedad de la picazón [21].

La etiología de la CKD-aP no se comprende por completo, pero se han implicado varios mecanismos posibles en la generación de prurito, que incluyen (1) depósito de toxinas urémicas en la piel y los tejidos subcutáneos; (2) desregulación e inflamación del sistema inmunitario; (3) )neuropatía periférica;(4)desregulación del sistema opioide endógeno y;(5)alteraciones en la estructura y función del microbioma de la piel.

CARGA DEL PRURITO ASOCIADO A LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS

Impacto del prurito asociado a la enfermedad renal crónica en los resultados clínicos

La CKD-aP es desagradable y potencialmente debilitante para los pacientes que se someten a hemodiálisis, y se ha asociado con peores resultados clínicos, incluido un mayor riesgo de infección, hospitalizaciones y mortalidad [6", 23]. Los datos de DOPPS también mostraron que los pacientes en hemodiálisis con extrema prurito tenían más probabilidades de retirarse de la diálisis, faltar a las sesiones de diálisis programadas y tardar más tiempo en recuperarse del tratamiento de diálisis, en comparación con los pacientes a los que no les molestaba el prurito [6"]. De manera similar, un gran estudio de cohorte retrospectivo de pacientes de hemodiálisis de EE. UU. (n=38, 315) también observó una mayor cantidad de sesiones de hemodiálisis perdidas, así como un mayor uso de medicamentos (antibióticos intravenosos [IV], agentes estimulantes de la eritropoyetina y hierro intravenoso) entre los pacientes que reportaron prurito severo en comparación con aquellos a los que no les molestó el prurito [24].

Impacto en el estado de salud general y la calidad de vida

Many observational studies have shown CKD-aP is associated with reduced HRQoL for patients with ESKD undergoing hemodialysis [6",19,20,23,25-33]. Figure 1 provides an overview of patient-reported outcome instruments used to capture CKD-aP HRQoL, with validated measures described in Table 1. Among the largest epidemiological studies was a recent analysis of the international DOPPS patient cohort (Phases 4-6; 2009-2018)that included >23,000 pacientes en hemodiálisis de 21 países, que evaluó la relación entre la gravedad del prurito y los resultados informados por los pacientes [6]. La intensidad de la picazón se evaluó mediante la pregunta sobre la picazón de la encuesta de formato corto (KDQOL-36) ​​sobre la calidad de vida de la enfermedad renal autoinformada 36-, que pregunta a los pacientes hasta qué punto les molesta la picazón en la piel. durante las últimas 4 semanas (5-escala de categoría: 'nada a 'extremadamente'). La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante la 12-Encuesta de salud de formato corto de ítems (SF-12), un componente del KDQOL-36 que proporciona una medida genérica de la calidad de vida mental y física a través de una puntajes de escala de componente mental (MCS) y escala de componente físico (PCS) (rango: 0-100).

Los pacientes de hemodiálisis que reportaron estar extremadamente molestos por el prurito tuvieron puntajes MCS y PCS 6.7 y 9.1 más bajos que los pacientes que no tenían molestias por el prurito (los autores notaron una diferencia de 3- a 5-puntos que se consideró clínicamente relevante)[ 6"]. Además, los datos longitudinales del Estudio Epidemiológico Alemán de Picazón en Hemodiálisis (GEHIS), que siguió a una cohorte de pacientes en hemodiálisis con CKD-aP (N=212) durante un período de 4-años, mostraron que La CVRS (evaluada por el cuestionario SF-12) mejoró entre aquellos pacientes que ya no reportaron ERC-aP después de 4 años [29].

Asociación entre prurito asociado a enfermedad renal crónica y otros síntomas

Posibles grupos de síntomas, incluido el prurito asociado con la enfermedad renal crónica Hay evidencia de que los síntomas que experimentan los pacientes con ESKD pueden ocurrir en grupos. Un grupo de síntomas se puede definir como dos o más síntomas concurrentes que están relacionados entre sí, pueden compartir una causa común y ocurren independientemente de otros grupos de síntomas [7]. Un concepto clave de la ciencia del grupo de síntomas es la suposición de que aliviar un síntoma puede reducir la gravedad de otros síntomas incluidos en el grupo [8]. Por lo tanto, la identificación de grupos de síntomas en ESKD puede ayudar a informar estrategias de manejo de síntomas individualizados, lo que lleva a mejoras en la CVRS y otros resultados clínicos.

Aunque la aplicación de la ciencia de los grupos de síntomas a la ERC es todavía un campo emergente, a diferencia de la oncología, donde está bien establecida, varios estudios publicados han intentado identificar grupos de síntomas en pacientes con ERC sometidos a diálisis [34,35",36-42, 43"]. La composición de los grupos de síntomas identificados por estos estudios ha variado según las herramientas de evaluación específicas y las metodologías estadísticas aplicadas [38]. Con respecto a los grupos de síntomas, un punto importante es que muchos síntomas concurrentes en CKD/ESKD no se han considerado de esta manera previamente en nefrología. Por lo tanto, existe una gran oportunidad para pensar sobre los síntomas de la ERC/ESKD de manera diferente, utilizando modelos latentes para determinar las relaciones entre los síntomas, con la idea de que intervenir en los síntomas con fundamentos biológicos compartidos y tener un impacto en múltiples síntomas en un grupo de síntomas dado (por ejemplo, prurito/trastorno del sueño/fatiga/dolor). Hasta el momento, se ha realizado poco trabajo para establecer la existencia de grupos de síntomas en nefrología, a pesar de la evidencia de que se ha encontrado que la CKD-aP coexiste con otros síntomas comunes en pacientes con ESKD, que incluyen trastornos del sueño, depresión, dolor e inquietud. síndrome de las piernas, lo que indica que estos pueden comprender un grupo de síntomas específicos (Fig. 2).

Sueño y fatiga

Many studies have reported a negative association between CKD-aP as well as sleep quality and quantity among patients with ESKD undergoing hemo-dialysis[6",19,20,23,28,33,44].In the recent DOPPS analysis (Phases 4-6), poor sleep quality(defined as ≥3 nights in the past week of restless sleep as assessed by the sleep question from the Center for Epidemiologic Studies-Depression [CES-D] sleep questionnaire) was more commonly reported by patients bothered (vs not bothered) by pruritus. Furthermore, the prevalence of patients who reported feeling 'washed out or drained' was >2- veces mayor para aquellos con prurito de moderado a extremo que para aquellos que no se molestan por el prurito [60]. Un análisis anterior de la cohorte DOPPS (Fases 1 y 2;1996-2004) observó que ~45 % de los pacientes con prurito de moderado a severo reportaron una mala calidad del sueño en comparación con el 29 % de los pacientes sin prurito o con prurito leve [23 ]. En este análisis, la mala calidad del sueño se atribuyó a la mayor tasa de mortalidad (17 por ciento) en pacientes con prurito frente a aquellos sin prurito [23].

La perspectiva longitudinal del Estudio del Registro Nacional ITCH que evaluó la historia natural de la CKD-aP en una cohorte de pacientes de hemodiálisis de EE. UU. (N=103) observó una asociación significativa entre la intensidad del prurito y la interrupción del sueño causada por la picazón según lo evaluado por dos medidas de sueño separadas (una versión adaptada del cuestionario sobre el sueño del Itch Medical Outcomes Study [MOS] y la pregunta sobre el sueño del BriefItching Inventory [cuestionario BII]) [19].

El estudio GEHIS analizó los datos del sueño de 860 pacientes con HD con y sin CKD-aP. Mostró que la mayoría de los pacientes con CKD-aP (54,5 por ciento) reportaron dificultad para conciliar el sueño más de una vez por semana, mientras que el 48,3 por ciento se quejó de problemas en la calidad del sueño [20]. Los autores informaron que el deterioro en la calidad del sueño se asoció con la presencia de prurito, pero no con la gravedad del prurito [20].

Depresion y ansiedad

Varios estudios también han observado una asociación positiva entre la ERC-aP y la depresión [6,28,31,45]. Los análisis de la DOPPS observaron que los pacientes de hemodiálisis a los que les molestaba el prurito tenían más probabilidades de tener síntomas depresivos (según lo evaluado por la depresión diagnosticada por el médico [Fases 1 y 2] 【23】 y la puntuación CES-D autoinformada 之1{{23 }} 【Fases 4-6])[6"]. Un estudio transversal de pacientes en hemodiálisis en Brasil (N=980) también observó que los pacientes que autoinformaron prurito severo evaluado por el KDQOL{ {17}} la pregunta sobre la picazón también tuvo puntajes CES-D más altos que los pacientes que informaron prurito leve o nulo [28]. Un estudio longitudinal de 1799 pacientes japoneses de la cohorte J-DOPPS (período de seguimiento: 0).{{24} }.5años) encontró que los pacientes sin prurito o con prurito leve que autoinformaron síntomas de depresión al inicio tenían más probabilidades de desarrollar prurito severo en el futuro, lo que indica un posible vínculo entre estos dos síntomas [45]. El GEHIS mostró que los pacientes con prurito tenían puntuaciones de ansiedad significativamente más altas que aquellos sin prurito, según lo evaluado por el Hospital and Anxiety D Escala de depresión (HADS), pero no encontró diferencias en las puntuaciones de depresión [20].

Otros síntomas asociados con el prurito asociado a la enfermedad renal crónica

El estudio GEHIS observó que, además de la alteración del sueño, los pacientes con CKD-aP tenían más probabilidades de experimentar dolor que aquellos sin CKD-aP, y que esto también contribuía a su CVRS reducida [31]. Se ha informado que el síndrome de piernas inquietas y el prurito ocurren con frecuencia en pacientes con IRT [46,47].

IMPACTO POTENCIAL DEL ALIVIO DEL PRURITO EN LOS SÍNTOMAS Y RESULTADOS CLÍNICOS RELACIONADOS

Los datos de estudios de intervención de tratamientos antipruriginosos muestran que la reducción de la intensidad del prurito entre los pacientes con CKD-aP sometidos a hemodiálisis se asocia con mejoras correspondientes en su CVRS [48,49], y que la reducción de la intensidad del prurito puede mejorar la calidad del sueño de estos pacientes.

Difelikefalin es un agonista selectivo del receptor opioide kappa (KOR) restringido periféricamente, aprobado recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento del prurito moderado a severo asociado con la ERC en pacientes adultos en hemodiálisis [50"]. Difelikefalin es el primer tratamiento autorizado para la CKD-aP, excepto la nalfurafina en Japón. Los ensayos clínicos de fase 3 han demostrado que el falin natural puede reducir significativamente la intensidad del prurito y mejorar la calidad de vida relacionada con la picazón en pacientes con CKD-aP de moderada a grave [ 51", 52", 53"]. Estos estudios también indican que una reducción en la picazón también puede mejorar la calidad del sueño. Los estudios que incluyen gabapentina y otros medicamentos contra la picazón están fuera del alcance de esta revisión, ya que son tratamientos sin licencia.

Un ensayo de fase 3 de un solo brazo de 12-semanas (estudio 3105) encontró que el tratamiento con difelikefalina IV se asoció con mejoras en las puntuaciones del cuestionario de calidad del sueño informadas por los pacientes [52". Un análisis post hoc de este estudio posteriormente mostró que estos estaban fuertemente correlacionados (r=0.78) con reducciones en la intensidad del prurito en la semana 12, según lo evaluado por los cambios en la media semanal de la escala numérica de calificación de peor picazón informada por el paciente 24-h ( WI-NRS)[54"]. Además, un análisis exploratorio de los datos agrupados de los ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, de 12-semanas, fase 3 KALM-1 y KALM-2 de falin realista intravenoso también informó una correlación moderada entre la reducción en la intensidad de la picazón con difelikefalin según lo medido por WI-NRS y la mejora en la calidad del sueño según lo evaluado por la puntuación media de la pregunta de discapacidad del sueño del cuestionario 5-D Itch [55"].

Un ensayo aleatorizado, de fase 3, doble ciego, controlado con placebo del antagonista del receptor opioide mu (MOR) de acción central/agonista de KOR, nalbufina, también mostró reducciones en la intensidad de la picazón con este tratamiento que también resultó en mejoras en la interrupción del sueño en adultos con hemodiálisis pacientes con ERC-aP [49].

Con base en la evidencia del estudio descrita anteriormente, se muestra que los pacientes con CKD-aP grave tienen más probabilidades de retirarse de la diálisis que los pacientes sin síntomas leves [6", 24]. Por lo tanto, es posible que el alivio del prurito pueda aumentar la satisfacción del paciente con la diálisis y en consecuencia mejorar sus resultados clínicos.

TRATAMIENTO DEL PRURITO ASOCIADO A LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: EVIDENCIA CLÍNICA DE DIFELIKEFALIN

Difelikefalin, un agonista periférico selectivo de KOR, se convirtió recientemente en la primera terapia aprobada por la FDA de los EE. células [56].

La eficacia y la seguridad de la difelikefalina IV se evaluaron en dos ensayos de fase 3, aleatorizados, controlados con placebo y de diseño similar (KALM-1 y KALM-2), que en conjunto reclutaron a 851 pacientes adultos con ERC de moderada a grave. -aP en hemodiálisis 【48",53"】. IV lifelikefalin ({{1{{2{0}}}}.5 ug/kg de peso corporal seco) o placebo se administró después de las sesiones de hemodiálisis 3 veces por semana durante 12 semanas. Ambos ensayos cumplieron con sus criterios de valoración primarios, lo que demuestra que la proporción de pacientes que lograron una reducción clínicamente significativa (mayor o igual a 3-puntos) desde el inicio en las puntuaciones WI-NRS diarias 24-h fue significativamente mayor con difelikefalin vs. placebo en la semana 12 (KALM-1:50,0 % frente a 27,6 %; KALM-2:54,0 % frente a 42,2 %)[48",53"].

La eficacia de difelikefalin IV para la reducción de la picazón también se evaluó en un análisis combinado de los ensayos KALM-1 y KALM-2 que también evaluaron el efecto del tratamiento en la calidad de vida relacionada con la picazón, según lo evaluado por Skindex{ {3}} y 5-cuestionarios de escala D itch [57]. Este análisis agrupado mostró que el logro de una mejora de WI-NRS mayor o igual a 3-puntos desde el inicio fue significativamente mayor con difelikefalin frente a placebo en todos los puntos temporales desde la Semana 1 (Fig. 3a).

La proporción de pacientes que lograron una mejora clínicamente significativa en la puntuación total de Skindex-10 (mayor o igual a la reducción de 15-puntos) fue significativamente mayor con difelikefalin frente a placebo en las semanas 4, 10 y 12 (Fig. . 3b), mientras que aquellos que lograron mejoras clínicamente significativas en la puntuación total de 5-D itch (mayor o igual a 5-puntos de reducción) fueron significativamente mayores con difelikefalin versus placebo en todos los puntos de tiempo evaluados (Fig. 3c ).

Los estudios KALM-1 y KALM-2 tenían fases de extensión abiertas en las que los pacientes elegibles, de los brazos de difelikefalin y placebo, podían recibir tratamiento con difelikefalin durante hasta 52 semanas. Un análisis combinado de KALM-1 y KALM-2 mostró que la difelikefalina IV mantuvo la eficacia en términos de reducción de la picazón y mejoras en la calidad de vida relacionada con la picazón durante 1 año de tratamiento en las extensiones de etiqueta abierta.

CONCLUSIÓN

A pesar de las claras asociaciones con peores resultados de salud y reducción de la CVRS, la CKD-aP sigue siendo subestimada, subnotificada y subdiagnosticada. La investigación centrada en síntomas únicos ha llevado a avances significativos en nuestra comprensión de la CKD-aP, pero las personas con enfermedad renal avanzada rara vez presentan solo uno; el futuro de la investigación sobre el manejo de los síntomas debe centrarse en evaluar las relaciones entre múltiples síntomas e intervenciones específicas y los resultados de los pacientes. Los grupos de síntomas son aquellos que comparten un mecanismo o etiología común y cuya interrelación conduce a resultados diferentes en comparación con cada síntoma componente individual. Con nuevas estrategias de tratamiento en el horizonte, este concepto de grupos de síntomas representa una oportunidad no solo para el manejo de la ERC-aP, sino también para todos los síntomas asociados que sabemos que son importantes para nuestros pacientes.