Nuevas terapias para el síndrome de Alport

ABSTRACTO

El síndrome de Alport (SA) es una enfermedad renal hereditaria asociada con proteinuria, hematuria e insuficiencia renal progresiva. Se caracteriza por una membrana basal glomerular defectuosa causada por mutaciones en los genes del colágeno tipo IV COL4A3/A4/A5 que dan como resultado cadenas 3, 4 o 5 de colágeno tipo IV defectuosas, respectivamente. El síndrome de Alport tiene tres patrones diferentes de herencia: ligado al cromosoma X, autosómico y digénico. En un estudio de ERC de etiología desconocida, las mutaciones del gen del colágeno tipo IV representaron la mayoría de los casos de glomerulopatías hereditarias, lo que sugiere que la EA a menudo no se reconoce. La historia natural y el pronóstico en pacientes con SA son variables y están determinados por factores genéticos y ambientales. En la actualidad, no existen terapias preventivas o curativas para AS. El tratamiento actual incluye el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona que retrasan la progresión de la enfermedad renal y prolongan la esperanza de vida. Ramipril se encontró en estudios retrospectivos para retrasar la aparición de ESKD y recientemente se demostró que es seguro y efectivo en niños y adolescentes, lo que respalda que el inicio temprano del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) es muy importante. Los bloqueadores de los receptores de mineralocorticoides podrían ser favorables para los pacientes que desarrollan un "avance de aldosterona". Si bien el ensayo DAPA-CKD sugiere un efecto beneficioso de los inhibidores de SGLT2 en la ERC de origen no metabólico, solo unos pocos pacientes recibieron Alport en esta cohorte y, por lo tanto, las conclusiones no se pueden extrapolar para el tratamiento de AS con inhibidores de SGLT2. Los avances en nuestra comprensión de la patogenia del síndrome de Alport han culminado en el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores que actualmente se encuentran bajo investigación. Proporcionaremos una breve descripción de los nuevos objetivos terapéuticos para prevenir la progresión de la enfermedad renal en la EA. Nuestra revisión incluirá bardoxolona metil, un activador oral de NRf2; lademirsen, una molécula anti-miARN-21; spartan, inhibidor dual del receptor de endotelina tipo A (ETAR) y del receptor de angiotensina 1; atrasentan, inhibidor oral selectivo de ETAR; agentes modificadores de lípidos, que incluyen inductores del casete A1 de unión a ATP del transportador de salida de colesterol (ABCA1), inhibidores del receptor 1 del dominio de discoidina (DDR1) y agentes bloqueantes de la osteopontina; el fármaco antipalúdico hidroxicloroquina; el fármaco antiglucémico metformina y el análogo activo de la vitamina D paricalcitol. También se analizarán futuras estrategias terapéuticas genómicas, como la terapia con chaperonas, la edición del genoma y la terapia con células madre.

PALABRAS CLAVE

Alport, enfermedad de Alport, nefritis de Alport, nefritis hereditaria de Alport, COL4, colágeno tipo IV, colágeno 4, tratamiento.

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INTRODUCCIÓN

El síndrome de Alport (SA), también llamado nefritis hereditaria, es una enfermedad glomerular progresiva hereditaria que generalmente se asocia con pérdida auditiva neurosensorial y anomalías oculares. Presenta anomalías estructurales y disfunción de la membrana basal glomerular (GBM) causada por mutaciones genéticas que afectan las cadenas 3/ 4/ 5 del colágeno tipo IV (1). El colágeno tipo IV es esencial para la estabilidad de GBM y constituye la mayor parte de la masa proteica total de GBM. Las 1 a 6 cadenas de colágeno tipo IV son genéticamente diferentes y se ensamblan para formar 3 heterotrímeros distintos: 1 1 2, 3 4 5 y 5 5 6 (2). En la EA, las variantes patogénicas en los genes COL4A3 y COL4A4 (que se localizan en el cromosoma 2) y COL4A5 (que se localiza en el cromosoma X) producen defectos en las cadenas 3, 4 o 5 del colágeno tipo IV respectivamente, lo que dificulta el ensamblaje adecuado de los GBM (3, 4).

CLASIFICACIÓN

El nuevo esquema de clasificación clasifica AS en 3 tipos diferentes según los genes de colágeno tipo IV afectados involucrados y el modo de herencia: AS ligado a X, autosómico o digénico (Tabla 1).

De acuerdo con este sistema de clasificación, no es necesario tener antecedentes familiares positivos, manifestaciones extrarrenales o evidencia de enfermedad renal progresiva para hacer un diagnóstico de EA. Las mujeres con variantes COL4A5 heterocigotas se clasifican como portadoras de AS en lugar de ser etiquetadas como "portadoras" de la enfermedad. Se considera que los pacientes con hematuria microscópica aislada y variantes heterocigotas en COL4A3 o COL4A4 tienen síndrome de Alport autosómico dominante (ADAS), lo que elimina el diagnóstico de nefropatía de membrana basal delgada (TBMN) (3). Debe reconocerse que este último punto es controvertido entre los expertos en esta condición y no es un acuerdo universal (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0.5 g/g, antecedentes familiares de hematuria o enfermedad renal; pérdida auditiva neurosensorial con hematuria; lenticonus, retinopatía por motas o adelgazamiento de la retina temporal; glomeruloesclerosis focal y segmentaria comprobada por biopsia (GEFS) o síndrome nefrótico resistente a los esteroides; laminación de GBM; enfermedad renal crónica de etiología desconocida con hematuria y glomerulonefritis IgA familiar. Las pruebas genéticas también se recomiendan en familiares de primer grado de personas con variantes patogénicas conocidas en los genes COL4A3-COL4A5 (6).

Cistanche tubulosa

PREDOMINIO

La prevalencia del síndrome de Alport varía mucho en diferentes informes con estimaciones que van desde uno de cada 5,000 a uno de cada 53,000 pacientes con enfermedad renal. El síndrome de Alport ligado al cromosoma X (XLAS) es causado por mutaciones en el gen COL4A5 y representa del 70 al 80 por ciento de los pacientes con AS. El síndrome de Alport autosómico recesivo (ARAS) es causado por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en los genes COL4A3 y COL4A4 y representa ~5% de los pacientes con AS. Un estudio reciente estimó la prevalencia de variantes patogénicas previstas de COL4A3-COL4A5 en poblaciones sin enfermedad renal. Las variantes de COL4A5 patógenas predichas se encontraron en una de cada 2320 personas. Las variantes patogénicas heterocigotas COL4A3 y COL4A4 previstas afectaron a uno de cada 106 individuos, lo que concuerda con el hallazgo de TBMN en biopsias renales en donantes sin enfermedad renal conocida. Las variantes heterocigóticas del compuesto patógeno pronosticado aparecieron en una de cada 88,866 personas y las variantes digénicas en al menos una de cada 44,793 personas. Sin embargo, estas frecuencias poblacionales de variantes patogénicas COL4A3-COL4A5 previstas deben modificarse de acuerdo con la penetración de la enfermedad de las variantes individuales (7).

Es probable que se subestime la verdadera prevalencia de AS. Un estudio reciente de la Universidad de Columbia que utilizó pruebas genéticas para evaluar casos de enfermedad renal crónica de etiología desconocida mostró que las nefropatías mendelianas representaban el 21 por ciento de los casos. Las glomerulopatías monogénicas fueron las más frecuentes y esto se debió principalmente a mutaciones en los genes del colágeno IV, que representaron casi un tercio de todas las enfermedades renales hereditarias (8).

HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO

AS abarca un espectro fenotípico diverso con una amplia gama de manifestaciones clínicas. La lesión histológica renal típica en un paciente con AS establecida se describe en microscopía electrónica como GBM irregular que adelgaza y engrosa con una apariencia laminada que tiene un patrón característico de "tejido de canasta" (9). Cuando una biopsia renal realizada en un paciente con hematuria aislada muestra exclusivamente una GBM delgada, se ha propuesto utilizar los términos "hematuria familiar benigna" o "nefropatía de membrana basal delgada". Sin embargo, esta es una suposición errónea ya que hay evidencia creciente de que algunos de estos pacientes están en riesgo de desarrollar enfermedad renal progresiva. En pacientes con AS, también se puede identificar un GBM delgado y, por lo tanto, este hallazgo histológico no debe considerarse un trastorno separado. Un GBM delgado por sí solo no es suficiente para estimar el pronóstico en ausencia de datos clínicos, patológicos, genealógicos y genéticos adicionales.

La probabilidad de progresión de la enfermedad renal en pacientes afectados de EA es variable y está determinada principalmente por el tipo de mutación del gen. Las deleciones grandes, las mutaciones sin sentido y las mutaciones pequeñas que afectan los marcos de lectura que causan una proteína funcional disminuida o ausente representan un alto riesgo de progresión a enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) a los 30 años. El riesgo es menor con mutaciones sin sentido o en el sitio de empalme ( 10). Además, los factores ambientales pueden contribuir a la progresión de la enfermedad renal.

Los hombres con XLAS y todos los pacientes con ARAS suelen desarrollar características AS "clásicas" que incluyen enfermedad renal progresiva con hematuria y proteinuria, sordera neurosensorial y anomalías oculares (p. ej., lenticonus o maculopatía). Aunque menos reconocidos como una característica sindrómica típica, los aneurismas aórticos a menudo se reconocen en hombres con XLAS (11).

En los casos de XLAS, el sexo es un factor pronóstico importante en cuanto a la progresión de la ERC. Entre los hombres con XLAS no tratados, alrededor del 50 y el 90 por ciento progresan a ESKD a los 25 y 40 años, respectivamente. Las mujeres con XLAS exhiben un fenotipo variable debido al proceso de inactivación del cromosoma X. Entre las mujeres con XLAS, alrededor del 12 % alcanza la ESKD antes de los 40 años y esta proporción aumenta a alrededor del 30 % a los 60 años y al 40 % a los 80 años (10). Los pacientes con ARAS con frecuencia progresan a ESKD a los 40 años, independientemente del sexo (12).

Cistanche estandarizada

Los pacientes con ADAS presentan una amplia variedad de manifestaciones que van desde asintomáticos hasta enfermedad limitada al riñón con hematuria microscópica o proteinuria y, en algunos casos, progresión a ESKD. El fenotipo asociado con una mutación heterocigota en COL4A3 o COL4A4 puede variar significativamente incluso dentro de los miembros de la misma familia, y esta variabilidad de expresión probablemente sea multifactorial. Esta penetrancia incompleta puede estar relacionada con la presencia de genes modificadores que mejoran o exacerban los efectos de las mutaciones del gen del colágeno tipo IV y otros factores como la presión arterial alta, la dieta alta en sodio, la obesidad y el tabaquismo que pueden contribuir de forma independiente a la enfermedad renal (3 , 13).

En pacientes con ADAS, el riesgo estimado de IRT es mayor o igual al 20 por ciento para aquellos con factores de riesgo de progresión (proteinuria, FSGS, engrosamiento y laminación de GBM, pérdida auditiva neurosensorial, modificadores genéticos) y<1% in the absence of these risk factors (3).

El riesgo estimado de progresión a ESKD en pacientes con AS digénica es variable y depende de los genes afectados: para las mutaciones COL4A3 y COL4A4 en trans que simulan la herencia autosómica recesiva, el riesgo es de hasta el 100 por ciento; para las mutaciones COL4A3 y COL4A4 en cis que simulan la herencia autosómica dominante, el riesgo es de hasta el 20 por ciento y para los hombres afectados con mutaciones en COL4A5 y COL4A3 y COL4A4, el riesgo es de hasta el 100 por ciento (3).

Las mutaciones del gen del colágeno tipo IV también se han asociado con FSGS y las pruebas genéticas deben considerarse particularmente en aquellos pacientes con antecedentes familiares positivos de FSGS y una edad más joven en el momento de la presentación. Se descubrieron mutaciones del gen del colágeno tipo IV en el 38 % de los pacientes con GEFS familiar y en el 3 % con GEFS esporádico, y más de la mitad de las mutaciones aparecieron en COL4A5. La presencia de hematuria, pérdida de audición y anomalías de GBM podría indicar la posibilidad de una mutación COL4 subyacente (14). En una cohorte de 193 individuos del registro de GN de ​​Toronto con GEFS predominantemente esporádica que se sometieron a secuenciación del exoma completo, la tasa de diagnóstico genético fue del 11 % y de estos pacientes, el 55 % tenía variantes patogénicas en los genes COL4 (A3/A4/A5) ( 15). Las personas con GEFS comprobada por biopsia que tienen variantes patogénicas en los genes del colágeno tipo IV deben clasificarse como pacientes con síndrome de Alport. Es importante evitar el uso de terapia inmunosupresora en estos pacientes porque sería ineficaz y potencialmente dañina. De acuerdo con estas observaciones, se deben obtener pruebas genéticas en todos los pacientes con GEFS comprobado por biopsia o síndrome nefrótico resistente a los esteroides (6).

TRASPLANTE DE RIÑÓN

Los pacientes con síndrome de Alport que progresan a ESKD generalmente son excelentes candidatos para el trasplante de riñón. Cuando sea posible, se debe buscar el trasplante renal preventivo. En pacientes con AS, las tasas de supervivencia del injerto son iguales o mejores en comparación con las observadas en pacientes con otras causas de ERT. Se recomienda que los miembros de la familia que sean heterocigotos COL4A3 y COL4A4 no sean considerados para la donación de riñón (6). Hay evidencia de individuos con hematuria o variantes COL4A3 o COL4A4 patógenas heterocigotas que actuaron como donantes de riñón y desarrollaron un empeoramiento de la función renal o proteinuria con el tiempo (16–18). Mientras que el desarrollo de anticuerpos anti-GBM sin manifestación clínica es bastante común, la nefritis anti-GBM postrasplante es una complicación inusual pero posiblemente catastrófica del trasplante de riñón en pacientes con EA (19).

TRATAMIENTO

En la actualidad, no existe un tratamiento curativo para el síndrome de Alport. El uso de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (RAASi) es el tratamiento estándar actual para retrasar la progresión de la enfermedad renal.

Cápsulas de Cistanche

Inhibición de SRAA

Gross y sus colegas publicaron en 2012 que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) en una cohorte de 174 pacientes con AS (predominantemente hombres con XLAS) se asoció con un inicio más tardío de la terapia de reemplazo renal y una mayor esperanza de vida en comparación con una cohorte de 109 familiares de AS no tratados durante un seguimiento medio de más de dos décadas. Este beneficio fue mayor en aquellos pacientes que iniciaron la terapia en una etapa más temprana, especialmente en aquellos pacientes que tenían hematuria o microalbuminuria aislada al momento de iniciar el tratamiento (20). Los datos del Registro Europeo de Alport mostraron que el uso del bloqueo de RAAS en portadores heterocigotos de Alport se asocia con una progresión más lenta de la enfermedad renal. En este análisis, la edad media al inicio del tratamiento fue de 28 años y el tiempo medio de tratamiento fue de 5,8 años. El inicio de la terapia de reemplazo renal (TSR) se produjo con menor frecuencia y significativamente más tarde en los pacientes tratados con bloqueo del SRAA (21). Yamamura y sus colegas examinaron a un grupo de pacientes masculinos japoneses con XLAS con variantes comprobadas de COL4A5 y demostraron que el efecto protector renal del bloqueo de RAAS estaba presente independientemente del tipo de variante del gen COL4A5 (truncado versus no truncado) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >Disminución del 25 por ciento de la función renal normal (CrCl), enfermedad renal en etapa terminal (IV). Una razón de riesgo de 0.51 se traduce en 5.4 niños que necesitan tratamiento con ramipril durante 3 años para prevenir una progresión de la enfermedad en un niño (24).

Las nuevas recomendaciones de práctica clínica respaldan el inicio más temprano de IECA en pacientes afectados de EA. La terapia debe iniciarse en el momento del diagnóstico en hombres con XLAS y todos los pacientes con ARAS si la edad es mayor o igual a 24 meses. En mujeres con XLAS y hombres y mujeres con ADAS, la terapia puede iniciarse al inicio de la microalbuminuria (25).

Bloqueadores de los receptores de mineralocorticoides

Los niveles séricos de aldosterona permanecen elevados en algunos pacientes tratados con ACEi y/o ARB, un fenómeno conocido como "avance de aldosterona" que se ha correlacionado con hipertrofia ventricular izquierda y tasas más altas de albuminuria (26). Rubel y sus colegas evaluaron si el uso concomitante de espironolactona además de ramipril en ratones COL4 3-/- ofrecía algún beneficio adicional en comparación con la monoterapia con ramipril. La terapia dual dio como resultado una progresión más lenta de la enfermedad renal y una disminución de la proteinuria y la fibrosis. Sin embargo, la supervivencia no cambió. Esto posiblemente se debió a la muerte prematura por los efectos secundarios de la terapia dual, como la hiperpotasemia (27). Los efectos de la espironolactona en sujetos humanos se están evaluando en un ensayo clínico observacional [NCT02378805] (28). Los resultados favorables observados del bloqueador de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos enona más fina en el retraso de la progresión de la ERC en pacientes con enfermedad renal diabética (ND) (29, 30) sugieren la necesidad de probar su eficacia en la ERC no diabética.

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE SODIO-GLUCOSA-2 (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2, el uso de dapagliflozina fue bien tolerado y resultó en una reducción del 22 % en la proteinuria a las 12 semanas (34).

En ratas diabéticas, SGLT2i también redujo la acumulación cardíaca de lípidos tóxicos y la absorción de ácidos grasos libres (35). En pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico y diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), el uso de SGLT2i redujo la grasa hepática y mejoró los niveles de ALT (36). Por lo tanto, es concebible que el efecto nefroprotector de SGLT2i también esté mediado por la reducción de la lipotoxicidad renal, que hemos encontrado que es patogénica en la EA experimental (37). Si bien el ensayo DAPA-CKD sugiere un efecto beneficioso de los inhibidores de SGLT2 en la ERC de origen no metabólico, el número de pacientes con síndrome de Alport incluidos en esta cohorte fue bajo y, por lo tanto, las conclusiones no se pueden extrapolar para esta población en este momento. Sin embargo, se debe explorar la eficacia de los inhibidores de SGTL2 en el tratamiento de la EA (38).

Cistanche en polvo

DISCUSIÓN

El síndrome de Alport es una enfermedad renal hereditaria frecuente para la que actualmente no existe un tratamiento curativo disponible. El tratamiento convencional tiene como objetivo retrasar la progresión de la insuficiencia renal mediante el uso de SRAA. El desarrollo de fármacos en AS está actualmente en marcha con objetivos farmacológicos en diferentes etapas de la enfermedad. Los fármacos experimentales pueden tener como objetivo la función alterada de GBM o la interacción entre GBM con podocitos y células endoteliales. Otros medicamentos nuevos atacan la lesión de las células tubulares o la inflamación y la fibrosis que se observan en las últimas etapas de la enfermedad. Abordar las cadenas de colágeno defectuosas en las primeras etapas de la enfermedad a través de la terapia génica podría ser el enfoque terapéutico con el mayor potencial para revertir este trastorno. Los avances en la investigación sobre enfoques terapéuticos innovadores para esta afección son emocionantes y pueden brindar esperanza a los millones de pacientes afectados.

Cómo Cistanchis mejora la función renal

Las cistanches, también conocidas como Rou Cong Rong en la medicina china, son un tipo de hierba que se ha utilizado durante siglos como remedio para muchas dolencias. Uno de los beneficios más notables de Cistanches es su capacidad para mejorar la función renal.

En primer lugar, Cistanches contiene fitoquímicos como echinacoside y Acteoside que han demostrado tener un efecto positivo en los riñones. Estos compuestos poseen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que ayudan a reducir la inflamación y el estrés oxidativo en los riñones. Esto ayuda a proteger las células renales del daño y mejora la función renal.

En segundo lugar, Cistanches también promueve el flujo sanguíneo y la circulación en los riñones. Esto es importante porque el flujo sanguíneo adecuado asegura que los riñones reciban los nutrientes vitales y el oxígeno necesarios para un funcionamiento óptimo. Cuando el flujo sanguíneo renal se ve obstaculizado, puede provocar una enfermedad renal crónica y otras afecciones que afectan los riñones.

Además, Cistanches se ha utilizado tradicionalmente para tratar deficiencias renales, como niveles bajos de energía, micción frecuente y dolor lumbar. Se ha demostrado que esta hierba tonifica los riñones y proporciona la nutrición necesaria para su correcto funcionamiento.

En conclusión, Cistanches es un gran remedio natural para mejorar la función renal. Con sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, ayuda a proteger los riñones y promueve el flujo sanguíneo adecuado. Es una hierba segura y efectiva que cualquier persona puede usar para apoyar la salud de sus riñones.

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Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1, and Alessia Fornoni 1,2

1 División de Nefrología e Hipertensión de la Familia Katz, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, Miami, FL, Estados Unidos,

2 Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Estados Unidos