Sobre la evolución de la senescencia celular
Apr 24, 2023
Abstracto
La idea quecélulas senescentesestán causalmente involucrados en el envejecimiento ha ganado un fuerte apoyo de los hallazgos de que ella eliminación de tales células alivia muchas enfermedades relacionadas con la edadyalarga la vida de los ratones. Si bien los esfuerzos continúan para hacer un uso terapéutico de tales descubrimientos, es importante preguntarse qué fuerzas evolutivas podrían haber estado detrás del surgimiento de la senescencia celular, para comprender mejor la biología que podríamos tratar de alterar. La senescencia celular a menudo se considera como uncontra el cáncer mecanismoya que limita el potencial de división de las células. Sin embargo, muchos estudios han demostrado que las células senescentes a menudo también tienenpropiedades cancerígenas. Esto es difícil de conciliar con la simple idea de unmecanismo anticancerígeno. Además, otros estudios han demostrado que la senescencia celular está implicada en la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos. Aquí, reunimos estos hallazgos e ideas y discutimos la posibilidad de que estas funciones puedan ser la razón principal de la evolución de la senescencia celular. Además, discutimos la idea de quelas células senescentes pueden acumularse con edadporque elsistema inmunitariotuve quelograr un equilibrio entre los falsos negativos(con vistas a algunas células senescentes) yfalsos positivos(destruyendo las células sanas del cuerpo).
PALABRAS CLAVE:Envejecimiento, antienvejecimiento, senescencia celular, evolución, analítica
1|INTRODUCCIÓN
Han pasado 60 años desde que se descubrió el fenómeno de la senescencia replicativa celular en fibroblastos diploides humanos (Hayflick & Moorhead, 1961). En ese momento, la opinión aceptada era que las células cultivadas crecerían indefinidamente si se les proporcionaban las condiciones adecuadas. Después de que se aceptó la validez del nuevo descubrimiento, se demostró que existía una diferencia importante entre las células "normales", que tienen una vida replicativa finita, y las células "transformadas" malignamente, que pueden proliferar indefinidamente. Aunque no se comprende bien, se sugirió que la senescencia era una prueba del envejecimiento intrínseco que se producía a nivel celular. Esto fue respaldado por informes de que la duración de la vida replicativa celular (expresada como el número de duplicaciones de la población) se correlacionó con (a) la longevidad de las especies de las que se cultivaron (Röhme, 1981), y (b) la edad del donante de donde se obtuvieron las biopsias (Martin et al., 1970). Aunque se cuestionó una relación simple entre el envejecimiento del organismo y la idea de que las células simplemente se estaban quedando sin potencial de división (Cristofalo et al., 1998, 2004), la idea de una conexión causal persistió, a pesar de que tal conexión no podía aún ser mostrado en vivo. Por lo tanto, un avance importante fue el descubrimiento de marcadores, como la galactosidasa asociada a la senescencia (SA- -gal) y p16 (Campsisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Estos se utilizaron no solo para identificar células senescentes dentro de los tejidos, sino también para demostrar que aumentan con la edad in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Los estudios diseñados para observar diferentes tejidos encontraron valores entre el 2 % y el 14 % en ratones viejos (Biran et al., 2017). Sin embargo, ninguno de los marcadores actuales identifica las células senescentes de manera inequívoca, por lo que la senescencia probablemente se determina mejor mediante una combinación de múltiples marcadores hasta que su identificación se haya resuelto.
El siguiente paso clave fue el descubrimiento de que la senescencia replicativa podría ser causada por la erosión de los telómeros, las estructuras protectoras que rematan los extremos de los cromosomas lineales (Harley et al., 1990). La erosión de los telómeros ocurre debido a la incapacidad de las ADN polimerasas para copiar los extremos de los cromosomas. En las células germinales y algunos otros tipos de células especializadas, esta limitación se supera por las acciones de la telomerasa, pero en los fibroblastos y muchos otros tipos de células diferenciadas, la expresión de la telomerasa se desactiva. Esto sugirió inicialmente que la senescencia podría ser un proceso programado en el que los telómeros actuaban como una forma de reloj molecular. Sin embargo, en contra de la idea de un reloj simple, estaba el hallazgo de que la senescencia replicativa exhibe una marcada heterogeneidad en el potencial de división de las células individuales dentro de la población, e incluso en subpoblaciones derivadas clonalmente (Smith & Whitney, 1980). Además, las consideraciones evolutivas argumentaron no solo en contra de que el envejecimiento esté programado, sino también en contra de la idea de que tenga una única causa molecular (Kirkwood, 2005). El modelado teórico de las interacciones entre diferentes mecanismos candidatos de envejecimiento molecular (mutaciones somáticas, disfunción mitocondrial, erosión de los telómeros) indicó que la heterogeneidad observada en los potenciales de división celular podría explicarse por la acción de múltiples mecanismos que actúan juntos (Sozou & Kirkwood, 2001). Esto condujo a pruebas experimentales de esta posibilidad, que revelaron que los efectos aleatorios de las mutaciones mitocondriales (que dan como resultado estrés oxidativo intracelular, al que los telómeros son particularmente susceptibles) podrían explicar la heterogeneidad estocástica en la senescencia replicativa impulsada por los telómeros (Passos et al., 2007). Al mismo tiempo, se descubrió que no solo el desgaste de los telómeros, sino también una amplia gama de condiciones dañinas (estrés oxidativo, daño al ADN, radiación o la expresión de ciertos oncogenes), todos los cuales involucran daño al ADN de alguna forma, podrían desencadenar senescencia celular (CS) (Campsisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).
En respuesta a la evidencia de que las vías que conducen al establecimiento de la senescencia estaban demostrando ser más complejas de lo previsto anteriormente, se hicieron esfuerzos para combinar el poder de la bioinformática y el modelado de sistemas con el análisis funcional de la regulación génica. Esto reveló que existe un bucle de retroalimentación dinámico que se desencadena por una respuesta al daño del ADN (DDR) y que, después de un retraso de varios días, bloquea a la célula en un estado mantenido activamente de senescencia celular "profunda" (Passos et al., 2010). La característica esencial de este descubrimiento fue que la senescencia celular era un proceso regulado que ofrecía una respuesta alternativa al daño a la opción del "suicidio" celular, conocido como apoptosis. Aunque la apoptosis proporcionó un medio para eliminar por completo una célula dañada, la senescencia permitió que la célula permaneciera pero eliminó permanentemente su potencial para una mayor división. Además, muchas células senescentes son altamente resistentes a la inducción de apoptosis (Childs et al., 2014). A primera vista, la senescencia y la apoptosis podrían verse simplemente como alternativas complementarias para manejar los efectos potencialmente dañinos del daño celular adquirido (Childs et al., 2014), especialmente con respecto al riesgo de cáncer. Si el tipo de célula es de alto riesgo, como una célula madre, la apoptosis la eliminaría por completo. Sin embargo, hubo algunos indicios de que el aumento de la apoptosis resultó en un envejecimiento más rápido al acelerar la pérdida de celularidad tisular relacionada con la edad (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Era concebible, por lo tanto, que podría haber circunstancias en las que la célula dañada se preservaría mejor mientras se bloqueaba la posibilidad de una división adicional. Pero, por supuesto, las cosas nunca son tan sencillas como parecen a primera vista. Ya estaba claro que la apoptosis tenía más funciones que la protección contra el cáncer, ya que es fundamental, por ejemplo, durante la morfogénesis y en la gestión del riesgo de reacciones autoinmunes durante la hematopoyesis. Con la senescencia celular, un descubrimiento importante fue que la mayoría de las células senescentes se alteran para producir el "fenotipo secretor asociado a la senescencia" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). El SASP implica la producción de una serie compleja de quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento y proteasas, que causan efectos significativos en las células vecinas, incluida incluso la conversión en nuevas células senescentes mediante el llamado efecto "espectador" (Nelson et al. ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Muchos de los impactos del SASP parecen ser negativos: promueve la inflamación crónica, que a su vez contribuye de manera importante a una amplia gama de enfermedades relacionadas con la edad. Sin embargo, al igual que ocurre con la apoptosis, las células senescentes resultan tener efectos beneficiosos en el desarrollo, la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).
Un punto de inflexión en la percepción de las células senescentes y su relación con el envejecimiento y la salud fue el hallazgo en ratones de que la eliminación selectiva de células senescentes, denominada "análisis", resultó en una mayor duración de la vida y efectos beneficiosos para la salud (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Sin embargo, la senescencia celular es un fenómeno complejo que está lejos de entenderse por completo, como lo indican los hallazgos recientes de que la eliminación de células senescentes no reemplazables en el hígado en realidad acorta la vida útil de los ratones (Grosse et al., 2020). Sin embargo, ahora se están realizando importantes esfuerzos para examinar si enfoques similares podrían generar mejoras en la salud durante el envejecimiento humano.
Dada la complejidad de lo que ya se sabe sobre la senescencia celular, parece prudente considerar por qué y cómo la selección natural podría haber dado forma a los roles de las células senescentes en nuestros cuerpos, con la esperanza de que esto también pueda brindar nuevos conocimientos sobre futuras posibilidades terapéuticas.
FIGURA 1 Se ha sugerido que la senescencia celular es una estrategia contra el cáncer. Sin embargo, el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) tiene muchas consecuencias negativas (mostradas en rojo), que son difíciles de conciliar con esta idea.
2|EVOLUCIÓN Y ENVEJECIMIENTO
Al considerar por qué y cómo podrían haber evolucionado las características del envejecimiento, lo primero que se debe apreciar es que la lógica evolutiva no respalda la idea de que el envejecimiento en sí se debe a un programa genético (Kirkwood & Melov, 2011). Aunque el atractivo del envejecimiento programado es comprensible, el envejecimiento no se puede explicar fácilmente de esta manera, si es que se explica (Kowald & Kirkwood, 2016). La vejez biológica rara vez se alcanza en las poblaciones naturales y, por lo tanto, tiene poco sentido esperar que la evolución resulte en un proceso que rara vez se ve. Además, el envejecimiento es perjudicial para el individuo y la selección natural debería oponerse a él en lugar de promoverlo. El cuerpo está programado para sobrevivir, no para morir. Pero debido a que la supervivencia a edades avanzadas es rara en las poblaciones naturales, no habría habido ninguna presión evolutiva para mantener el cuerpo lo suficientemente bien como para durar para siempre (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Esta conclusión, incorporada en la teoría del "soma desechable", es que el envejecimiento es el resultado de la acumulación progresiva de daño celular y molecular debido a las limitaciones evolucionadas en el mantenimiento y la reparación. La misma lógica explica cómo en diferentes especies, donde la exposición a los peligros naturales es diferente, las limitaciones de mantenimiento y reparación se ajustarían en consecuencia. Esto se confirma por la evidencia de que las células de especies de vida más larga generalmente están mejor protegidas que las células de especies de vida más corta (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). También explica por qué las curvas de edad-incidencia de las enfermedades relacionadas con daños, como el cáncer, escalan con la duración de la vida.
Sin embargo, el hecho de que el envejecimiento no esté programado en sí mismo no excluye la posibilidad de que las consecuencias secundarias del fenotipo del envejecimiento sean el resultado de la programación evolutiva. El daño es una amenaza omnipresente para todos los sistemas vivos, y es de esperar que las adaptaciones para lidiar con el daño sean fundamentales. En los organismos multicelulares, el riesgo para el organismo que surge del daño a las células individuales se contrarresta mediante respuestas reguladas, en particular, la apoptosis y la senescencia celular. La naturaleza fundamental de la senescencia celular como respuesta al daño también se destaca por el hecho de que los genes asociados están más conservados en los mamíferos de lo que cabría esperar por casualidad (Avelar et al., 2020). El daño también surge a través de heridas e infecciones, para las cuales los mecanismos inmunitarios e inflamatorios proporcionan respuestas protectoras. Aunque actualmente mucho interés se centra en las consecuencias que respuestas como la senescencia, la inflamación y la apoptosis pueden tener sobre la salud en edades más avanzadas, es importante apreciar que el origen de estas respuestas hay que buscarlo en el beneficio que confieren en edades más jóvenes. La idea de que la evolución podría haber producido un rasgo que es bueno en la juventud pero dañino en la vejez se conoce como "pleiotropía antagónica" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).
A medida que procedamos a abordar la forma en que la selección natural puede haber dado forma a los roles de la senescencia celular, los dos conceptos anteriores (soma desechable y pleiotropía antagónica) serán relevantes. Los conceptos son complementarios, no excluyentes.
3|LA SENESCENCIA CELULAR COMO ESTRATEGIA ANTICÁNCER
¿Cuál podría ser el "propósito" de la senescencia celular? Expresado con mayor precisión, ¿cuál podría ser la ventaja selectiva que condujo a su evolución en tantas especies? La idea más popular hoy en día es que la senescencia celular es un mecanismo que ayuda a suprimir el desarrollo del cáncer (Sager, 1991). Esta idea también ha sido sugerida por varios otros (Campsisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (y referencias dentro) y se visualiza conceptualmente en la Figura 1. De acuerdo con esta propuesta, diferentes tipos de estrés y daño pueden conducir a la generación de células premalignas. La senescencia celular es entonces el mecanismo que detecta este estado y evita una mayor progresión hacia un estado maligno en toda regla al retirar permanentemente la célula del ciclo celular.
Sin embargo, las células senescentes tienen una propiedad que es difícil de reconciliar con esta imagen. Muestran un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), que consiste en un cóctel complejo de quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento y proteasas (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). El SASP puede tener una amplia gama de efectos, la mayoría de los cuales son negativos para la salud del organismo (Figura 1). El efecto espectador, por ejemplo, describe el hecho de que la acción paracrina del SASP puede convertir células vecinas en nuevas células senescentes (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al. al., 2017), amplificando y propagando así la generación original de células senescentes para afectar a las células sanas no dañadas. Aunque la composición del SASP es algo heterogénea (Coppe et al., 2010), una propiedad general es que promueve la inflamación (Campsisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). A su vez, la inflamación crónica contribuye de manera importante a muchas enfermedades relacionadas con la edad y se ha demostrado que las células senescentes, directa o indirectamente, están involucradas causalmente en enfermedades como la aterosclerosis, la fibrosis, la pancreatitis, la osteoartritis, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos metabólicos (Pignolo et al., 2020). Pero quizás lo más sorprendente es que las células senescentes (a través de SASP) también están involucradas en la carcinogénesis y la patología hiperplásica (Campsisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Se sabe desde hace algún tiempo que las heridas agudas aceleran el crecimiento de tumores en su vecindario (Stuelten et al., 2008). Teniendo en cuenta que las células senescentes están involucradas en la cicatrización de heridas (consulte la siguiente sección), esta es una indicación adicional de las propiedades protumorales de SASP y las células senescentes.
¿Cómo un proceso que inicia o promueve el cáncer al mismo tiempo puede evolucionar como estrategia anticancerígena? La explicación esgrimida es la pleiotropía antagónica (Campsisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Si un mecanismo tiene efectos beneficiosos al principio de la vida, pero efectos negativos al final de la vida, la teoría de la evolución predice que, debido a que la fuerza de la selección natural disminuye con la edad, dicho rasgo puede tener una ventaja de selección general (Williams, 1957). Por lo tanto, si la senescencia celular previene el cáncer en animales jóvenes, pero a una edad más avanzada también promueve el cáncer, los primeros beneficios podrían superar los efectos adversos posteriores, de modo que la senescencia puede evolucionar.
Sin embargo, la teoría de la evolución también predeciría que, a lo largo del tiempo evolutivo, el vínculo entre los efectos beneficiosos y perjudiciales se rompe, si es posible. Eso significa que si los efectos negativos que surgen como consecuencia del SASP pueden separarse (es decir, eliminarse) de los efectos antitumorales positivos de la senescencia celular, esperaríamos que esto suceda, ya que aumentaría la aptitud general. Una forma obvia de lograr esto sería simplemente si las células senescentes no tuvieran el fenotipo secretor asociado. Es cierto que en este caso, los efectos beneficiosos de SASP sobre la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos también se verían afectados, pero esta función podría delegarse a otros tipos de células. Asimismo, el reforzamiento autocrino del estado senescente, que parece estar mediado por algunos componentes del SASP (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), también podría convertirse en una vía de señalización puramente intracelular.
Además, existe una forma aún más radical de evitar los efectos negativos de las células senescentes y SASP mientras se sigue proporcionando un mecanismo anticancerígeno. Esa alternativa es, por supuesto, la apoptosis. Si una célula ha sufrido un daño que no se puede reparar, una célula puede desencadenar un programa suicida que resulte en la eliminación del cuerpo sin causar ninguna inflamación. La apoptosis es un mecanismo anticancerígeno eficaz y su desregulación está involucrada en muchos tipos de cáncer (Pistritto et al., 2016). La apoptosis no solo evita las consecuencias negativas del SASP, sino que también elimina por completo las células potencialmente premalignas, en lugar de convertirlas únicamente en posmitóticas. Por tanto, la apoptosis parece ser una estrategia anticancerígena con muchos menos problemas que la senescencia celular.
Además, un análisis reciente de 279 genes humanos involucrados en la senescencia celular mostró que los genes que inducen la senescencia celular se superponen estadísticamente con genes anti-longevidad y no con genes de prolongevidad (Avelar et al., 2020). El mismo estudio también demostró que existe una superposición significativa de oncogenes con inductores e inhibidores de la senescencia. Esto no es lo que se esperaría de un mecanismo antitumoral que prolonga la vida.
4|LA SENESCENCIA CELULAR AR COMO MECANISMO DE REPARACIÓN Y REMODELACIÓN DE TEJIDOS
Como se explicó en la última sección, la idea de que la senescencia celular evolucionó como una estrategia contra el cáncer tiene problemas lógicos e inconsistencias. Aquí, ahora presentamos una visión alternativa de la evolución de la senescencia celular, que explica fácilmente muchas de las observaciones experimentales y que es consistente con la teoría de la evolución. En principio, la idea se basa en el hallazgo de que el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) es importante para varios procesos biológicos que no están relacionados con el envejecimiento, como limitar la fibrosis hepática (Krizhanovsky et al., 2008), acelerar y mejorando la cicatrización de heridas (Demaria et al., 2014, 2015), la regeneración de tejidos (Ritschka et al., 2017) y la regeneración de extremidades de salamandras (Yun et al., 2015). Además, las células senescentes también se encuentran durante la embriogénesis en la cresta ectodérmica apical y la placa del techo neural (Storer et al., 2013), durante el desarrollo de la placenta (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan & Long, 2012) así como durante el desarrollo del oído interno (Gibaja et al., 2019; Muñoz-Espin et al., 2013) (para una revisión reciente ver también Rhinn et al., (2019)). Pero en lugar de considerar estas observaciones como un efecto secundario, pueden verse como el punto de partida para proporcionar una explicación diferente de la evolución de la senescencia celular.
Como otros observaron anteriormente, las células senescentes están involucradas en el desarrollo, así como en la cicatrización de tejidos y heridas, y sugerimos que esta es la fuerza impulsora detrás de su evolución. El término "célula senescente" podría ser bastante engañoso y distraer la atención de la tarea principal de este estado celular fisiológico especial. Las células senescentes se crean no solo a través del desgaste de los telómeros, sino también por muchos factores de daño y estrés como las especies reactivas de oxígeno, la radiación o la quimioterapia (Campsisi, 2013; Coppe et al., 2010). Dichos factores de estrés podrían crearse directamente durante el daño tisular o podrían producirse como consecuencia de dicho daño. En cualquier caso, las células senescentes se crean en el lugar del daño y remodelación del tejido y apoyan el proceso de curación a través de su fenotipo secretor. El SASP causa inflamación, atrae células inmunitarias y facilita que las células inmunitarias lleguen al área problemática a través de sus metaloproteasas de matriz. En este escenario, el SASP no es perjudicial sino que tiene un propósito específico. En consecuencia, también tiene sentido que las células senescentes sean resistentes a la apoptosis, ya que deben estar presentes hasta que se complete el proceso de curación. Además, sería útil que las células senescentes pudieran convertir las células normales de su vecindario en células senescentes como una forma de amplificar la señal de curación. Esto puede explicar el efecto espectador observado de las células senescentes (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Una vez completada la cicatrización de heridas/remodelación de tejidos, se eliminan las células senescentes. Esto normalmente lo realiza el sistema inmunitario y parece que varios tipos de células, desde macrófagos y células asesinas naturales hasta células T citotóxicas, están involucradas en el proceso (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015). ). De hecho, los ratones inmunocomprometidos que tienen células T citotóxicas defectuosas desarrollan inflamación crónica, acumulan células senescentes mucho más rápido y mueren un 20 % antes (Ovadya et al., 2018). Las raíces evolutivas de la apoptosis y la senescencia celular son profundas. Se ha propuesto que la apoptosis en eucariotas está relacionada con el origen endosimbiótico de las mitocondrias (Blackstone & Kirkwood, 2003), pero también se puede encontrar muerte celular programada en varias bacterias para aumentar la aptitud de la colonia en respuesta a condiciones adversas (Allocati et al. al., 2015). De manera similar, la senescencia celular en forma de un potencial de división limitado también se remonta a organismos unicelulares como la levadura (Jazwinski, 1990) y las bacterias (Stewart et al., 2005). Según nuestro punto de vista, ambos mecanismos cumplen funciones importantes y complementarias en el organismo adulto (eliminación de diferentes tipos de daño) así como durante el desarrollo (ver arriba). El profundo papel de las células senescentes durante la remodelación y regeneración de tejidos está respaldado por los hallazgos de que la exposición transitoria a SASP induce la desdiferenciación y la transdiferenciación en queratinocitos primarios de ratón (Ritschka et al., 2017). Junto con el importante papel de las células senescentes durante la regeneración de las extremidades de la salamandra (Yun et al., 2015) (que también implica la desdiferenciación), esto refuerza la idea de que el papel principal de la senescencia celular radica en la reparación del daño y el patrón de tejido.
5|SENSENCIA EN CÉLULAS POSTMITÓTICAS
Un hallazgo reciente e inesperado es que las células posmitóticas (como los cardiomiocitos, las neuronas, los adipocitos, las células ganglionares de la retina, los osteocitos y los osteoblastos) pueden adquirir una multitud de marcadores senescentes durante el envejecimiento (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). Es importante destacar que se ha demostrado que la eliminación de células senescentes posmitóticas también se acompaña de efectos beneficiosos en estos tejidos (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). Se ha demostrado que las células posmitóticas senescentes expresan genes como p21 y p16 involucrados en la detención del ciclo celular y tienen un SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). En el caso de la senescencia posmitótica, nos referimos a células que están terminalmente diferenciadas (ya salidas del ciclo celular) pero que experimentan una exacerbación de varios marcadores de senescencia durante el envejecimiento. La evidencia existente sugiere que este proceso es el resultado de un daño molecular aleatorio y el hecho de que se observe un aumento dependiente de la edad sugiere que las vías que median la diferenciación terminal son bastante distintas.
Los mecanismos subyacentes a la senescencia en las células posmitóticas son menos claros; sin embargo, se ha sugerido que, de manera similar a la situación en las células competentes para la proliferación, la disfunción mitocondrial y el daño oxidativo en las regiones de los telómeros pueden ser factores impulsores (Anderson et al., 2019). ). Desde la perspectiva evolutiva, no es obvio por qué las vías de senescencia se seleccionarían activamente en las células posmitóticas. Si la senescencia celular es una estrategia anticancerígena, no se esperaría encontrarla en células posmitóticas. Sin embargo, si la senescencia celular fuera un mecanismo anti-daño general, también sería útil para las células posmitóticas. Las células inmunes y madre, atraídas a través de un fenotipo similar a SASP, podrían ayudar a eliminar el daño en los tejidos con células predominantemente posmitóticas.
6|¿POR QUÉ LAS CÉLULAS SENESCENTES SE ACUMULAN CON LA EDAD?
La evolución de las células senescentes, como se explicó en la última sección, incorpora importantes hallazgos experimentales, pero aún no explica por qué este tipo especial de células debería acumularse con la edad cronológica. De hecho, como se describió anteriormente, solo debería haber un nivel muy bajo de células senescentes, lo que representa un equilibrio dinámico entre la creación durante la reparación/remodelación del tejido y el sistema inmunitario que las elimina al final del proceso de reparación.
Sin embargo, las células senescentes se acumulan con la edad, causando todos los efectos negativos descritos anteriormente. ¿Cuál podría ser la razón mecanicista de esta acumulación? Desafortunadamente, actualmente se conocen muy pocos hechos para proponer un mecanismo único y específico, pero en cambio, son posibles algunos escenarios plausibles. En esta sección, describimos brevemente algunos escenarios diferentes e investigamos las consecuencias utilizando algunos modelos matemáticos simples de "juguete".
6.1|Escenario 1: El sistema inmunológico se deteriora con el tiempo
La explicación más simple para el aumento de las células senescentes en nuestro contexto sería asumir que el sistema inmunológico disminuye funcionalmente debido al proceso de envejecimiento (Aw et al., 2007). En este escenario, el impulsor de la acumulación de células senescentes (el proceso de envejecimiento primario) sigue siendo desconocido. Sin embargo, podría ser informativo ver qué consecuencias podemos esperar para la dinámica del proceso de acumulación. Para este propósito, asumimos que las células senescentes (SC) aparecen a una tasa constante "k" y se eliminan a través de la interacción con el sistema inmunológico, IM(t), siendo "d" una constante que controla la fuerza de la interacción. . Para mantener las cosas simples, asumimos que la función del propio sistema inmunológico simplemente declina con un término exponencial.
La figura 2 muestra los resultados típicos de simulación bajo este escenario para diferentes valores del parámetro "c" que controla la velocidad de descomposición del sistema inmunológico. No es sorprendente que una disminución en el sistema inmunológico conduzca a una acumulación no lineal de células senescentes con el tiempo. A partir de la presentación logarítmica (Figura 2 a la derecha), es fácil ver que este aumento es primero exponencial y luego se convierte en una acumulación lineal cuando IM(t) efectivamente se convierte en cero. También se puede ver que, solo si no hay una disminución del sistema inmunológico (c=0), se alcanza un nivel de estado estacionario de SC, que viene dado por k/d (aquí 10−4).
FIGURA 2 Las curvas muestran una relación típica entre el tiempo (es decir, la edad del organismo) y el nivel de células senescentes, SC, en el escenario 1. El gráfico del lado izquierdo muestra los resultados en una escala lineal, mientras que el gráfico de la derecha muestra SC en una escala logarítmica. Los parámetros utilizados fueron k=0.01 y d=100 con los valores mostrados para c. Para este modelo simple SC se da en unidades arbitrarias
FIGURA 3 Las curvas muestran una relación típica entre el tiempo y el nivel de células senescentes, SC en el escenario 2. El gráfico está dibujado en escala logarítmica y muestra la acumulación de SC para varios valores del parámetro p. Otros parámetros utilizados fueron IM=1, k=0.01 y d=100
