Optimización de la eficacia de la vacunación contra la COVID-19: ¿desempeñará un papel la gestión de los laboratorios?

Palabras clave: coronavirus; COVID-19; medicina de laboratorio; vacuna.

La enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) se considera ahora uno de los acontecimientos más trágicos ocurridos desde el final de la Segunda Guerra Mundial. Con casi cinco millones de muertes en todo el mundo hasta la fecha y una tendencia epidemiológica que sigue imponiendo una enorme carga a la atención sanitaria, la sociedad y la economía en todo el mundo, la vacunación generalizada es fundamental para mitigar el impacto de la infección respiratoria aguda grave por coronavirus 2 (SARS-CoV). {4}}) [1]. Sin vacunación, la probabilidad de que disminuya la propagación de esta enfermedad infecciosa potencialmente mortal es muy baja, casi nula, y esto perpetúa la necesidad de medidas restrictivas continuas como el distanciamiento social, la prohibición de reuniones masivas, el uso de mascarillas y la realización de pruebas de diagnóstico repetitivas. y, por último, pero no menos importante, mantener el riesgo de cuarentenas, confinamientos y cierres, todo lo cual contribuirá a perturbar aún más la economía global y la vida social [2].

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Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la vacunación se considera una forma sencilla, segura y eficaz de proteger a las personas contra enfermedades nocivas, especialmente antes de que se enfrenten al patógeno. La colosal importancia que ha tenido la vacunación para evitar la morbilidad y la mortalidad por enfermedades infecciosas quedó brillantemente destacada en un análisis exhaustivo publicado por Toor y sus colegas [3], quienes concluyeron que la vacunación contra las 10 enfermedades infecciosas más comunes ha salvado más de 50 millones de vidas en el mundo. en las últimas dos décadas y permitirá además evitar muchos más millones en los próximos 10 años.

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En esencia, todas las vacunas funcionan utilizando las defensas naturales de un organismo para desarrollar una resistencia sostenida a infecciones específicas y, en última instancia, fortaleciendo el sistema inmunológico, que responde a la vacunación (i) produciendo anticuerpos específicos (es decir, inmunidad humoral), (ii) entrenar células inmunes para combatir el patógeno, las células infectadas o generar mediadores inmunes para amplificar la respuesta inmunológica (inmunidad celular), así como (iii) desencadenar la generación de células de memoria, que ayudarán especialmente a afrontar infecciones recurrentes (Figura 1). ) [4]. En general, la eficacia de la vacuna se puede evaluar por dos medios: evaluar la eficacia clínica basándose en múltiples dominios y, por lo tanto, incluir un seguimiento prospectivo y/o retrospectivo a medio o largo plazo del número de pacientes con infecciones nuevas o irruptivas, la carga viral (en personas infectadas), los casos que requieren hospitalización, ventilación mecánica, ingreso a la unidad de cuidados intensivos, además de registrar con precisión el número de muertes relacionadas con COVID-19-(Figura 1) [5, 6]. La evaluación de la eficacia biológica es otro enfoque "sustituto" para predecir y verificar la eficacia de las vacunas, que básicamente cae bajo el término genérico de "inmunogenicidad", y supone evaluar -como se mencionó anteriormente- la producción de anticuerpos neutralizantes, el desarrollo de la inmunidad mediada por células o la persistencia de la memoria inmunológica. Todas estas vías biológicas funcionan en sinergia para proteger a un sujeto de ser infectado o reinfectado, así como para mitigar las lesiones locales y sistémicas inducidas por virus, lo que conduce a un menor riesgo de morbilidad, discapacidad y muerte cuando se infecta. Si bien dichas medidas de laboratorio obviamente se considerarán criterios de valoración sustitutos de la eficacia de la vacuna, su evaluación proporciona una ventaja básica, ya que normalmente no requiere un largo período de seguimiento prospectivo, permite el seguimiento de la inmunogenicidad de la vacuna en el mundo real y puede proporcionar datos "en tiempo real". información para adaptar mejor las intervenciones tanto a individuos individuales como a la población en su conjunto.

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La serología del SARS-CoV-2 ahora se considera universalmente un aspecto clave en la evaluación de la inmunogenicidad de la vacuna [7, 8]. Aunque se ha comercializado un caleidoscopio de inmunoensayos anti-SARS-CoV-2, varias líneas de evidencia ahora sugieren que medir los niveles séricos de anticuerpos totales o de clase IgG dirigidos a la proteína de pico del SARS-CoV-2 o su receptor El dominio de unión (RBD) son los que parecen correlacionarse mejor con el potencial neutralizante del virus endógeno [9-11]. Se ha publicado evidencia reciente de que el avance de la vacuna, definido como la detección de ARN (o antígeno) del SARS-CoV-2 mayor o igual a 14 días después de recibir las dosis recomendadas de las vacunas contra el COVID-19 autorizadas, puede dependen de la concentración sérica de anticuerpos anti-SARS-CoV-2. En un estudio realizado en un gran centro médico en Israel [12], donde se hizo un seguimiento de los trabajadores de la salud que recibieron una vacuna de ARNm contra el COVID-19, los niveles de anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 y La IgG anti-SARS-CoV-2 fue más de un 50 % más baja en los sujetos infectados que en los controles no infectados. En general, un valor más alto por infección de anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 se asoció con una carga viral más baja, como lo reflejan los valores de umbral de ciclo más altos. Se informó evidencia similar en otra investigación, donde se encontró que la eficacia de la vacuna contra el COVID sintomático primario-19 estaba directamente relacionada con el nivel anti-SARS-CoV-2 de IgG anti-spike, IgG antiRBD y anticuerpos neutralizantes obtenidos después de recibir una vacuna basada en adenovirus [13]. Estos hallazgos convergen para sugerir que el avance de la vacuna, al menos en términos de fracaso para prevenir el desarrollo de una infección viral activa y/o reinfección, puede depender en gran medida de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2, de modo que cerca ( y posiblemente) puede ser muy recomendable la monitorización repetida de sujetos en quienes se esperaría que la inmunogenicidad fuera menor (Tabla 1). Es importante destacar que el seguimiento de la respuesta de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 también puede ser útil para descifrar la inmunogenicidad y, por tanto, la posible eficacia diferencial, de diferentes vacunas contra la COVID-19. Por ejemplo, Stencils informó que la vacuna basada en ARNm de Moderna provocó una respuesta serológica significativamente mayor en comparación con la vacuna similar basada en ARNm de Pfizer, y dicha respuesta aumentada fue más evidente en individuos seronegativos iniciales y fue consistente en diferentes rangos de edad y sexos [14 ]. Kaiser et al. han informado pruebas similares. en pacientes en diálisis [15], reforzando así el concepto de que monitorear la inmunogenicidad de diferentes vacunas COVID-19 mediante la medición de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 puede ser aconsejable para establecer una "administración de vacunas".

Figura 1: Contribución de la medicina de laboratorio a la optimización de la eficacia de la vacunación contra la COVID-19.

Otro aspecto interesante que se debe considerar es la posibilidad de evaluar de forma rutinaria la inmunidad celular que se desarrolla en los receptores de la vacuna COVID-19. Por ejemplo, el ensayo QuantiFERON SARS-CoV-2 es un ensayo de liberación de interferón gamma basado en tres tubos de antígenos diferentes que utiliza una combinación de péptidos antigénicos patentados específicos del SARS-CoV-2, destinado a estimular los linfocitos implicados. en la inmunidad mediada por células en sangre entera heparinizada. Brevemente, el primero de los tres tubos contiene epítopos CD4+ del dominio de unión al receptor comprendido dentro de la subunidad S1 de la proteína Spike, el segundo tubo contiene epítopos CD4+ y CD8+ de la proteína Spike. subunidades S1 y S2, y el tercer tubo contiene epítopos CD4+ y CD8+ de S1 y S2, junto con epítopos CD8+ inmunodominantes derivados del genoma viral completo [16]. Estos ensayos ya se han utilizado de manera confiable para monitorear la respuesta celular en pacientes con COVID-19 y para personalizar el tratamiento [17], de modo que su uso para evaluar y monitorear la inmunidad celular en receptores de vacunas contra COVID-19 parece de hecho prometedor y merece un mayor escrutinio.

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Por último, pero no menos importante, descifrar la respuesta de las células B de memoria es otro aspecto importante para predecir la eficacia de la vacuna contra la COVID-19. Datos recientes han demostrado que la cinética de las células B de memoria que producen anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 puede merecer una atención especial. Aunque la generación sostenida de este tipo de células puede no ser completamente efectiva para prevenir el avance de la vacuna, puede ser funcional para reducir la probabilidad de desarrollar enfermedades sintomáticas o incluso graves, como consecuencia de una respuesta de anticuerpos más oportuna, especialmente cuando se administran vacunas anti-SARS. -El título de anticuerpos circulantes contra CoV-2 ha disminuido notablemente. Más específicamente, los resultados de una investigación reciente demuestran que incluso si el título de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 en suero ha disminuido constantemente casi 7 meses después de la administración de vacunas basadas en ARNm, el valor de la proteína anti-pico de memoria y Las células del dominio B antirreceptor se mantuvieron consistentemente altas, lo que confirma que el sistema inmunológico está de alguna manera preparado para enfrentar nuevas infecciones por SARS-CoV-2, incluso con nuevas cepas, incluidas algunas variantes preocupantes [18].

Tabla: Lista actualizada de los principales correlatos de una menor inmunogenicidad de la vacuna (generación reducida de anticuerpos anti-SARS-CoV).

En conclusión, la Figura 1 intenta resumir la importante contribución que la medicina de laboratorio puede proporcionar actualmente para mejorar la optimización en el mundo real de la eficacia de la vacunación contra la COVID-19. La evaluación de estos criterios de valoración sustitutos se basa esencialmente en pruebas de laboratorio e incluye inmunoensayos serológicos del SARS-CoV-2, como medidas sustitutivas de inmunidad humoral y anticuerpos neutralizantes, ensayos de liberación de interferón gamma, como pruebas sustitutivas destinadas a descifrar y monitorear inmunidad celular, junto con técnicas de citometría de flujo para evaluar la presencia y el número de células B de memoria. En particular, el valor de monitorear los anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 está bien documentado en la literatura. En un artículo fundamental, Khoury et al. [19] subrayó que el nivel de neutralización anti-SARS-CoV-2 predice significativamente la protección inmune general, proporcionando así una base confiable para optimizar las estrategias de vacunas destinadas a controlar los brotes de SARS-CoV-2. Por el contrario, todavía se necesitan grandes esfuerzos para estandarizar mejor las pruebas de laboratorio para investigar la inmunidad celular y evaluar su utilidad general en la práctica clínica [20].

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Actualmente existe un debate abierto sobre la distribución de las vacunas contra la COVID-19 entre diferentes entornos y países, con la necesidad de establecer un delicado equilibrio entre la administración de la primera dosis de la vacuna a personas sin experiencia previa y el uso de refuerzos adicionales para prevenir la disminución de la inmunidad en quienes ya han sido vacunados [21]. Mientras continúa este debate, proponemos que la administración de vacunas guiada por el laboratorio puede representar una herramienta factible y potencialmente valiosa en la lucha continua y extenuante contra la COVID-19.

Referencias

1. Damasceno DHP, Amaral AA, Silva CA, Simões E Silva AC. El impacto de la vacunación en todo el mundo sobre la infección por SARS-CoV-2: una revisión de los mecanismos de la vacuna, los resultados de los ensayos clínicos, la cobertura vacunal y las interacciones con nuevas variantes. Curr Med Chem 2021 1 de septiembre. https://doi.org/10.2174/ 0929867328666210902094254 [Epub antes de la impresión].

2. Sleator RD, Darby S, Giltinan A, Smith N. COVID-19: en ausencia de vacunación – 'enmascarar la nación'. Future Microbiol 2020;15: 963–6.

3. Toor J, Echeverría-Londoño S, Li X, Abbas K, Carter ED, Clapham HE, et al. Vidas salvadas con la vacunación contra 10 patógenos en 112 países en un mundo anterior a la COVID-19. Elife 2021;10:e67635.

4. Organización Mundial de la Salud. Vacunas e inmunización: ¿qué es la vacunación? Disponible en: https://www.who.int/news-room/qa-detail/vaccines-and-immunization-what-is-vaccination [consultado el 3 de septiembre de 2021].

5. Evans SJW, Jewell NP. Estudios de efectividad de vacunas en campo. N Engl J Med 2021;385:650–1.

6. Hodgson SH, Mansatta K, Mallett G, Harris V, Emary KRW, Pollard AJ. ¿Qué define una vacuna eficaz contra la COVID-19? Una revisión de los desafíos que plantea la evaluación de la eficacia clínica de las vacunas contra el SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis 2021;21:e26–35.

7. Lippi G, Henry BM, Plebani M. Pruebas de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 en receptores de la vacuna COVID-19: ¿por qué, cuándo y cómo? Diagnóstico 2021;11:941.

8. Lippi G, Sciacovelli L, Trenti T, Plebani M. Junta Ejecutiva de SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica). Cinética y características biológicas de la respuesta humoral que se desarrolla después de la infección por SARS-CoV-2: implicaciones para la vacunación. Clin Chem Lab Med 2021;59:1333–5.

9. Šimánek V, Pecen L, Krátká Z, Fürst T, Řezáčková H, Topolčan O, et al. Cinco inmunoensayos comerciales para la determinación de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y su comparación y correlación con la prueba de neutralización del virus. Diagnóstico 2021;11:593.

10. Douxfils J, Gillot C, Muller F, Favresse J. Disminución de anticuerpos específicos de la vacunación posterior al SARS-CoV-2: los umbrales para determinar la seroprevalencia y la seroneutralización difieren. J Infect 15 de agosto de 2021: S0163-4453(21)00405-9. https://doi.org/10.1016/j. jinf.2021.08.023 [Publicación electrónica antes de la impresión].

11. Padoan A, Bonfante F, Cosma C, Di Chiara C, Sciacovelli L, Pagliari M, et al. Rendimientos analíticos y clínicos de un ensayo de IgG S-RBD del SARS-CoV-2: comparación con títulos de neutralización. Clin Chem Lab Med 2021;59:1444–52.

12. Bergwerk M, Gonen T, Lustig Y, Amit S, Lipsitch M, Cohen C, et al. Infecciones irruptivas por Covid-19 en trabajadores sanitarios vacunados. N Engl J Med 2021 28 de julio: NEJMoa2109072. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2109072 [Publicación electrónica antes de la impresión].

13. Feng S, Phillips DJ, White T, Sayal H, Aley PK, Bibi S, et al. Correlatos de protección contra la infección por SARS-CoV-2 sintomática y asintomática. MedRxiv 2021;06:21258528.

14. Steensels D, Pierlet N, Penders J, Mesotten D, Heylen L. Comparación de la respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la vacunación con BNT162b2 y ARNm-1273. J Am Med Assoc 30 de agosto de 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.15125 [Epub antes de la impresión].

15. Kaiser RA, Haller MC, Apfalter P, Kerschner H, Cejka D. Comparación de la inmunogenicidad de la vacuna de ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNtech) y ARNm-1273 (Moderna) SARS-CoV-2 en pacientes en diálisis. Kidney Int 2021;100:697–8.

16. Jaganathan S, Stieber F, Rao SN, Nikolayevskyy V, Manissero D, Allen N, et al. Evaluación preliminar de la prueba total QuantiFERON SARS-CoV-2 y QIAreach anti-SARS-CoV-2 en personas recientemente vacunadas. Infectar Dis Ther 2021:1–12. https://doi.org/10.1007/s40121-021-00521-8 [Epub antes de la impresión].

17. Ward JD, Cornaby C, Schmitz J. Los resultados indeterminados de QuantiFERON Gold Plus revelan respuestas deficientes de IFN- en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos. J Clin Microbiol 7 de julio de 2021: JCM0081121. https://doi.org/10.1128/JCM.00811-21 [Epub antes de la impresión].

18. Goel RR, Painter MM, Apostolidis SA, Mathew D, Meng W, Rosenfeld AM, et al. La vacunación con ARNm induce una memoria inmune duradera al SARS-CoV-2 con una evolución continua hacia variantes preocupantes. bioRxiv [Preimpresión] 23 de agosto de 2021: 2021.08.23.457229. https://doi.org/10.1101/2021.08.23.457229.

19. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, et al. Los niveles de anticuerpos neutralizantes predicen en gran medida la protección inmunitaria contra la infección sintomática por SARS-CoV-2. Nat Med 2021;27:1205–11.

20. Tagmouti S, Slater M, Benedetti A, Kik SV, Banaei N, Cattamanchi A, et al. Reproducibilidad de los ensayos de liberación de interferón gamma (IFN-). Una revisión sistemática. Ann Am Thorac Soc 2014;11: 1267–76.

21. Chagla Z, Pai M. Los refuerzos de COVID-19 en los países ricos retrasarán las vacunas para todos. Nat Med2021 31 de agosto. https://doi.org/10.1038/ s41591-021-01494-4 [Epub antes de la impresión].