Parte 1: Conectividad funcional entre la memoria y los centros de recompensa a través de tareas y seguimiento de descanso Sensibilidad de la memoria a la recompensa

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Lea E. Frank1, Alison R. Preston2, Dagmar Zeithamova1

1Departamento de Psicología, Universidad de Oregón, 1227 University Street, Eugene, OR 97403, EE. UU.

2Centro para el Aprendizaje yMemoriay Departamento de Psicología, Universidad de Texas en Austin, Austin, TX 78712, EE. UU.

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Resumen

La motivación externa, como la promesa de una futura recompensa monetaria por recordar un evento, puede afectar qué eventos se recuerdan. basado en recompensasmemoriaSe cree que la modulación es el resultado de la codificación y las interacciones posteriores a la codificación entre el mesencéfalo dopaminérgico, la recompensa de señalización y el hipocampo y la corteza parahipocampal, lo que respalda la respuesta episódica.memoria. Preguntamos si las interacciones del hipocampo y parahipocampo con otras regiones relacionadas con la recompensa están relacionadas con la modulación de la recompensa dememoriay si tales relaciones son estables en el tiempo. La sensibilidad de la memoria de los individuos a la recompensa se midió mediante una tarea de codificación de incentivos monetarios en la que una señal indicaba una recompensa monetaria potencial (un centavo, una moneda de diez centavos o un dólar) por recordar un par de objetos próximos. Conectividad funcional entrememoriay las regiones de recompensa se midieron antes, durante y después de la tarea. Las regiones de interés relacionadas con la recompensa se generaron utilizando un metanálisis de estudios existentes sobre la recompensa e incluyeron el cuerpo estriado ventral, las cortezas prefrontal medial y orbital y la corteza cingulada anterior, además del cerebro medio. Los resultados mostraron que la conectividad entrememoriay las regiones de recompensa rastrearon las diferencias individuales en la modulación de la recompensa dememoria, independientemente de cuándo se midió la conectividad. Los patrones de conectividad del cíngulo anterior, la corteza orbitofrontal y el cuerpo estriado ventral covariaron juntos y rastrearon el comportamiento con mayor fuerza. Estos hallazgos implican un conjunto más amplio de regiones de recompensa en la modulación de la recompensa de la memoria que las consideradas anteriormente y proporcionan nueva evidencia de que los patrones de conectividad estables entrememoriay los centros de recompensa se relacionan con las diferencias individuales en cómo la recompensa afecta la memoria.

Palabras clave

Episódicomemoria; conectividad funcional; Hipocampo; Motivación; Premio; La corteza prefrontal

¿Por qué se recuerdan algunos hechos y se olvidan otros? La motivación basada en recompensas es un factor que afecta qué eventos se recuerdan. La modulación dememoriapor recompensas se cree que es el resultado de la activación relacionada con la recompensa del mesencéfalo dopaminérgico y el Dagmar Zeithamova dasa@uoregon.edu.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

proyección de dopamina en el hipocampo, lo que facilita la potenciación a largo plazo ymemoriaformación (Lisman & Grace, 2005; Lisman, Grace, & Duzel, 2011; Shohamy & Adcock, 2010). De acuerdo con este modelo, varios estudios de resonancia magnética funcional han documentado una mayor activación en el mesencéfalo y el estriado ventral, acompañado de univariado y

señales multivariadas que reflejan la recompensa en el hipocampo y la corteza parahipocampal (PHC) dentro del lóbulo temporal medial (Adcock, Thangavel, Whitfield-Gabrieli, Knutson y Gabrieli, 2006; Gruber, Ritchey, Wang, Doss y Ranganath, 2016; Wittmann et al. ., 2005; Wolosin, Zeithamova y Preston, 2012, 2013). Un hallazgo común en estos estudios es que los individuos difieren en el grado en que susmemoriase ve afectado por las recompensas extrínsecas (Adcock et al., 2006; Gruber et al., 2016; Wolosin et al., 2012, 2013).

diferencias individuales enmemoriala sensibilidad a la recompensa se ha relacionado con interacciones tanto fásicas como tónicas entre el mesencéfalo y el lóbulo temporal medio (Shohamy & Adcock, 2010). Adcock et al. (2006) encontraron por primera vez que la activación relacionada con la tarea en el hipocampo, PHC, mesencéfalo y cuerpo estriado ventral eran participantes correlacionados. Wolosin et al. (2012) mostró interacciones de fondo entre el hipocampo y el mesencéfalo en las fases de codificación y recuperación.memoriasensibilidad a la recompensa. Otros estudios se centraron en los aumentos de conectividad inducidos por el aprendizaje, relacionándolos con los motivados por la recompensa.memoria(Gruber et al., 2016; Murty, Tompary, Adcock y Davachi, 2017), aunque las interacciones hipocampo-mesencéfalo pueden relacionarse con asociacionesmemoriaen general (Duncan, Tompary, & Davachi, 2014; Tompary, Duncan, & Davachi, 2015).

a través de muchosmemoriaestudios, el énfasis se ha puesto en la conectividad durante la ejecución de tareas o los cambios de conectividad después del aprendizaje como principales predictores del comportamiento (Gruber et al., 2016; Murty et al., 2017; Tambini, Ketz y Davachi, 2010; Tompary et al., 2015). Por el contrario, otros campos se han centrado en los patrones de conectividad en reposo, dado que las diferencias individuales de conectividad intrínseca pueden permanecer relativamente estables a lo largo del tiempo y las tareas (Finn et al., 2015; Gratton et al., 2018), prediciendo las diferencias individuales en la cognición (Finn et al., 2015; Gratton et al., 2018). et al., 2015; Gerraty, Davidow, Wimmer, Kahn y Shohamy, 2014; Poole et al., 2016; Wang et al., 2010). Por lo tanto, queríamos unir estos enfoques y probar si existen interacciones estables entrememoriay regiones de recompensa que rastrean las diferencias individuales enmemoriasensibilidad a la recompensa, independientemente de cuándo se midan esas interacciones. Por ejemplo, incluso en ausencia de una tarea, la fuerza de la conectividad entre el hipocampo, el mesencéfalo y el cuerpo estriado ventral varía entre los individuos (Kahn y Shohamy, 2013). Debido a que estas regiones están involucradas enmemoriay procesos de recompensa, estas interacciones independientes de la tarea pueden relacionarse con las diferencias individuales enmemoriasensibilidad a la recompensa. Sin embargo, la idea de la "huella digital" de conectividad de un individuo, utilizada en un sentido amplio para referirse a patrones de conectividad que diferencian grupos y rastrean el desempeño (Gratton et al., 2018; Wang et al., 2010), en lugar de identificar individuos específicos (Finn et al. ., 2015), aún no se ha probado en el área de la modulación de la recompensa dememoria.

Las perspectivas teóricas, particularmente el modelo de Lisman y Grace (2005), han enfatizado el papel del mesencéfalo dopaminérgico en el aprendizaje motivado. Influenciados por este modelo, los estudios de neuroimagen enmemoriala sensibilidad a la recompensa se ha centrado típicamente en el mesencéfalo como la principal región de interés de la recompensa (Adcock et al., 2006; Gruber et al., 2016; Wittmann et al., 2005; Wolosin et al., 2012). Sin embargo, es probable que otras regiones relacionadas con la recompensa contribuyan a los efectos motivacionales enmemoria. Se cree que el cuerpo estriado ventral desempeña un papel central en la integración de señales entre el hipocampo y el mesencéfalo (Lisman & Grace, 2005; Miendlarzewska, Bavelier & Schwartz, 2016), se recluta durante la codificación motivacional (Adcock et al., 2006; Wittmann et al. al., 2005), y se ha demostrado que interactúa con el hipocampo tanto durante el descanso (Kahn & Shohamy, 2013) como durante el desempeño de tareas (Adcock

et al., 2006; Camara, Rodríguez-Fornells, & Münte, 2009; Kafkas y Montaldi, 2015). Las regiones prefrontales, incluida la corteza orbitofrontal (OFC) y la corteza prefrontal medial (MPFC), también interactúan con el hipocampo y el PHC (Blessing, Beissner, Schumann, Brünner y Bär, 2016; Gerraty et al., 2014; Murty, LaBar, & Adcock, 2016) y han sido implicados en varios procesos relacionados con la recompensa (Amiez, Joseph, & Procyk, 2006; Elliott, Agnew, & Deakin, 2008; Kable & Glimcher, 2007). Sin embargo, debido al énfasis teórico en el mesencéfalo y, en menor grado, en el cuerpo estriado, se desconoce si otras regiones relacionadas con la recompensa también contribuyen a la modulación de la recompensa.memoria.

El estudio actual tenía dos objetivos principales. Primero, buscamos determinar el papel de una red más amplia de regiones relacionadas con la recompensa en la mediación de la modulación de la recompensa dememoria. Las regiones de interés relacionadas con la recompensa se derivaron de forma independiente en función de su participación en el procesamiento de la recompensa utilizando una herramienta de metanálisis automatizada Neurosynth (Yarkoni, Poldrack, Nichols, Van Essen y Wager, 2011), independientemente de su implicación previa en la modulación de la memoria de la recompensa. . En segundo lugar, nuestro objetivo era determinar en qué medida las diferencias individuales en la sensibilidad de la memoria a la recompensa se relacionan con las diferencias individuales en la conectividad entrememoriay centros de recompensa y si tal relación puede existir independientemente de cuándo se mida la conectividad. Para evaluar la estabilidad de los patrones de conectividad y su relación con el comportamiento, se midieron las interacciones entre el hipocampo y el PHC con una red de regiones relacionadas con la recompensa mediante resonancia magnética funcional durante una tarea de codificación de incentivos monetarios (Adcock et al., 2006), así como durante resto escanea antes y después de la tarea. El patrón de conectividad de cada participante se relacionó con sumemoriasensibilidad a la recompensa, definida como la ventaja de la memoria para ensayos de alto valor, utilizando análisis de varianza y enfoques de aprendizaje automático. Anteriormente se publicó un informe separado de este conjunto de datos, que se centra en los patrones de activación relacionados con las tareas del hipocampo y la APS y cómo representan la recompensa (Zeithamova, Gelman, Frank y Preston, 2018).

materiales y métodos

Participantes

Thirty-four healthy, English-speaking volunteers were enrolled in this study. Data from nine participants were excluded for excessive head motion during task scans (framewise displacement >1 mm in at least 50-time points in more than 1 run; 4 participants), scanning interruptions (3 participants), or missing data (2 participants). An additional participant was excluded due to excessive head motion during a rest scan (>50 por ciento de los puntos de tiempo eliminados durante el fregado). Los 24 sujetos restantes (18 mujeres, de 18 a 31 años, edad media=22) se incluyeron en los análisis de conectividad. Los sujetos recibieron $40 por su participación y un bono de hasta $55.50 por sumemoriaactuación. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Texas en Austin, y todos los participantes dieron su consentimiento por escrito. Una muestra separada de 20 participantes (5 mujeres, de 18 a 24 años de edad, con una media de edad de 19 años) completó la misma tarea pero no fue escaneada.

Procedimientos conductuales

Después del procedimiento de consentimiento, los participantes recibieron instrucciones sobre la tarea y completaron cinco ensayos de práctica. A continuación, se examinaron para una resonancia magnética, se cambiaron por batas y se colocaron en un imán de resonancia magnética. La sesión de exploración comenzó con la adquisición de exploraciones anatómicas, seguidas de exploraciones funcionales. Los participantes completaron un escaneo de reposo previo a la codificación (6 minutos), una tarea de codificación motivada en cinco ejecuciones relacionadas con eventos (9 minutos cada una) y un escaneo de reposo posterior a la codificación (6 minutos), con 1 a 2 minutos entre todos los escaneos ( Figura 1a). Durante las exploraciones en reposo, se indicó a los participantes que mantuvieran los ojos abiertos, con una pantalla en blanco frente a ellos. Durante la tarea de codificación motivada, se instruyó a los participantes para que codificaran intencionalmente 150 pares de objetos comunes, cada uno precedido por una señal (en forma gráfica o verbal), que indicaba un valor de recompensa (un centavo, una moneda de diez centavos o un dólar) que podrían ganar si recordaban el par de objetos en una posteriormemoriaprueba (Fig. 1b). Los pares de objetos se extrajeron de un conjunto de 300 fotografías en color de objetos y se asignaron aleatoriamente a una de las seis condiciones de señal de recompensa, lo que resultó en 25 pares por condición. Se informó a los participantes que recibirían un bono en efectivo indicado por la señal de recompensa por recordar correctamente las asociaciones en una tarea de recuerdo con señales que siguió inmediatamente a la sesión de escaneo. Los ensayos de todas las condiciones se presentaron en orden aleatorio, con un número equilibrado de presentaciones en cada una de las cinco series de codificación. Después de la sesión de escaneo, se completó una prueba de recuerdo con claves a su propio ritmo, aproximadamente 20 a 30 minutos después del descanso posterior a la codificación. Durante cada ensayo de prueba, a los participantes se les mostró el objeto izquierdo de cada par y se les pidió que nombraran en voz alta el objeto asociado, seguido de una fuente.memoriaprueba durante la cual los participantes seleccionaron la señal de recompensa que precedía a ese objeto (Fig. 1c). A los participantes no se les informó que serían evaluados en la identidad de la señal antes de la prueba. La memoria de origen para la identidad de la señal estaba al azar en la muestra de resonancia magnética funcional (Zeithamova et al., 2018) y no se considera más en este informe.

Para cada participante, se calculó la proporción media de asociaciones recordadas correctamente después de cada una de las seis señales posibles. Un ANOVA de medidas repetidas de 2 (forma: imagen, palabra) × 3 (valor: centavo, diez centavos, dólar) examinó el efecto dentro de los sujetos del valor de la recompensa y la forma enmemoria. Para efectos significativos, se realizaron comparaciones por pares de seguimiento para determinar las diferencias entre las precisiones medias de cada condición. Los datos de comportamiento se usaron para indexar las diferencias individuales en la modulación de recompensa de la memoria. Debido a que se encontró que el efecto conductual de la recompensa tenía forma de U en la muestra de fMRI, usamos la diferencia entre la precisión de la prueba del dólar y la moneda de diez centavos como una medida de la sensibilidad de la memoria a la recompensa. Nos referimos a este puntaje como el puntaje de modulación de recompensa conductual (BRM). Además, una división mediana de las puntuaciones de Brm clasificó a los participantes en dos grupos: moduladores (aquellos que demostraronmemoriasensibilidad a la recompensa) y no moduladores (aquellos cuyas puntuaciones de memoria fueron insensibles a la recompensa). Un análisis confirmatorio del efecto de recompensa enmemoriase realizó dentro de cada grupo para verificar que los "moduladores" realmente mostraron una ventaja de memoria para las pruebas de dólar mientras que los "no moduladores" no. Nos referimos a esta medida dicotómica dememoriasensibilidad a la recompensa como estado modulador.

adquisición de IRMf

Las imágenes de RM funcionales y estructurales se recopilaron en el Centro de Investigación de Imágenes de la Universidad de Austin en Texas utilizando un escáner 3T Siemens Skyra MRI. Las imágenes funcionales se recolectaron en 72 cortes axiales oblicuos, aproximadamente a 20 grados de la línea AC-PC, utilizando secuencias de imágenes ecoplanares con factor de aceleración multibanda=3, factor GRAPPA=2, TR=2,000 ms, TE=31 ms, ángulo de giro {{10}} grados, matriz de 128 × 128 × 72 que da como resultado 1.7- mm vóxeles isotrópicos. Con los mismos parámetros, se realizaron escaneos de IRMf en estado de reposo de dos 6-minutos, uno antes y otro después de la tarea de codificación. Se recopiló una imagen anatómica MPRAGE de alta resolución ponderada en T1 (matrices de 256 × 256 × 192, vóxeles isotrópicos de 1- mm). Se recolectó una imagen ponderada T2- adicional en un plano coronal oblicuo perpendicular al eje del hipocampo (TR=13, 150 ms, TE=82 ms, 512 × 60 × 512 matrices, 0. 4- × 0.4-mm de resolución en el plano con cortes de 1.5-mm, sin espacios).

Regiones de interés

Debido a que los estudios previos sobre la codificación motivada se han centrado principalmente en el mesencéfalo, se sabe poco sobre cómo pueden afectar otras regiones relacionadas con la recompensa.memoriasensibilidad a la recompensa. Nuestro objetivo era incluir una red más amplia relacionada con la recompensa en la investigación actual, independientemente de si se han implicado previamente en la modulación de la recompensa dememoria. Para obtener ROI relacionados con el procesamiento de recompensas, se recopiló un metanálisis de 671 estudios que incluyeron el término "recompensa" de la base de datos de Neurosynth (http://neurosynth.org). Utilizamos el mapa de "inferencia inversa" (actualmente denominado "prueba de asociación"), que muestra las regiones que se activan preferentemente en los estudios que incluyen el término "recompensa" en comparación con los estudios que no incluyen el término "recompensa" y como tal se considera diagnóstico del término en cuestión (Yarkoni et al., 2011). Debido a que el umbral predeterminado de Neurosynth (FDR p< 0.="" 01)="" yielded="" large="" clusters="" with="" multiple="" peaks="" in="" anatomically="" distinct="" regions,="" we="" further="" thresholded="" the="" maps="" with="" a="" voxel-wise="" threshold="" ofz="5.3" to="" obtain="" clusters="" that="" did="" not="" extend="" across="" multiple="" anatomical="" regions.="" this="" meta-analysis="" resulted="" in="" five="" reward-related="" rois="" that="" centered="" on="" the="" anterior="" cingulate="" cortex="" (acc),="" midbrain,="" medial="" prefrontal="" cortex="" (mpfc),="" orbitofrontal="" cortex="" (ofc),="" and="" ventral="" striatum="" (vs).="" clusters="" centered="" on="" the="" midbrain="" and="" vs="" were="" disproportionately="" larger="" than="" the="" prefrontal="" rois="" and="" extended="" beyond="" the="" anatomical="" boundaries="" of="" their="" respective="" regions,="" thus="" these="" clusters="" were="" further="" reduced="" to="" the="" top="" 500="" voxels.="" the="" localization="" ofthe="" resulting="" five="" reward-related="" rois="" in="" the="" standard="" space="" is="" presented="" in="" fig.="" 2a.="" the="" reward-related="" rois="" were="" reverse="" transformed="" from="" standard="" space="" to="" native="" space="" of="" each="" participant="" using="" flirt,="" a="" part="" of="" fsl="" (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl).="" finally,="" the="" reward="" rois="" were="" resampled="" to="" the="" functional="" space="" of="" the="" participant="" to="" serve="" as="" masks="" for="" extracting="" time="">

Dada la cantidad de regiones relacionadas con la recompensa, solo el hipocampo y el PHC se seleccionaron comomemoriaregiones de interés para limitar el número total de conexiones consideradas. Hippocampus y PHC fueron seleccionados como nuestros ROI de memoria anteriores, porque han sido implicados consistentemente en estudios de efectos de recompensa enmemoria(Gruber et al., 2016; Wolosin et al., 2012, 2013). Para obtener ROI imparciales, definimos hipocampo y PHC anatómicamente en el espacio nativo de cada participante. No usamos una definición funcional (p. ej., Neurosynth) ya que no era evidente si el estándarmemorialos vóxeles en estas regiones también deben ser más relevantes para la modulación de la memoria por recompensa. Sin embargo, los mapas de "memoria" de Neurosynth cubren esencialmente todo el hipocampo anatómico y PHC y, por lo tanto, producirían los mismos resultados. Las ROI anatómicas se obtuvieron mediante parcelación cortical y segmentación subcortical de la exploración anatómica T1 a través de Freesurfer (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Luego, la exploración anatómica T1 se coregistró en la primera exploración funcional utilizando Herramientas de normalización avanzadas) y los parámetros de coregistro se aplicaron a la segmentación de Freesurfer. Finalmente, el hipocampo y el PHC específicos del participante definidos por Freesurfer se transformaron en el espacio de sus escaneos funcionales para usarlos como máscaras para extraer series temporales del hipocampo y del PHC. Los ROI de hipocampo y PHC se presentan para un sujeto de ejemplo en la Fig. 2b.

Derivación de medidas de conectividad funcional

El preprocesamiento se realizó con herramientas de FSL versión 5.0 y ANTS. Las imágenes funcionales y anatómicas se extrajeron del cerebro mediante BET. Las imágenes funcionales se corrigieron en movimiento dentro de cada ejecución usando FLIRT de FSL, se realinearon a lo largo de las ejecuciones a la primera imagen funcional usando ANTS y ​​se filtraron con paso alto (128-s cutoff). La conectividad funcional se midió durante el escaneo de reposo previo a la codificación, los cinco escaneos de codificación y el escaneo de reposo posterior a la codificación utilizando procedimientos de procesamiento similares. Dado que las medidas de conectividad pueden verse afectadas por el ruido en la señal BOLD provocada por el movimiento y los procesos fisiológicos (Murphy, Birn y Bandettini, 2013; Power, Barnes, Snyder, Schlaggar y Petersen, 2{{14} }12), seguimos los procedimientos de preprocesamiento descritos por Power et al. (2012) para eliminar las fluctuaciones de la señal relacionadas con el ruido. Primero, se extrajeron los cursos de tiempo para el líquido cefalorraquídeo (LCR), la materia blanca (WM) y todo el cerebro, porque los cambios de señal en estas regiones proporcionan un buen indicador de los cambios de señal impulsados ​​por el movimiento y otros factores de confusión. También se extrajeron los seis parámetros de movimiento de realineación, el desplazamiento por fotogramas (FD) y el cambio de señal global (DVARS). Luego creamos una máscara de "fregado" usando la serie de tiempo para FD y DVARS. Los puntos de tiempo que excedieron cualquiera de los umbrales (FD > 0,5 mm o DVARS > 0,5 por ciento) se marcaron para su eliminación, al igual que un punto de una vez antes y dos puntos de tiempo después (Power et al., 2012). Además, se eliminaron los dos primeros puntos de tiempo en cada exploración. Las máscaras de depuración se aplicaron a los cursos de tiempo de cada sujeto, eliminando en promedio aproximadamente el 6 % de los puntos de tiempo del escaneo previo a la codificación, el 9,5 % del escaneo posterior a la codificación y un promedio del 8 % de los puntos de tiempo en los cinco escaneos de codificación.

Para extraer la conectividad de fondo durante los escaneos de codificación, filtramos por paso bajo la serie temporal de codificación, eliminando la señal en la frecuencia de la tarea o por encima de ella (frecuencia de la tarea=0.056 Hz, umbral de filtro=0.045 Hz ). El filtro de paso bajo eliminó las fluctuaciones relacionadas con la tarea y mantuvo las señales de baja frecuencia (de fondo) que reflejan mejor la actividad intrínseca (Newton, Morgan, Rogers y Gore, 2011; Tambini, Rimmele, Phelps y Davachi, 2016) . Debido a que el filtrado de paso bajo también elimina el ruido de alta frecuencia, lo que conduce a estimaciones de conectividad más altas (Van Dijk et al., 2010), también filtramos por paso bajo las series de tiempo de descanso a la misma frecuencia cuando comparamos la conectividad entre tareas y descanso. El filtrado de paso bajo se realizó después de calcular FD y DVARS, pero antes de eliminar los puntos de tiempo problemáticos.

Las medidas de conectividad se obtuvieron mediante correlaciones parciales de las series de tiempo depuradas preprocesadas entre cada uno de losmemoriaROI y cada uno de los cinco ROI relacionados con la recompensa, controlando WM, CSF, señal de todo el cerebro, parámetros de movimiento y sus derivados. Los coeficientes de Pearson resultantes del análisis de correlación parcial se transformaron en z de Fisher para ajustarse a los supuestos de normalidad antes de someterlos a análisis posteriores. Para los escaneos de codificación, se midió la conectividad y se transformó Fisher z dentro de cada ejecución. Los valores de conectividad normalizados luego se promediaron en los cinco escaneos de codificación para producir una sola medida de conectividad de fondo durante la codificación.