Parte 1 Productos Naturales Marinos: Candidatos Prometedores en la Modulación del Eje Intestino-Cerebro Hacia la Neuroprotección

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Resumen

En las últimas décadas, variosneuroprotectorse han proporcionado agentes para combatir disfunciones neuronales; sin embargo, no se ha encontrado un tratamiento efectivo hacia la erradicación completa de las enfermedades neurodegenerativas. Desde el punto de vista fisiopatológico, cada vez más estudios indican una relación bidireccional entre intestino y cerebro denominada eje intestino-cerebro en el contexto de salud/enfermedad. Revelar el eje intestino-cerebro ha sobrevivido a nuevas esperanzas en la prevención, manejo y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. En consecuencia, la introducción de nuevas terapias alternativas para regular el eje intestino-cerebro parece ser un concepto emergente para allanar el camino en la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas. Cada vez más estudios han desarrollado productos naturales de origen marino como candidatos prometedores en un objetivo simultáneo de mediadores desregulados del intestino y el cerebro hacia la neuroprotección. De los productos naturales marinos, carotenoides (p. ej., fucoxantina y astaxantina), fitoesteroles (p. ej., fucosterol), polisacáridos (p. ej., fucoidan, quitosano, alginato y laminarina), acciones macro (p. ej., prolactina A), diterpenos (p. ej., lobocrasol , excavatolide B y crassumol E) y los sesquiterpenos (p. ej., control) han demostrado ser candidatos prometedores para modular el eje intestino-cerebro. Los productos naturales marinos antes mencionados son potenciales reguladores de los mediadores del estrés inflamatorio, apoptótico y oxidativo hacia una regulación bidireccional del eje intestino-cerebro. El presente estudio tiene como objetivo describir el eje intestino-cerebro, la importancia de la microbiota intestinal en las enfermedades neurológicas, así como así como el papel modulador de los productos naturales marinos hacia la neuroprotección.

Palabras clave: productos naturales marinos; eje intestino-cerebro; neuroprotección; vía de señalización; diana terapéutica; farmacología

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei y Javier Echeverria

1Centro de Investigación de Ciencias Farmacéuticas, Instituto de Salud, Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Irán; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2Comité de Investigación Estudiantil, Facultad de Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah, Kermanshah 6714415153, Irán

3Centro de Investigación de Tecnología Médica, Instituto de Tecnología de la Salud, Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Irán

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Chile

1. Introducción

El estilo de vida moderno con el consumo de alimentos procesados, carne y trigo ha cambiado la flora normal del tracto gastrointestinal (TGI) [1]. Estudios recientes están generando la idea de revelar la relación entre la flora intestinal y los trastornos del sistema nervioso central (SNC) como la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis múltiple (EM), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), los trastornos del espectro autista (TEA) y alteraciones del estado de ánimo como la ansiedad y la depresión [2]. La creciente evidencia ha demostrado la comunicación bidireccional de GIT y SNC denominada eje intestino-cerebro. La regulación de la fisiología humana intestino-cerebro puede verse afectada por miles de millones de bacterias que residen en el cuerpo. GIT es el lugar principal que mantiene la mayor parte de esta flora y estos residentes se denominan intestino microbiano (GM) [3]. La homeostasis intestinal puede verse comprometida por varios factores, incluida la exposición a antibióticos, la dieta y las infecciones, y esta alteración en la composición de GM participa en la patogenia de las enfermedades asociadas con el intestino y el cerebro [4]. El eje intestino-cerebro es la principal forma anatómica compleja en la que el intestino y el cerebro mantienen su relación bidireccional y pueden comunicarse entre sí en salud y enfermedades. Los estudios han demostrado el impacto de la modificación genética en la evolución del cerebro, el estado de ánimo y la función inmunológica [3]. GM se comunica con el epitelio intestinal para mejorar la hemostasia y la inmunidad del cuerpo. La evidencia más fuerte del papel de GM en el desarrollo del cerebro se obtuvo de estudios en ratones libres de gérmenes (GF) [2]. En este sentido, la composición desregulada de las bacterias intestinales juega un papel crucial en la patogenia de los trastornos intestinales y cerebrales [5]. Esto muestra una relación bidireccional a través de la cual la alteración en el GM podría influir en los signos neurológicos y viceversa [2]. En otras palabras, con la concepción de un eje intestino-cerebro que se propone, existe una creencia creciente de que esta comunicación actúa de manera bidireccional a través de la cual los GM influyen en el SNC y el SNC afecta al GM. Cada vez más estudios sugieren que los transgénicos afectan el desarrollo, las funciones y los trastornos del sistema nervioso central a través de la regulación de los receptores asociados y los mediadores de señalización [6]. Los sistemas neuroinmune y neuroendocrino son dos composiciones críticas del eje intestino-cerebro [7]. Revelar las funciones detalladas de la microbiota mediadas por vías fundamentales desreguladas es esencial para descubrir cómo el eje intestino-cerebro puede influir en los resultados neuronales [8]. Además, la desregulación de la permeabilidad intestinal y la integridad intestinal afecta los metabolitos derivados de las bacterias intestinales y las vías de señalización relacionadas, hacia la progresión/desarrollo de diferentes enfermedades neurológicas [9]. Así, el GM ayuda a restaurar la función normal del sistema nervioso y la señalización intestino-cerebro. Varios mecanismos moleculares están detrás de la relación bidireccional intestino-cerebro. Con respecto a revelar los conocimientos moleculares sobre la influencia de los GM en el SNC, se ha demostrado que la microbiota intestinal se comunica con el SNC mediante la producción de múltiples metabolitos/neurotransmisores con propiedades neuromoduladoras. De ellos, la inflamación, la apoptosis y el estrés oxidativo, así como las vías de señalización/mediadores asociados, desempeñan un papel fundamental para facilitar la relación bidireccional del intestino y el cerebro. En consecuencia, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), la glutamina, la 5-hidroxitriptamina (5-HT), la histamina, la función de las células gliales, la poda sináptica, la función de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y la mielinización son actores importantes. [6,10]. Teniendo en cuenta el eje intestino-cerebro, la migración de agentes tóxicos del intestino al cerebro podría desencadenar la activación de los astrocitos a través de la vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (Akt)/objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) [11] . En cambio, durante condiciones patológicas, las vías/mediadores antes mencionados tienden a estar involucrados en muchas situaciones neurológicas devastadoras.

También hay varios mecanismos fisiopatológicos detrás de la neurodegeneración, incluido el estrés oxidativo, la neuroinflamación, la apoptosis, los desequilibrios de los iones de calcio, el mal funcionamiento de las mitocondrias, el deterioro del transporte de señales a través de los axones, el daño del ADN y las anomalías en el procesamiento del ARN [12,13]. En consecuencia, la modulación de estos factores parece allanar el camino en la prevención/tratamiento de trastornos asociados a las neuronas. Sin el conocimiento sobre el mecanismo preciso y la etiología que subyace a estos trastornos, tienen algunos rasgos recurrentes, como el mal funcionamiento de las mitocondrias, el plegamiento incorrecto de las proteínas y la eliminación inadecuada, que los hacen complicados de tratar. Las complejas vías patológicas de las enfermedades neurodegenerativas aseguran la necesidad de utilizar moléculas naturales con diversas propiedades farmacológicas [14]. Al tener el 70 por ciento de las plantas que cubren la tierra y diversos organismos vivos, el ambiente marino es la fuente más importante de productos naturales. La rica diversidad biológica y genética se debe a las duras condiciones ambientales de los océanos. Una de las preferencias de la medicina natural frente a la sintética es su mejor tolerancia. También se ha demostrado que los productos naturales marinos tienen propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras y antiinflamatorias [15].

Los productos naturales marinos como los carotenoides, los polisacáridos, los fitoesteroles, los terpenoides, las acciones macro y los alcaloides aplican características antioxidantes y depuradoras potenciales para modular las propiedades del eje intestino-cerebro. Informes recientes han demostrado la asociación de GM y enfermedades neurodegenerativas [2,11,16] a través de esas vías de estrés inflamatorio/apoptótico/oxidativo. Hasta donde sabemos, esta es la primera revisión que destaca el potencial de los productos naturales de origen marino para modular el eje intestino-cerebro hacia la neuroprotección. En este trabajo, se han revisado las funciones potenciales de los productos naturales de origen marino en el eje intestino-cerebro con respecto a las enfermedades neurodegenerativas. Además, se ha descrito la asociación entre la composición microbiana intestinal y el SNC en condiciones fisiológicas y patológicas. Además, se revisó la justificación aplicable para el uso de productos naturales de origen marino en el tratamiento y manejo de enfermedades neurodegenerativas. Los productos naturales marinos podrían introducirse como candidatos alternativos en la modulación del eje intestino-cerebro hacia la neuroprotección.

2. Microbioma intestinal y eje intestino-cerebro en enfermedades

La regulación de la fisiología humana puede verse afectada por miles de millones de bacterias que residen en el cuerpo. Se estimó que hay 1011 bacterias por gramo de contenido de colon [17,18]. No son los únicos residentes de este ecosistema, y ​​también están presentes virus, protozoos, arqueas y hongos [19]; sin embargo, la microbiota parece ser la reina del GIT. El GIT es el lugar principal que guarda la mayor parte de esta flora ya estos residentes se les llama GM. Cuatro grupos principales y dos secundarios de GM son Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, junto con Verrucomicrobia, Fusobacteria, respectivamente [20].

Las primeras investigaciones sobre las interacciones entre el TGI y el cerebro se centraron en la digestión y la saciedad [21]. La homeostasis del intestino se mantiene gracias a las interacciones de estas bacterias entre sí y con la capa epitelial del intestino, y esta homeostasis conduce a una mejora de la inmunidad del huésped [22,23]. La composición de GM se ve afectada por muchos factores y la naturaleza alojada juega un papel clave en estos habitantes. Otros factores incluyen la genética, la edad, la actividad física, los factores ambientales, la infección, la exposición a antibióticos [24], la alteración del estrés inducido por la secreción de moco [25] y la nutrición [5,26]. En las últimas décadas, la nutrición y los alimentos han adquirido especial atención hacia la modulación de la GM.

La presencia de GM tiene un doble papel en los estados de salud y enfermedad, mejorando la funcionalidad inmunológica y la progresión/supresión de las enfermedades, incluida la neurodegeneración [22,23], denominada eje intestino-cerebro. El eje intestino-cerebro es la principal forma anatómica compleja en la que el intestino y el cerebro mantienen su relación bidireccional y podrían comunicarse entre sí en salud y enfermedades [27]. La complejidad de la relación entre el GM y el SNC se exhibió en estudios relevantes. Sin embargo, el mecanismo exacto de la relación intestino-cerebro bidireccional no se conoce. Los estudios demostraron que los ratones GF no podían desarrollar un tracto intestinal saludable en comparación con los ratones libres de patógenos específicos (SPF) y GF convencionales, lo que confirma esta hipótesis de que GM tiene una función esencial en el desarrollo del sistema nervioso entérico (SNE) [ 6,28], el SNC y el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) [29] en las primeras etapas de la vida posnatal.

En esta línea, el cambio beneficioso de GM mediante el uso de antibióticos en ratones SPF dio como resultado un factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) pro-supervivencia elevado en el hipocampo y una expresión reducida en la amígdala [30]. El eje intestino-cerebro consiste en SNC (cerebro), ENS y el sistema digestivo [24]. La inervación intrínseca del intestino se logra mediante la compleja red de neuronas del SNE, que incluye dos redes, la mientérica y la submucosa, que modulan funciones intestinales como el peristaltismo, la secreción y la absorción [31]. Participa en el peristaltismo, la secreción de hormonas/ácidos, el bicarbonato y la producción de moco [24]. El nervio vago es el lugar principal para transmitir señales viscerales al SNC para provocar cambios en los reflejos y la mente/estado de ánimo, y el cerebro envía señales al intestino para modular la fisiología y la función del intestino [6,27].

El sistema nervioso autónomo (SNA), en asociación con la señalización neuronal y neurohormonal, controla muchas de las funciones fisiológicas, como la respiración, los latidos del corazón, la digestión, el peristaltismo, la secreción de bilis, la permeabilidad, el nivel de carbohidratos, el estado de la mucosa, la homeostasis de los fluidos de la mucosa y la osmolalidad. producción de moco y funciones inmunitarias de la mucosa [27,32]. Las sinapsis del SNA son los lugares que detectan los metabolitos microbianos como herramientas de comunicación de la microbiota entre sí [33]. ANS envía señales directamente al intestino a través del SNC, lo que lleva a cambios en su fisiología. El SNA puede modular el papel del epitelio intestinal en la activación de las respuestas inmunitarias tanto de forma directa como indirecta. De forma directa, modula la respuesta de las células inmunitarias intestinales a los microbios y, de forma indirecta, modula los microbios [34].

El eje microbiota-intestino-cerebro (MGB) establece una relación bidireccional entre la microbiota y el cerebro [27], a través de la cual cualquier alteración en una de sus funciones, como la composición de la microbiota intestinal, afectará a la otra [2]. Cualquier interrupción en la diafonía intestino-cerebro podría resultar en la progresión de enfermedades cognitivas y neurales [35,36]. El eje MGB es un componente de un enorme complejo de redes fisiológicas, que incluye el sistema endocrino (eje HPA), el sistema inmunitario (mediado por citocinas y quimiocinas), el ANS y el ENS. La microbiota intestinal ejerce su efecto sobre el eje HPA y el nervio vago mediante metabolitos producidos a partir del metabolismo del triptófano [24]. En esta línea, varias moléculas microbianas participan en la señalización y comunicación asociadas al MGB [37,38]. Se ha revelado que las descarboxilasas de Clostridium sporogenes podrían convertir el triptófano en triptamina, un neurotransmisor que hace que las neuronas liberen serotonina y dopamina [39]. Además, uno de los neurotransmisores inhibidores importantes como el GABA es producido por Lactobacillus spp. y bififidobacterias spp. del glutamato [40]. Las células que participan en estas vías de señalización en asociación con compuestos derivados de bacterias son las células enteroendocrinas (EEC), las células enterocromafines (ECC) y las células inmunitarias de las mucosas. Las células EEC estimuladas conducen a la producción de neuropéptidos como el péptido YY, el neuropéptido Y (NPY) y la sustancia P que afectan a ENS [41]. Para proporcionar los aspectos moleculares precisos de los efectos del GM en el SNC, se ha demostrado que el GM se comunica con el SNC direccionalmente mediante la producción de múltiples neurotransmisores/metabolitos con propiedades neuromoduladoras. Entre los mediadores/vías, la glutamina, la histamina, la poda sináptica, la función de las células gliales, la función de la barrera hematoencefálica BBB y la mielinización son actores importantes [6,10]. Además de los métodos de comunicación mencionados anteriormente, la microbiota puede sintetizar directamente mediadores neuroactivos como GABA [42], 5-HT, norepinefrina y dopamina [43]. Teniendo en cuenta el eje intestino-cerebro, la migración de agentes tóxicos del intestino al cerebro podría desencadenar la migración celular en los astrocitos a través de la activación de la vía PI3K/Akt/mTOR [11]. En consecuencia, los mediadores antes mencionados tienen papeles críticos en varios procesos corporales, incluyendo la apoptosis, la inflamación, el estrés oxidativo, así como la migración y proliferación celular hacia la homeostasis e incluso situaciones patológicas de diferentes órganos.

Los factores aguas arriba, como los receptores de crecimiento, los receptores acoplados a proteína G (GPCR), los receptores de tirosina cinasas (RTK) y las citocinas, desempeñan un papel fundamental en la atenuación de Janus cinasa (JAK)/transductor de señales y activador de la transcripción (STAT). Además, Akt fosforila la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) con funciones críticas en varios trastornos, especialmente enfermedades neurodegenerativas. Akt también influye en las vías apoptóticas (p. ej., Bax/Bcl-2, caspasas), mediadores inflamatorios (Ils, COX, NF-κB) y factores oxidativos (p. ej., SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) en la lucha contra enfermedades/trastornos neurodegenerativos [44]. En esta línea, el tratamiento con probióticos redujo los comportamientos depresivos mediante el aumento de Bcl-2 y p-Akt, al tiempo que disminuyó el malondialdehído (MDA), la caspasa escindida-3 y Bax en el suero [8].

Según lo dispuesto, el GM mencionado anteriormente juega un papel importante en la metabolización de compuestos naturales hacia actividades biológicas y beneficios para la salud, especialmente en enfermedades neurodegenerativas. En esta línea, los compuestos producidos activamente pueden atenuar los mediadores de señalización implicados en la neurodegeneración. Aunque, algunos de estos metabolitos cruzan la barrera intestinal y llegan a BHE a través del torrente sanguíneo [38,45].

3. Eje intestino-cerebro en enfermedades neurodegenerativas

Hoy en día, las enfermedades neurodegenerativas se han considerado preocupaciones globales y muchos estudios se han centrado en esta área de investigación para reducir la carga de los trastornos asociados [46]. Las enfermedades neurales como la EP y la EA consisten en un grupo de trastornos que el 1 por ciento y el 8 por ciento de la población sufre de deterioros del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP), respectivamente [47]. Estudios recientes han demostrado que el GM normal alterado tiene un papel crucial en enfermedades neurodegenerativas como la EP, la EA, la ELA y la depresión; sin embargo, el mecanismo exacto

la base de este fenómeno necesita ser más analizada [48]. Un estudio reciente confirmó la relación entre la disbiosis de la microbiota (es decir, la alteración de GM) y la patología de la EA [49], también se observó una disminución del recuento de especies gramnegativas y un aumento de la permeabilidad intestinal [48]. En la EA, la reducción de la biodiversidad de los GM al tomar antibióticos resultó en cambios neuroinflamatorios y amiloidosis que confirmaron el papel de los GM en la patología de la EA [50]. Uno de los principales contribuyentes a la patogenia de la EA es la diversidad de la microbiota. Por ejemplo, se vio que en países desarrollados con una alta condición higiénica, una menor diversidad de GM se correlaciona con la incidencia de DA [16]. Durante la DA, se han observado algunos cambios en GM, incluidos Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium hallii, Eubacterium rectale, Clostridium sp., Roseburia hominis, Bifidobacterium bifidum y Faecalibacterium prausnitzii. Esto conduce a una mayor acumulación de amiloide cerebral (A)/neuroinflamación, aumento de los lipopolisacáridos bacterianos (LPS), así como un aumento de la interleucina (IL)-1 beta, el dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3) y la quimiocina (CXC motivo) ligando 2 (CXCL2). Los niveles desregulados de los receptores tipo toll (TLR), el factor nuclear κB (NF-κB), IL-1, IL-18, A y caspasa-1 también resultan de la desregulación bidireccional de el eje intestino-cerebro en la EA [51-54].

El papel de la microbiota humana ha sido más explorado por la tecnología avanzada en las últimas dos décadas tanto en estados fisiológicos como patológicos. En las investigaciones se han utilizado métodos actualizados de modelos animales GF, manipulación de microbiota asistida por antibióticos y trasplante microbiano fecal [12]. Por ejemplo, en una investigación para encontrar el papel de los MG en la prevalencia de la EA en pacientes mayores, compararon las muestras fecales de pacientes con EA con las de los ancianos sanos. Descubrieron que una menor prevalencia de bacterias productoras de butirato junto con una mayor abundancia de taxones bacterianos podrían usarse como predictores de DA [51]. Algunas especies de bacterias como Firmicutes, Bacteroidetes y Proteobacteria están involucradas en la patogenia de las enfermedades inflamatorias crónicas a través de los amiloides producidos, incluidas las citocinas IL- 17A e IL-22 [55]. El papel de los GM en la producción de vitamina B12, que tiene un papel clave en las capacidades cognitivas, es otro ejemplo que enfatiza su importancia [56]. En una investigación para encontrar el papel de los transgénicos en la prevalencia de la EA en pacientes de edad avanzada, los investigadores compararon las muestras fecales de pacientes con EA con las de los ancianos sanos. Descubrieron que los recuentos más bajos de bacterias productoras de butirato con una mayor abundancia de taxones bacterianos podrían usarse como predictores de DA [51].

Una de las principales barreras para restaurar GM es la edad y las enfermedades asociadas. A medida que aumenta la edad del paciente, la restauración será más comprometedora. En pacientes con EP se ha notado la alteración del GM e infección por H. pylori [2]. En la enfermedad de Parkinson, los niveles desregulados de GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum y Bacteroides fragilis dan como resultado una tasa elevada de TLR4, IL-1 , IL-2, IL{ {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, factor de necrosis tumoral (TNF-) e interferón (IFN)- [3]. El metagenoma de la EP incluye más niveles de genes que participan en la biosíntesis de LPS y sistemas de secreción bacteriana tipo 3 que muestran un mayor potencial de inflamación por metabolitos microbianos [57]. Estos estudios refuerzan el papel de los productos inflamatorios circulantes en la inflamación del SNC periférico que se presenta en la EP [50]. Los agregados tóxicos de alfa-sinucleína (-Syn) son el sello distintivo de los cuerpos de Lewy que son bien conocidos como el marcador de las neuronas de la pars compacta de la sustancia negra de la EP [58]. En un estudio, se demostró que el primer sitio de depósito de -Syn era la capa submucosa del intestino [59]. En un análisis realizado en las muestras fecales de pacientes con EP, se observaron mayores cantidades de Enterobacteriaceae y menores recuentos de Prevotellaceae en comparación con el grupo de control de la misma edad. Los niveles elevados de Enterobacteriaceae, así como las cantidades reducidas de Prevotellaceae, mostraron una correlación con las discapacidades posturales y para caminar. El efecto de Prevotellaceae se debe a su capacidad para generar ácidos grasos de cadena corta (SCFA), tiamina y folato como subproductos para crear un ambiente saludable [60].

Los probióticos se definen como microorganismos vivos que tienen efectos beneficiosos sobre la salud del consumidor cuando se han digerido cantidades suficientes de ellos. Sus usos se han incrementado en los campos médico y clínico con impactos alterados en otras alteraciones del SNC, incluidas la ansiedad y la depresión [61,62]. Se ha demostrado su efecto sobre la proliferación de transgénicos [24]. En pacientes con ansiedad/depresión Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella y Phascolarctobacterium están cambiando hacia la disminución de dopamina (DOPAC), ácido homovanílico, hipocampo {{ 3}}HT, expresión de BDNF e IL circulatoria-10 mientras aumenta la hormona del estrés en plasma [63,64]. Además, también se han demostrado niveles desregulados de GABA, dopamina, 5-HT e IL-10 en la ansiedad/depresión asociada con el eje intestino-cerebro [63–65]. Los trastornos mentales relacionados con el estrés, como la ansiedad y el síndrome del intestino irritable (SII), están altamente correlacionados. Esta correlación desencadenó la idea de los estudios del eje intestino-cerebro. Más del 50 por ciento de los pacientes que padecen SII tienen comorbilidades de ansiedad y depresión [66]. En un estudio realizado por Sudo et al., se demostró que la composición GM no perturbada en las primeras etapas de la vida tiene un gran impacto en el manejo del estrés en la edad adulta [29]. Investigaciones posteriores demostraron que este asunto afectará a los compuestos neuroquímicos como el factor neurotrófico derivado del cerebro cortical e hipocampal [29,67], la magnitud del receptor 1A del 5-HT del hipocampo [67], el recambio de monoamina estriatal [68] y la expresión génica de plasticidad sináptica [68] que enfatiza la potente influencia de GM en el fenotipo del SNC. Además, otros efectos de GM son la ansiedad [67,68] y la depresión [69], la respuesta al dolor [70], las áreas de alimentación, gusto y metabolismo [71].

Además de AD, PD, ansiedad/depresión, dolor y envejecimiento, existen otros deterioros neurológicos (p. ej., ALS) que generalmente se asocian con GM alterado y menor biodiversidad de la flora intestinal, lo que sugiere las interrelaciones de estos factores. La activación neuroinmune puede lograrse aumentando los niveles de especies productoras de butirato [48]. Además, en muestras de heces de pacientes con ELA, se han detectado niveles más altos de Ruminococcaceae, enterobacterias y Escherichia coli inflamatorias en comparación con el grupo de control [72]. Los resultados preclínicos mostraron una mayor permeabilidad intestinal, una estructura de unión estrecha dañada y un mayor número de células de Paneth anormales, un tipo de célula responsable de la defensa antimicrobiana en modelos animales de ELA. Además, GM indicó una abundancia relativa desplazada de especies microbianas, incluida una disminución en Butyrivibrio fibrisolvens productor de butirato [73]. La evidencia clínica también confirmó un aumento significativo de Bacterioidetes y, en consecuencia, una disminución del nivel de Firmicutes a Bacteroidetes, así como una disminución de los beneficiosos Anaerostipes, Lachnospiraceae y Oscillobacter en el GM de pacientes con ELA. Se concluyó que los cambios funcionales antes mencionados en pacientes con ELA estaban asociados con niveles desregulados de óxido nítrico (NO), GABA, LPS, AMPA/N-metil-D-aspartato (NMDA) y vías oxidativas [74-76].

La comunicación del intestino y el cerebro está mediada por algunos productos bacterianos hacia los signos neurológicos. En la enfermedad de EM, un estudio realizado por Farrokhi y colaboradores mostró un nivel sérico reducido de lípido 654 como metabolito de Bacteroides spp. En comparación con el grupo de control [77]. En otro estudio, se demostró que las toxinas B y D de Clostridium perfringens [78] podrían causar síntomas similares a los de la EM, incluida la visión borrosa y la discapacidad de la función motora [56]. Los defectos visuales inducidos por toxinas en pacientes con EM se deben a la inflamación de la retina causada por defectos formados en las venas de barrera y la unión a los receptores vasculares [79]. Los pacientes con EM experimentan cambios en los niveles de Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia y géneros asociados [77,80]. Esto está de acuerdo con GABA desregulado, niveles reducidos de 5-HT y dopamina, mientras que aumento de IFN-, proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1), proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1, MIP -1 e IL-6 en pacientes con EM [77,80–82].

Como otro trastorno neurológico que tiene una interconexión innegable con GM, ASD tiene varios cambios en las bacterias intestinales, incluidas Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Clostridium, Sutterella, Desulfovibrio, Lactobacillus, Eubacterium y Prevotella. 83]. Estos cambios son concomitantes con cambios fisiopatológicos en los mediadores de señalización, incluida la regulación al alza de mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 mientras que a la baja. regulando IL-10, transformando el factor de crecimiento beta (TGF-) y 5-HT en TEA [11,81,84–87].

Desde el punto de vista mecanicista, detrás de la asociación cerebro-intestino, el estrés oxidativo y la inflamación parecen jugar papeles más importantes. El estrés oxidativo es uno de los factores significativos involucrados en la disfunción mitocondrial que se ha observado en enfermedades neurodegenerativas. Es el resultado de un desequilibrio entre las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas y el arsenal de defensa antioxidante. Los objetivos biológicos para las moléculas de ROS son lípidos, proteínas y ácidos nucleicos que conducen a su destrucción y degradación [88]. Se ha visto que la comunicación de la microbiota con las células huésped se puede realizar fusionándolas con actividades mitocondriales. Potencialmente, pueden existir interacciones del eje microbiota-intestino-cerebro con el estrés oxidativo del SNC. En esta línea, el aumento de las cantidades de ROS se asocia con disbiosis de la microbiota que conduce a la inflamación del SNC. Por otro lado, el mal funcionamiento del SNC causado por lesiones cerebrales podría conducir a alteraciones en la composición de GM. La relación entre estrés oxidativo-mitocondria-microbiota y enfermedades neurodegenerativas acentúa la importancia del eje intestino-cerebro [18]. Se ha demostrado que el estrés tiene un impacto en la motilidad gastrointestinal posprandial e induce una reducción temporal del vaciamiento gástrico en perros [25]. El estrés aplica su efecto a través de mediadores de estrés, provocando una actividad inmunitaria local a través de la alteración de la permeabilidad intestinal [89] y puede inducir cambios en la composición del germen [90].

Varios estudios también han demostrado el impacto de los transgénicos en el SNC y el sistema inmunitario. Sin embargo, el síndrome del intestino permeable (LGS), que es la penetración de la flora normal en el exterior de la luz intestinal y, en consecuencia, el aumento de los niveles de metabolitos neuroactivos provoca una respuesta neuroinflamatoria en el cerebro, incluida la disfunción del cerebelo y el hipocampo [91,92]. Se evidenció que LGS es común en pacientes con múltiples trastornos del SNC [93] y los metabolitos filtrados en la sangre comprometen el SNC [94]. La inflamación leve crónica conduce a la liberación de citoquinas en la sangre y afecta el sistema inmunológico. La inflamación inducida por la microbiota está mediada por moléculas como LPS y peptidoglicanos. El reconocimiento de LPS lo realiza TLR4, que es rico en monocitos, macrófagos y microglía cerebral [24]. Los estudios mostraron la presencia de respuestas inflamatorias mediadas por TLR4 en pacientes con SII deprimido [95,96]. Los niveles sanguíneos de quimiocinas proinflamatorias y antiinflamatorias pueden ser modulados indirectamente por la microbiota y los probióticos que tienen un efecto directo sobre las funciones cerebrales [24]. Al introducir E. coli en los ratones GF, la activación de los macrófagos y la infiltración en el tejido adiposo condujo a altos niveles de citoquinas proinflamatorias y expresión de IFN [97].

Desde otro punto de vista mecanicista, se ha demostrado que el GM altera la evolución, las actividades y las anomalías del SNC y el ENS al unirse y estimular los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como TLR2 y TLR4 [6,98]. El desequilibrio de la comunidad GM, la distorsión de la integridad intestinal y la permeabilidad conducen a niveles crecientes de productos microbianos y patrones moleculares asociados a microbios (MAMP) en los tejidos linfoides mesentéricos que causan la aparición de diferentes enfermedades neurológicas [2,9]. La comparación de animales GF con ratones de control convencionales confirmó que la señalización hormonal, la expresión de BDNF, la neurotransmisión y el metabolismo de los aminoácidos se vieron afectados en los modelos GF [99]. Los cambios en la composición de la microbiota debidos a la toma de antibióticos influyen en la integridad y las actividades del SNE, la neuroquímica y disminuyen el número de células gliales entéricas que residen en los ganglios in vivo [100].

La composición relativamente fija del GM a lo largo de la vida se verá comprometida en una serie de situaciones tales como enfermedades, exposición a antibióticos y cambios en la dieta o el estilo de vida [2]. Dependiendo de la gravedad de la situación que enfrenta la persona, la flora se restablece a la flora normal anterior rápidamente o con retraso. Pero en algunos casos, nunca regresa y se convierte en un problema crónico.

En conjunto, los GM y las enfermedades neurodegenerativas están en una relación bidireccional, y la modulación de cada uno de los sistemas mencionados podría afectar al otro. La Tabla 1 muestra los cambios en GM durante algunas enfermedades neurodegenerativas y los resultados fisiopatológicos relacionados.

4. Productos naturales de origen marino y fuentes asociadas

Al cubrir el 70 por ciento del planeta tierra y almacenar una gran diversidad de organismos, el medio marino ha sido una fuente destacada de productos naturales [88]. La diversidad genética asociada y las actividades biológicas de los ingredientes activos marinos se deben a las duras condiciones ambientales de los océanos, que viven en condiciones de alta presión, temperaturas frías, campos oscuros y adaptación a condiciones estresantes [101]. El peso molecular de los productos naturales de origen marino oscila entre 100 y 1000 Da y es específico de una clasificación taxonómica individual [102]. La supervivencia de los microorganismos GIT, que compiten con otros microorganismos, depende en gran medida de los productos naturales de origen marino producidos o administrados externamente. Participan en la atracción, el reabastecimiento e incluso matando a otros competidores. Tanto los microorganismos eucariotas como los procariotas pueden producir metabolitos secundarios. Por ejemplo, se ha demostrado que Bacillus spp., Pseudomonas spp., hongos eucariotas (p. ej., Penicillium spp., Aspergillus spp.), actinomyces filamentosos (p. ej., Streptomyces spp.) y plantas terrestres producen metabolitos secundarios o metabolitos asociados.

Recientemente, con el descubrimiento de nuevos metabolitos secundarios biológicamente activos, uno de los objetivos de la industria farmacéutica y agroquímica es producirlos a gran escala. Sobre la base de la diversidad de las estructuras de los metabolitos secundarios, tienen un gran potencial para ser utilizados contra diversos rangos de enfermedades [103]. Una de las características de las fuentes naturales marinas es que pueden actuar como una fuente continua de moléculas bioactivas [88]. Dos fuentes principales de productos naturales derivados del mar son los organismos marinos y los hongos [104]. Las investigaciones demostraron que la producción de estos metabolitos no es un fenómeno aleatorio y está relacionado con el nicho ecológico [105]. De acuerdo con este hecho, los químicos que trabajan en productos naturales marinos están tratando de descubrir nuevas especies que produzcan estos metabolitos [104] a través de vías metabólicas y genéticas únicas [88]. Entonces, los organismos marinos y los hongos absorbieron mucha atención [106].

Hasta el momento, se han podido encontrar más de 100 metabolitos producidos por hongos marinos [106]. Se ha descubierto que muchos productos naturales derivados del mar provocan una amplia gama de bioactividades y, por lo tanto, continúan siendo una fuente prolífica para la producción de nuevos fármacos o fármacos líderes. Creemos que el descubrimiento de hábitats nuevos y extremos impulsará el descubrimiento de nuevos macro y microorganismos y, por lo tanto, podría conducir a la detección y aislamiento de nuevos productos naturales asociados con el mar [107]. De la fuente de microorganismos de productos naturales derivados del mar, las eubacterias son las principales, incluidas las actinobacterias, las cianobacterias y otras bacterias. Además, Arqueobacterias, Euglenoides (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozoa), Dinoflflagelados, (Dinozoa, Dinoflflagellatea, Protozoa), Ciliados (Protozoa, Ciliophora), Crisófitas (Phaeophyta, Chrysophyceae, Chromista), Diatomeas (Diatomae, Bacillariophyceae, Chromista), Eustigmatophytes ( Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophytes (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptophytes (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinofitas o algas escamosas verde hierba (Plantae, Prasinophyta), Microalgas verdes (Chlorophyta, Plantae) , Microalgas rojas (Rhodophyta, Plantae) y Hongos (Eumycota) [108]. Específicamente, los hongos marinos aún se subestiman pero son una fuente rica de nuevos metabolitos secundarios, aunque su distribución y el papel ecológico a menudo siguen siendo escasos. Los hongos marinos son las fuentes de moléculas biológicamente activas con el conocido anticancerígeno,neuroprotector, anti-angiogénesis, antibiótico,antivírico, antioxidante yantiinflamatorioactividades [109].

5. Productos naturales de origen marino contra enfermedades: enfoques del eje intestino-cerebro

Según lo dispuesto, los productos naturales derivados del mar podrían extraerse de varias fuentes, especialmente bacterias, hongos y microalgas. Las algas con un nombre común de algas marinas son una de las principales fuentes de compuestos de origen marino que se utilizan ampliamente en las industrias [110]. Algunos de esos metabolitos marinos más importantes son los carotenoides, los polisacáridos, los fitoesteroles, los terpenoides, los compuestos fenólicos y los alcaloides [111]. En base a sus características antioxidantes, antiinflamatorias e inmunorreguladoras, los compuestos antes mencionados mostraron resultados satisfactorios en el tratamiento de pacientes con diabetes, obesidad, traumatismo cerebral, accidente cerebrovascular isquémico y otras enfermedades neurodegenerativas [112]. Las enfermedades neurodegenerativas son el resultado de cambios fisiológicos y patológicos como accidentes cerebrovasculares isquémicos y lesiones cerebrales que terminan en la pérdida de algunas neuronas en regiones específicas del cerebro [113]. Sin conocimiento sobre el mecanismo preciso y la etiología subyacente a estos trastornos, todos tienen características como estrés oxidativo, neuroinflamación, mal funcionamiento de las mitocondrias, mal plegamiento de proteínas y eliminación inadecuada, lo que los hace complicados de tratar [114]. Una de las preferencias de la medicina natural frente a la sintética es su mejor tolerancia. Se ha demostrado que los productos naturales marinos tienen propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras y antiinflamatorias [115]. Las complejas vías patológicas de las enfermedades neurodegenerativas, aseguran la necesidad de utilizar moléculas naturales marinas con diversas propiedades farmacológicas [116].

5.1. Carotenoides: fucoxantina, astaxantina y licopeno

Como compuestos de origen marino, los carotenoides son pigmentos liposolubles en plantas, algas, hongos y bacterias fotosintéticas. Estos pigmentos generan colores amarillos, rojos y naranjas brillantes en plantas, vegetales y frutas. Hay más de 600 tipos diferentes de carotenoides con efectos antioxidantes [117]. Su relación con la fotosíntesis se agrupa en dos clases, un grupo está directamente involucrado en la fotosíntesis y otro grupo protege al organismo de la fotooxidación [118]. Los principales carotenoides producidos por microorganismos marinos incluyen astaxantina, fucoxantina, licopeno, salinixantina, saproxantina, zeaxantina, sifonaxantina, cantaxantina, -criptoxantina, diadinoxantina, dinoxantina, equinenona, luteína, zeaxantina y violaxantina [23].

Los compuestos obtenidos de algas marinas tienen propiedades antioxidantes potenciales. Las xantonas son productos naturales marinos que contienen una estructura simétrica tricíclica derivada de la dibenzo- -pirona [119]. Se han reconocido alrededor de 200 moléculas de xantonas como fuentes de plantas, líquenes, bacterias y hongos [120]. Sus actividades biológicas incluyen diversas gamas de actividades antioxidantes [121], antiproliferativas [122], antimicrobianas [123] y antitumorales [124], y esta diversidad se debe a sus interacciones con múltiples dianas moleculares [125].

Una de las xantonas más importantes es la fucoxantina con efectos prometedores. La fucoxantina es un carotenoide con varias actividades biológicas y beneficios para la salud al ejercer efectos antiinflamatorios in vitro e in vivo [126,127]. También se ha demostrado que la fucoxantina suprime el ciclo celular e induce la apoptosis en la lucha contra el cáncer [128]. Los efectos hepatoprotectores, cardioprotectores y antidiabéticos de la fucoxantina, así como su efecto sobre el síndrome metabólico [129], también están indicados en estudios concomitantes [130]. La fucoxantina es un producto de Sargassum siliquastrum (alga parda) y protege el ADN de la oxidación [16]. Las algas pardas, como origen de la fucoxantina, mostraron efectos antioxidantes y antiinflamatorios en las células gliales [131]. Sin embargo, varias otras algas pardas son fuentes marinas de fucoxantina, incluidas Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia y Cladosiphon okamuranus [117]. Los resultados de la investigación recomiendan el uso de metabolitos de algas, especialmente fucoxantina en enfermedades del SNC [132,133]. La fucoxantina agotó la generación de fibrillas A 1–42 y oligómeros A 1–42, cuando se incubó conjuntamente con monómeros A 1–42 y mostró el efecto inhibidor de la agregación A [134]. Además, la fucoxantina previene los daños del ADN a través del H2O2, lo que se acompaña de un aumento de los niveles de glutatión (GSH) y superóxido dismutasa (SOD) [135]. También protege la microglia BV-2 activada por LPS a través de la vía del factor nuclear eritroide 2-relacionado con el factor 2 (Nrf2)/heme oxigenasa (HO)-1 y promueve la supervivencia de la célula a través del cAMP- proteína quinasa dependiente (PKA)/vía de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB) y aumento de la secreción de BDNF [136]. La fucoxantina también protege a las células BV2 inducidas por A 42- de la inflamación a través de la reducción de mediadores proinflamatorios como TNF-, IL-6, IL-1 y prostaglandina (PG)E2. La expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la vía de la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) se redujeron bajo la influencia de la fucoxantina [135]. La expresión reducida de iNOS y COX-2 y la secreción de factores inflamatorios como TNF-, IL-6, PGE2 y NO participan en la inhibición de Akt/NF-κB y MAPK/proteína estimulante{{49 }} (AP-1), en la microglía BV-2 activada por LPS, se observó como la actividad protectora de la fucoxantina [135]. Uno de los principales contribuyentes a los procesos patológicos de la EA es el depósito de A [137,138].

Los oligómeros de A son conocidos por su neurotoxicidad y son uno de los compuestos clave que intervienen en la neurodegeneración de la EA. También se demuestra que la fucoxantina con sus propiedades antioxidantes y antiapoptóticas podría desempeñar un papel protector frente a los oligómeros de A en las células SH-SY5Y. La cascada PI3K/Akt como mecanismo protector se verá perturbada por los oligómeros de A y se activará la serie de reacciones destructivas gobernadas por la vía de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). También se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 y la proteína quinasa activada por mitógeno (MEK) juntas podrían detener los efectos destructivos de A . Por lo tanto, se podría concluir que las vías PI3K/Akt y ERK pueden contribuir a la neurotoxicidad estimulada por el oligómero A. Los efectos de A en las vías PI3K/Akt y ERK podrían detenerse mediante el uso de fucoxantina. Además, dos agentes inhibidores de PI3K, LY294002 y wortmannin, cuando se usan, podrían detener los efectos de la fucoxantina. Este resultado sugirió que el mecanismo por el cual la fucoxantina ejerce sus efectos neuroprotectores podría ser la activación de la cascada PI3K/Akt al mismo tiempo que se detiene la vía ERK. La activación de Akt por fucoxantina también podría modular NF-κB en relación con la reducción del estrés oxidativo [139]. También disminuyó la apoptosis y el estrés oxidativo en las células SH-SY5Y mediante la activación de una vía PI3K/Akt favorable a la supervivencia y la supresión de la vía ERK proapoptótica y la prevención de la apoptosis estimulada por H2O2 [140].

La escopolamina [141] y el oligómero A [141] pueden contribuir al deterioro cognitivo en ratones. La fucoxantina, al inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE), regular la actividad de la colina acetiltransferasa (ChAT) y aumentar la expresión de BDNF, tiene un papel protector en estos trastornos. El mecanismo neuroprotector dependiente de las vías de autofagia Nrf2/ARE y Nrf2- está involucrado en la mejora de la lesión cerebral traumática mediada por fucoxantina [142]. La fucoxantina también ha mostrado resultados prometedores contra enfermedades humanas relacionadas con la inflamación mediante el empleo de PI3K/Akt/CREB/coactivador gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisomas y las vías Nrf2/ARE [127,130]. En un estudio reciente de Sun et al., la fucoxantina inhibió las Lachnospiraceae y las Erysipelotrichaceae relacionadas con la inflamación, al mismo tiempo que aumentó el número de Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium y algunas bacterias productoras de butirato [143]. Guo et al. mostró el papel fundamental de la fucoxantina en la modulación de la proporción de Firmicutes/Bacteroidetes y la abundancia de Akkermansia, por lo que podría ser un alimento funcional auspicioso dirigido a la microbiota [144]. También ha mostrado una interacción prometedora con Escherichia coli intestinal y lactobacilos hacia la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas [145]. Así, la fucoxantina desarrolla el GM y modula las vías neuronales inflamatorias/oxidativas/apoptóticas, atenuando así el eje intestino-cerebro hacia respuestas neuroprotectoras.

La mayoría de los carotenoides conocidos generados por hongos marinos son la astaxantina y el -caroteno disponibles comercialmente [117], siendo el primero un carotenoide de xantofila con el antioxidante más potente [146]. La extracción de astaxantina se realiza debido a su naturaleza lipófila mediante métodos con disolventes, ácidos, acoplados a microondas y asistidos por enzimas [147]. En una levadura basidiomiceto roja llamada Phaffifia rhodozyma, se extrajo astaxantina de la membrana citoplasmática [88]. Los microorganismos cardinales con la capacidad de sintetizar astaxantina son las microalgas Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., la levadura roja Phaffifia rhodozyma y la Agrobacterium aurantiacum marina [148]. En consecuencia, las algas, levaduras y crustáceos producen astaxantina como subproducto. La mayor susceptibilidad del cerebro al estrés oxidativo se debe a su excesivo metabolismo, a la existencia de moléculas ya oxidadas como los neurotransmisores de catecolaminas y ácidos grasos poliinsaturados que se encuentran en la estructura de la membrana celular. La exploración adicional reveló otras actividades biológicas y beneficios para la salud que podrían obtenerse de este compuesto [149,150]. También se informan los efectos anticancerígenos [151], antiobesidad/triglicéridos/colesterol, cardioprotectores, [152,153], hepatoprotectores [154] y antidiabéticos [155] de la astaxantina [149].

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