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Keelan Jagaran y Moganavelli Singh *

Nano-Gene and Drug Delivery Group, Disciplina de Bioquímica, Universidad de KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban 4000, Sudáfrica

Resumen:neurodegenerativoLos trastornos implican la degeneración lenta y gradual de axones y neuronas en el sistema nervioso central (SNC), lo que da como resultado anomalías en la función celular y, finalmente, la muerte celular. Los pacientes con estos trastornos sucumben a los altos costos médicos y la interrupción de sus vidas normales. Las terapias actuales empleadas para tratar estas enfermedades se consideran paliativas. Por lo tanto, se desea una estrategia de tratamiento que se dirija a la causa de la enfermedad, no solo a los síntomas presentados. El uso sinérgico denanomedicinay la terapia génica para dirigirse de manera efectiva al gen mutado causante en la progresión de la enfermedad del SNC podría proporcionar el ímpetu tan necesario en esta batalla contra estas enfermedades. Esta revisión se centra enParkinsonyalzheimerenfermedades, el/los gen/es y las proteínas responsables del daño y muerte de las neuronas, y la importancia denanomedicinacomo una posible estrategia de tratamiento. Se identificaron múltiples genes a este respecto, cada uno de los cuales presentaba diversas mutaciones. Por lo tanto, la secuenciación de todo el genoma es esencial para el tratamiento específico de los pacientes. Si bien aún no se ha logrado una cura, los estudios genómicos forman la base para crear una nanoterapia altamente eficaz que pueda erradicar estas temidas enfermedades. De este modo,nanomedicinapuede liderar el camino para ayudar a millones de personas en todo el mundo a llevar una vida mejor.

Palabras clave: trastornos neurodegenerativos; terapia de genes; nanomedicina; Enfermedad de Parkinson; enfermedad de alzheimer

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1. Introducción

neurodegenerativotrastornos, a través de la subsiguiente activación inmune del sistema nervioso central (SNC), imponen cargas sustanciales en los sectores público y de salud. Si bien la activación inmunitaria puede ayudar en la regeneración y reparación, junto con varios otros mecanismos, como la limitación de infecciones virales neurotrópicas y la eliminación de células necróticas, también puede conducir al desarrollo de neurodegeneración, isquemia, infecciones y trastornos inmunomediados. La neurodegeneración se define como la degeneración lenta pero gradual de las neuronas y los axones en el SNC que provoca anomalías en la función celular y, en consecuencia, la muerte celular [1]. Los síntomas subsiguientes provienen de la etapa de degeneración, comenzando con una pérdida de coordinación y memoria, hasta una pérdida completa de la capacidad de funcionar como un individuo saludable normal. Los tres principales trastornos neurodegenerativos han sido identificados comoalzheimerenfermedad (EA),Parkinson(EP) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [2]. Estas enfermedades están estrechamente relacionadas con las señales ambientales, la inmunidad desordenada, la edad avanzada y la composición genética del individuo afectado [3].

Aunque se cree que más de 50 millones de personas están afectadas por la enfermedad de Alzheimer en todo el mundo, estas cifras aumentan progresivamente debido al aumento de la esperanza de vida media y a factores genéticos y ambientales. Se estima que 152 millones de la población se verán afectados para el año 2050 [4]. Esto creará una inmensa tensión económica mundial en los próximos años. Más allá de AD, y basado en laParkinsonFoundation Prevalence Project, aproximadamente 10 millones de personas han presentado PD, con alrededor de un millón perteneciente a los Estados Unidos de América (EE. UU.) solo. Estos pacientes sucumben a los altos costos que implica su tratamiento más allá de la alteración completa de su vida normal. Esta carga económica se estima en cerca de USD 52 mil millones por año en los EE. UU. [5]. La patogenia de las enfermedades anteriores se inicia a través de la acumulación, agregación y alteración de las proteínas normales del huésped, la modificación de la homeostasis tisular, la interrupción del flujo sanguíneo y el daño inmunológico [6,7]. Hasta la fecha, el tratamiento de estas enfermedades sigue siendo paliativo, principalmente como resultado de la incapacidad de los fármacos terapéuticos y las biomoléculas para atravesar de forma eficaz la barrera hematoencefálica (BBB) ​​[8]. Las limitaciones surgen a través de las células endoteliales de microvasos cerebrales (BMVEC), que crean capilares cerebrales. Las altas concentraciones de enzimas metabolizadoras de fármacos y la expresión de transportadores de salida de fármacos, junto con un bajo potencial pinocítico y uniones intercelulares cercanas, restringen el paso de biomacromoléculas y compuestos de bajo peso molecular de la sangre al cerebro [3]. El objetivo de resultados terapéuticos óptimos se mantiene firme en la creación de medios terapéuticos seguros y específicos del sitio para tratar de manera efectiva estas enfermedades que cambian la vida. Este desafío de cruzar la BBB podría superarse potencialmente mediante la utilización de nuevos sistemas terapéuticos de nanoadministración.Nanomedicina, la fusión de la nanotecnología y la medicina, implica el uso de partículas de tamaño nanométrico para transportar de forma segura y eficaz agentes farmacológicamente activos (fármacos terapéuticos o genes) a zonas enfermas del cuerpo, incluido el cerebro. Además, aprovechando la sinergia entrenanomedicinay la terapia génica puede ser más prometedora en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidos los trastornos monogénicos. Las alteraciones genéticas pueden caracterizar el inicio de la EA y la EP. El conocimiento integral de estas aberraciones genéticas es imperativo para crear una estrategia de tratamiento que sea efectiva y específica para el tipo de enfermedad sin dañar las células normales del cuerpo. Varios trastornos genéticos, incluida la terapia del cáncer, están siendo investigados pornanomedicina-intervenciones basadas, cuyo éxito clínico se determinará en el tiempo. Este artículo de revisión explora la posibilidad de utilizarnanomedicinay su papel potencial como una estrategia terapéutica eficaz contra dos seleccionadosneurodegenerativotrastornos,alzheimeryParkinsonenfermedad.

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2. Enfermedades Neurodegenerativas

neurodegenerativoLas enfermedades forman parte de un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados principalmente por la progresiva y lenta degeneración de la estructura y función del SNC. La clasificación de los diversos tipos de enfermedad se debe a sus manifestaciones clínicas, como trastornos cognitivos y conductuales, siendo los más comunes los trastornos del movimiento piramidal y extrapiramidal [9]. Hay una disfunción y muerte neuronal gradual debido al estrés oxidativo, la neuroinflamación, la muerte celular programada y el estrés proteotóxico, con anomalías observadas en los sistemas lisosomal/autofagosomal y ubiquitina-proteasomal [9].

Si bien las anomalías proteicas definen la mayoríaneurodegenerativotrastornos, las manifestaciones clínicas a menudo solo se presentan un tiempo después, observándose más de un proceso de enfermedad en un paciente [10]. Además, el diagnóstico se ve obstaculizado debido a la falta de biomarcadores disponibles, con la excepción de casos raros en los que se identifican mutaciones genéticas como agentes causales [11]. Los trastornos de anomalías proteicas más comunes son tauopatías, proteinopatías de respuesta de transactivación a la proteína de unión al ADN 43 (TDP-43), amiloidosis y -sinucleinopatías. La distribución neuroanatómica y celular, junto con las anomalías presentes en las conformaciones proteicas de los trastornos relevantes, constituyen las características histopatológicas que permiten el diagnóstico neuropatológico del trastorno [9]. En la EA, los depósitos de amiloide (placas seniles) (Figura 1) a menudo se observan en la neocorteza, mientras que las inclusiones de tau, como una maraña neurofibrilar, se manifiestan en una neurona neocortical. En la EP, las inclusiones de -sinucleína (Figura 1) se encuentran comúnmente en las neuronas neocorticales [12]. A diferencia de las inclusiones neuronales presentes en las infecciones virales que contienen proteínas virales extrañas, la agregación de proteínas anormales se compone de varios componentes celulares y proteínas neuronales intrínsecas. Estas anomalías tienen más propiedades de tipo amiloide, con formaciones de filamentos y estructuras secundarias enriquecidas con láminas plegadas [9]. La agregación de proteínas en estos trastornos dispares representa la formación de plantillas, la nucleación, la multiplicación, el crecimiento y la propagación. Una reducción de estas proteínas amiloidogénicas puede regular la concentración de las proteínas objetivo, impidiendo así de manera efectiva el crecimiento y la nucleación [13]. Dado que, según se informa, las proteínas amiloide y tau se descargan en el espacio extracelular, que está regulado por la actividad de las neuronas y se dirigen a la causa de la progresión de la enfermedad, pueden anular esta descarga al detener su liberación celular, transporte y absorción en las células. o deteniendo su movimiento entre las celdas. Por lo tanto, se pueden formular nuevas nanoterapias para superar las limitaciones de la terapia actual al tiempo que se incorpora la terapia génica para restringir la progresión de la enfermedad.

Figura 1. La aparición de placas amiloides enalzheimerenfermedad e inclusiones de -sinucleína en las neuronas neocorticales enParkinsonenfermedad.

Hasta la fecha, no existe una cura disponible para estosneurodegenerativotrastornos, siendo el tratamiento actual paliativo. La medicina occidental ha proporcionado alivio a los síntomas experimentados por los pacientes que padecen estos trastornos, que van desde el tratamiento dopaminérgico para los trastornos del movimiento relacionados con la EP hasta la medicación antipsicótica prescrita para la demencia/EA para tratar los síntomas psicológicos y conductuales [14,15]. Hasta la fecha, hay varios medicamentos disponibles que tratan los síntomas de la EA y la EP (Tablas 1 y 2). Si bien se observa cierto alivio en los pacientes, la enfermedad en constante progresión hace que la terapia farmacológica sea inadecuada e ineficaz [15]. Más allá de esto, la principal limitación en la terapia farmacológica es la concentración desfavorablemente baja del fármaco que finalmente se localiza en el SNC después de la administración sistémica. Esto se debe principalmente a la barrera hematoencefálica (BBB), que dificulta el transporte eficaz de los fármacos al cerebro [16].

Si bien hay muchosneurodegenerativoLos trastornos que afectan a las personas, la EA y la EP son dos de los trastornos más prevalentes y representan una parte significativa de la carga mundial con respecto a los trastornos del SNC. Estas enfermedades pueden ocurrir por predisposición genética o esporádicamente por la interacción de los genes con el ambiente. Se ha observado que los genes implicados en la neurodegeneración, el metabolismo de los xenobióticos y la función de las neuronas dopaminérgicas están asociados con la EP. Por el contrario, un polimorfismo en el gen de susceptibilidad del alelo épsilon 4, el gen de la apolipoproteína E (APOE), está fuertemente relacionado con la aparición de la EA [17]. El uso denanomedicinay la terapia génica podría allanar el camino para nuevas estrategias de tratamiento para enfermedades relacionadas con el SNC.

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2.1. Enfermedad de Parkinson (EP) y genes implicados

A diferencia de enfermedades como la ELA, las leucodistrofias y las enfermedades por almacenamiento de lípidos, la enfermedad de Parkinson muestra un grupo limitado, bien definido y compacto de neuronas afectadas. Los estudios relacionados con la EP se han simplificado debido a los modelos de roedores y primates fácilmente disponibles. El conocimiento de la supervivencia, función y desarrollo de las neuronas dopaminérgicas también es bien conocido [20]. La enfermedad de Parkinson es causada principalmente por daño neuronal en la sustancia negra (SN) del tronco encefálico, disminución del neurotransmisor nigroestriatal y distrofia de las fibras de proyección asociadas al cuerpo estriado, lo que conduce a un mal funcionamiento del sistema motor que progresa a síntomas no motores [20]. –22]. Estas células afectadas son responsables de la síntesis de dopamina y el control del movimiento a través de la composición de la gran área inervada del prosencéfalo. Las manifestaciones de los síntomas se subestiman antes de la pérdida del 60 por ciento de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta (SNpc), lo que provoca una pérdida drástica (80 por ciento) de dopamina [23,24]. Los primeros síntomas se presentan como temblores, lentitud de movimientos, rigidez y dificultades para caminar, junto con apatía, ansiedad y depresión [25].

Los vínculos genéticos en la enfermedad de Parkinson se han dilucidado previamente, y el primer defecto genético o mutación descubierto está presente en el gen SNCA en el cromosoma 4, que codifica para la sinucleína [26]. Investigaciones posteriores revelaron una duplicación o triplicación de SNCA que sugirió que la sobreexpresión de -sinucleína podría provocar toxicidad y EP [27]. Otros genes que se han identificado incluyen Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), DJ-1, ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (UCHL 1), homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) y Parkin [21]. La mutación monogénica más común observada está en el gen LRRK2, particularmente mutaciones en Gly2019Ser, observadas en pacientes que presentan PD autosómica dominante. Este tipo de mutación representa el 1 por ciento de los PD esporádicos y el 4 por ciento de los familiares en todo el mundo. Además de las mutaciones en Gly2019Ser, se observaron otras mutaciones en Arg1441His, Arg1441Cys, Arg1441Gly, ile2020Thr, Tyr1699Cys y Asn1437His. Este gen en particular tiene varios dominios de interacción proteína-proteína, junto con un núcleo enzimático que genera actividades GTPasa y serina-treonina quinasa. El gen posee la mutación Gly2019Ser en el dominio quinasa, adyacente al dominio Ras-of-complex (Roc) GT-Pase, lo que resulta en un aumento desfavorable en la actividad quinasa LRRK2 [28].

Es por esto que las técnicas actuales de terapia génica utilizan este dominio como diana para los inhibidores de la quinasa LRRK2. DJ-1, codificada por el gen PARK7, es una proteína altamente conservada formada por 189 aminoácidos que se expresan en condiciones fisiológicas, inicialmente ligada a la EP de inicio temprano de carácter familiar [29]. Anteriormente se informó que una mutación en la proteína DJ-1 resultó en una enfermedad con manifestaciones clínicas parkinsonianas como temblores, discinesia y rigidez [30]. Por lo tanto, el gen PARK7 sirve como un objetivo interesante para la terapia génica, ya que funciona para proteger contra el estrés oxidativo y está infraexpresado en la EP. Los estudios relacionados con el aumento de los niveles de DJ-1 para obtener la neuroprotección de las neuronas dopaminérgicas se han verificado utilizando modelos de EP en ratas [31]. Alternativamente, las células TAT ​​fusionadas recombinantes también se han utilizado para cruzar la BHE y reducir la toxicidad de la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) durante la administración intraestriatal [32].

Las funciones del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) se mantienen mediante la ubiquitina, y se sugiere que las mutaciones en el mismo están involucradas en la enfermedad de Parkinson. Esto se observó en un estudio de los cuerpos de Lewy de las células nerviosas en pacientes con EP, identificando mutaciones en el gen UCHL1 como la causa [33]. La expresión disminuida de este gen resultó en la degradación de los axones, ataxia motora e inestabilidad de los niveles de ubiquitina libre. Este gen, que contiene 223 aminoácidos y representa del 1 al 2 por ciento de la proteína del cerebro humano, se expresa principalmente en el sistema nervioso periférico [34]. Por el contrario, las mutaciones en el gen UCH-L1S18Y representan funciones protectoras antioxidantes específicas que potencialmente reducen el riesgo de desarrollar EP. Por lo tanto, existe un gran potencial para la aplicación de la terapia génica y/onanomedicinaen pacientes que presentan EP relacionada con UCHL1- [35,36].

El homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) con propiedades supresoras de tumores sirve como una fosfatasa de doble especificidad con actividades de fosfatasa de lípidos y proteínas. También es un regulador de la vía PI3K/AKT [37]. Sin embargo, las células con sobreexpresión de PTEN muestran una activación en la cascada proteolítica de la apoptosis, que se ha correlacionado con una disminución en la supervivencia celular de la quinasa AKT, lo que conduce al daño y la muerte neuronal [38]. Es importante tener en cuenta que el aumento de AKT puede reducir los niveles de estrés oxidativo y la muerte celular y, por lo tanto, cumple un papel terapéutico en la reducción del daño neuronal. Además, la quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1) ha representado un papel significativo en el daño oxidativo del ADN, previniendo el estrés oxidativo mitocondrial, la autofagia y la conservación mitocondrial. Por lo tanto, invierte la función apoptótica del PTEN sobreexpresado en el daño de las células neuronales [39,40].

El gen PARK2 se considera la forma juvenil autosómica recesiva más frecuente de la EP y contribuye significativamente a la EP esporádica y familiar de aparición temprana [41]. Parkin está codificada por el gen PARK2 y se caracteriza por una ligasa de ubiquitina E3 con dominio de anillo entre anillos, que es responsable de la catálisis de la ubiquitina unida covalentemente a sustratos específicos y de la regulación de procesos celulares vitales como la apoptosis y el control de calidad mitocondrial. 42–44]. Una pérdida de la función de Parkin da como resultado la ubiquitinación de las proteínas mitocondriales aguas abajo de la quinasa PINK1, lo que da como resultado la mitofagia [45]. La acumulación de estas mitocondrias disfuncionales y dañadas provoca estrés oxidativo, lo que provoca la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la aparición de los síntomas motores de la EP [41].

Por lo tanto, la eliminación de genes de genes sobreexpresados ​​o la expresión de genes subexpresados ​​(en el caso de Parkin) puede ser posible utilizando nanopartículas para transportar el gen de interés o el gen terapéutico para atacar áreas específicas del cerebro. Si bien puede ser complejo, comprender la genética relacionada con la EP es muy imperativo para diseñar un tratamiento eficaz a nivel genético. Dado que los individuos presentan una genética variada, la "medicina personalizada" que utiliza estrategias genéticas terapéuticas es muy prometedora, especialmente para reducir los efectos secundarios.

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2.2. Enfermedad de Alzheimer (EA) y genes implicados

La EA es una de las causas irreversibles más comunes de demencia, una enfermedad neurodegenerativa progresiva que se manifiesta como una pérdida gradual de las habilidades cognitivas y la memoria. La EA representa del 60 al 80 por ciento de los casos de demencia [46]. La neurodegeneración se produce como resultado del depósito de placas extracelulares de amiloide y del depósito de marañas neurofibrilares intracelulares que provocan neurotoxicidad y pérdida sináptica [47]. Los genes de la proteína precursora de amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) y presenilina 2 (PSEN2) predominan en las formas autosómicas dominantes de la EA, mientras que la apolipoproteína E (ApoE) es evidente en la EA esporádica. La patogenia de la EA exhibe varios mecanismos, identificándose el procesamiento de APP en péptido beta amiloide (A) a través de los complejos -secretasa e y-secretasa como el mecanismo principal y un objetivo potencial para la terapia [48]. Esto podría implicar el uso de inhibidores de enzimas que escinden APP, como caspasas, meprin-, proteína de tipo romboidal- 4 (RHBDL4), metaloproteinasas de matriz de tipo membrana (MT-MMPs/n-secretes) y legumain (6-secretasa) [48,49].

Las mutaciones en el gen PSEN1 son la causa más común de EA familiar (FAD). Este gen codifica para la presenilina-1 (PS1), que es responsable de la catálisis de la y-secretasa, que escinde algunas proteínas transmembrana de tipo 1, como Notch y APP [50]. Antes de la escisión mencionada anteriormente, la escisión se produce a través de la -secretasa para generar A. Esto da como resultado la producción de A 40 y A 42, siendo este último producto hidrofóbico y nucleando la agregación de A en el cerebro, lo que conduce a la deposición de placa amiloide. Esto se ha informado como el mecanismo patogénico que causa FAD [51]. Dado que las propiedades naturales de la presenilina están involucradas en la memoria y el aprendizaje, junto con la supervivencia neuronal después de la progresión de la edad, se sugirió que una mutación en PSEN1 conduce a la pérdida de la función de la presenilina, lo que resulta en demencia y neurodegeneración en FAD [50]. En contraste a PSEN1, las mutaciones de PSEN2 son raras, con menos de 40 mutaciones identificadas.

Además de la progresión de la EA con la edad, se propone que los aspectos ambientales juegan un papel importante en la forma de EA heredada autosómicamente [51]. Las mutaciones en este gen son responsables de la EA de inicio temprano (EOAD), la EA de inicio tardío (LOAD), la demencia frontotemporal (FTD) y la demencia con cuerpos de Lewy (DLL), junto con otras enfermedades como la miocardiopatía dilatada (DCM) y cáncer de mama [37,52]. El mecanismo patogénico relacionado con las mutaciones en PSEN2 y PSEN1 es similar, pero la agregación de A 42 ocurre en menor medida para PSEN2 [53]. Tanto PSEN 1 como PSEN2 pueden ser candidatos ideales para la intervención terapéutica mediante terapia génica ynanomedicina.

ApoE es responsable del transporte de lípidos y la reparación de lesiones en el cerebro. Los polimorfismos relacionados con este gen predisponen a un individuo a la EA [54]. Aunque la mayoría de las mutaciones ocurren en el alelo E3, las mutaciones alélicas E4 representan un mayor riesgo de EA y presentan un mayor riesgo de deterioro cognitivo relacionado con la edad y angiopatía amiloide cerebral [55]. ApoE permite la entrega de lípidos y A a través de la unión posterior a los receptores de la superficie celular en el cerebro. Por lo tanto, las mutaciones dan como resultado el inicio de eventos tóxicos que conducen a la neurodegeneración a través de la disfunción sináptica. Además, la ApoE es responsable de la regulación y eliminación de la agregación A, el metabolismo de la glucosa, la función mitocondrial, el transporte de lípidos cerebrales, la neuroinflamación y la señalización neuronal, con mutaciones que afectan significativamente a los individuos [54].

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