Parte 1. Naturaleza de las respuestas inmunitarias adquiridas, especificidad del epítopo y protección resultante contra el SARS-CoV-2
Apr 17, 2023
Abstracto
La principal respuesta mundial a la pandemia del SARS-CoV-2 ha sido traer a la clínica lo antes posible una serie de vacunas que se espera mejoren la inmunidad a esta infección viral. Si bien el rápido desarrollo y prueba de estas vacunas (al menos en términos de eficacia y seguridad a corto plazo) es encomiable, se debe reconocer que esto ha ocurrido a pesar de la falta de investigación y comprensión de los elementos inmunes importantes de la resistencia natural del huésped a el virus, lo que hace que este esfuerzo sea algo único en la historia médica. Por el contrario, como señala la siguiente revisión, ha habido importantes observaciones en el pasado que sugieren que las infecciones respiratorias en las superficies de las mucosas son susceptibles a mecanismos de eliminación inmunitaria que no son típicos de las infecciones causadas por patógenos sistémicos (transmitidos por la sangre). Por lo tanto, puede ser importante comprender el papel de la inmunidad innata y adquirida en respuesta a infecciones virales y los mecanismos óptimos de resistencia inmune adquirida (mediada por células B o anticuerpos, versus mediada por células T) para la eliminación viral. Esta información es necesaria para guiar el desarrollo de vacunas y monitorear el éxito de la vacuna. Ya sabemos que muchos patógenos entran en una relación casi simbiótica con sus huéspedes, y cada patógeno experimenta cambios sucesivos en respuesta a los cambios en su presencia por parte de otro patógeno. La evolución posterior de las variantes virales a medida que se ha desarrollado la inmunidad del huésped durante los últimos 3-6 meses es una respuesta completamente predecible, lo que ha causado una preocupación generalizada. Lo que no está claro es si el uso de nuevas vacunas en humanos producirá otros efectos secundarios no deseados, aún no identificados, y si es así, cómo y si estos efectos secundarios pueden evitarse. Concluimos afirmando que es una mala práctica ignorar una gran cantidad de estudios inmunológicos bien documentados en aras de la conveniencia.
Palabras clave
SARS-CoV-2; resistencia del huésped; inmunidad innata; inmunidad adquirida; inmunidad de las mucosas; vacunación;Beneficios de la cistanche.
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Introducción
En los últimos 18 meses, el mundo ha sufrido los estragos de una pandemia provocada por una infección por coronavirus que se originó en Wuhan, China, a fines de 2019. A mediados-2020, había un claro consenso mundial de que la forma de abordar la El dilema socioeconómico y médico era desarrollar e implementar rápidamente un programa de vacunación universal. Sin embargo, a diferencia de precedentes anteriores, esto está ocurriendo en el contexto de una relativa falta de conocimiento e investigación detallados de la naturaleza natural de la resistencia del huésped al patógeno en cuestión, y en el contexto de "acelerar" el diseño de nuevas vacunas para uso clínico, nuevamente en ausencia de un conocimiento detallado de los efectos probables a corto y largo plazo de dicha administración de vacunas. La misma falta de conocimiento detallado de los probables efectos a corto y largo plazo de dicha administración de vacunas. En una revisión reciente, se discutió el (entonces) estado actual de comprensión de la inmunización contra el SARS-CoV-2 y cómo esto puede afectar los futuros enfoques de vacunación protectora. Una preocupación planteada en esa revisión fue que se ha invertido muy poco esfuerzo en comprender la naturaleza de la respuesta inmunitaria que puede proporcionar una protección inmunitaria óptima. El siguiente es un análisis del progreso que se ha hecho para mejorar esta comprensión y cómo y si estos avances han influido en la respuesta global a la pandemia de SARS - COV - 2 y pueden influir aún más.
La inmunidad de los mamíferos tiene aspectos tanto innatos como adaptativos. La inmunidad innata es el único mecanismo inmunitario que se desarrolla rápidamente (1-2 días) en el 95 % de las especies de la Tierra, y algunas pruebas también sugieren memoria inmunitaria, "el entrenamiento mejora la protección contra la reinfección (con el mismo patógeno) e incluso mejora la inmunidad contra nuevos patógenos Esta nueva idea sugiere un vínculo más estrecho con la inmunidad adaptativa, que durante mucho tiempo se pensó que era el único sistema inmunitario que muestra memoria.
La Figura 1 muestra la relación causal entre la actividad mutagénica de la desaminasa, la infección por SARS-COV-2, el papel de la vía del gen estimulado por interferón (ISG), la respuesta inmunitaria innata y adaptativa del huésped, y la posible acumulación posterior de células colaterales. daño. La inmunidad innata que involucra desaminasas tiene como objetivo suprimir los patógenos a través de MUL. vías triples, en su mayoría no genéticas. La orientación genética del genoma de ARN de SARs-Cov-2 por desaminasas, es decir, mutaciones en el genoma del patógeno inducidas por la inmunidad innata, afecta su efecto de replicación. Las desaminasas APOBEC3B y APOBEC3Gin se han estudiado durante 20 años y ahora se conocen comúnmente como "trituradores de virus" porque tienen mecanismos bien caracterizados para afectar la potencia y función viral. Esta es la primera línea de defensa inmunitaria innata para suprimir o eliminar el virus SARS-CoV-2. Durante el ataque de desaminasa inducido por ISG contra patógenos extraños, algunas mutaciones de novo no corregidas también pueden acumularse en el ADN transcrito que no pertenece al gen g y pueden provocar un mayor daño celular en los tejidos infectados.
Figura 1. Un modelo que vincula los cambios inmunitarios innatos y adaptativos posteriores a la agresión de patógenos.
Los mecanismos implicados en el entrenamiento inmunitario innato pueden implicar cambios epigenéticos (metilación alterada del ADN, actividad de histona desacetilasa) que conducen a una activación más rápida de genes asociados con la respuesta a patógenos. Las alteraciones químicas epigenéticas en partes de genes constituyen parte o la totalidad de las regiones genéticas que pueden ser objetivos para la desaminación durante la transcripción. Por el contrario, es plausible que se conserven aquellas regiones que están químicamente protegidas de la desaminación, donde se necesita mantener la fidelidad del ADN para sostener la supervivencia biológica y la función normal. En un estudio histórico realizado por Guo et al., se descubrió que el gen TET1 y la adenosina desaminasa oncogénica APOBEC1 participan activamente en los cambios de metilación del ADN inducidos por la actividad neuronal específica de la región. El concepto de entrenamiento de la respuesta inmune innata puede ayudar a explicar, en cierta medida, la menor mortalidad infantil e incluso adulta en la misma población vacunada con BCG (la BCG mezclada con adyuvante es un excelente inductor de la respuesta inmune innata) que en la no vacunada. -Población vacunada con BCG. En el desarrollo de vacunas, el entrenamiento inmunitario innato mediado por BCG fue el principio subyacente del ensayo ACTIVATE en voluntarios de edad avanzada, que se diseñó para evaluar la contribución de BCG en la reducción de la susceptibilidad a enfermedades bacterianas y, más recientemente, al SARS-CoV-2 infección.
Las deficiencias inmunitarias innatas y adquiridas son particularmente evidentes en los ancianos. La inmunidad innata controla rápidamente la replicación viral en sujetos sanos infectados a través de la inmunidad antiviral inducida por interferón tipo I y tipo III. Los pacientes de edad avanzada que carecen de esta respuesta innata rápida tienen un riesgo muy alto de resultados graves después de la infección por SARS-CoV-2, incluido un aumento de la morbilidad y la mortalidad. Los genes inducibles por interferón tipo 1 y tipo III incluyen expresión inducible por APOBEC y ADAR, como se describe en la Figura 1 y en otros lugares, y a su vez pueden expresarse en SARS-COV-2-expresando genes de "cambio de haplotipo", que a su vez conduce a una diversificación de los patrones de herencia viral, como se observa en algunos sujetos, pero especialmente en personas con inmunidad innata alterada (ver más abajo).
La inmunidad adaptativa (adquirida) mediada por linfocitos T y B, aunque ciertamente es la principal responsable de la memoria inmunitaria, no se activa hasta aproximadamente 10-14 días después de la exposición al patógeno, pero generalmente exhibe una mayor diversidad de reconocimiento de patógenos que la inmunidad innata. Dada la experiencia en la comprensión de cómo se pueden ejercer los mecanismos de inmunidad adquirida a través de la vacunación intencional para mejorar la resistencia de los patógenos, y los numerosos éxitos en el control global de enfermedades informados como resultado, no sorprende que esta estrategia se haya utilizado como una estrategia clave en el pasado. 12-18 meses de esfuerzos para hacer frente a la pandemia actual. La siguiente discusión revisa lo que hemos aprendido sobre la importancia de la inmunidad de anticuerpos (mediada por células B) y del efecto T para brindar protección después de una infección o vacunación natural, y cómo los patógenos a su vez responden a los aumentos de resistencia del huésped adquiridos de forma natural o inducidos por la vacuna. . Además, se presentará una breve descripción de algunos de los efectos adversos inesperados que se han observado con las vacunas "funcionales" actuales y cómo esto puede influir en la dirección futura de la vacunología.
Los efectos de Cistanche en la mejora de la inmunidad
1. Heterogeneidad en las respuestas de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y la protección contra el SARS-CoV-2
Los primeros estudios sobre la entrada del virus en las células de las personas infectadas mostraron que la entrada del virus depende del dominio estructural de unión al receptor (RBD) de la proteína espiga (S) del SARS-CoV-2. Por lo tanto, muchos estudios sobre individuos infectados naturalmente e incluso vacunados se han centrado en los epítopos (diferentes configuraciones antigénicas únicas) del RBD reconocido por anticuerpos (ver más adelante, células T). A pesar de los títulos neutralizantes de virus más bajos después de la infección natural y la recuperación, se encontraron similitudes en las respuestas de Ig a varios dominios estructurales RBD en proteínas S en individuos recuperados. En particular, los análisis independientes de sujetos con COVID infectados naturalmente mostraron una correlación muy débil entre los títulos de anticuerpos y la actividad neutralizante en sueros medidos utilizando laboratorios clínicos comerciales. Quizás esto no sea sorprendente, ya que un estudio independiente analizó varios subconjuntos de células B que producen respuestas de Ig específicas de antígeno después de la infección por SARS-CoV-2. Este grupo informó que las células B podrían segregarse en subpoblaciones funcionales discretas específicas para proteínas de inserción (S), nucleocápside (NP) y marco de lectura abierto (ORF) (denominadas de manera consistente, 7a y 8), pero solo B específicas de S las células se enriquecieron en grupos de células B de memoria y los anticuerpos monoclonales (mAb) de estas células se neutralizaron eficazmente. Por el contrario, las células B específicas de ORF8 y NP se enriquecieron en grupos ingenuos e innatos, y los anticuerpos monoclonales contra estos objetivos no se neutralizaron. Nuevamente, se estudió la unión de Ig sérica en las plataformas de anticuerpos y antígenos virales de 15 controles positivos para SARS-CoV-2 y 30 negativos y luego se evaluó para la neutralización viral, y se informó que S-IgG3 proporciona la mayor precisión en la predicción viral. actividad neutralizante en individuos serológicamente positivos.
Los análisis recientes de la unión del epítopo han resaltado la complejidad de diseccionar las respuestas de Ig al RBD para evaluar los efectos protectores. Se agruparon 38 anticuerpos neutralizantes de unión a RBD con estructuras conocidas, en su mayoría aislados de pacientes infectados con virus, en cinco grupos generales que, a su vez, pudieron registrar diferentes superficies no neutralizantes en el RBD. Estos anticuerpos neutralizantes pueden unirse al RBD como máximo simultáneamente, lo que tiene implicaciones importantes para el diseño de vacunas. Estos análisis clínicos enfatizan la importancia de la respuesta al RBD en la proteína S en la protección, lo que a su vez está respaldado por datos independientes de estudios en modelos animales. Después de un ataque de dosis altas de SARS-CoV-2 en hámsteres sirios, la transferencia pasiva de potentes anticuerpos neutralizantes (nAbs) a dos epítopos en el RBD del dominio de unión al receptor de la proteína S proporcionó protección contra la enfermedad al mantener el peso corporal y monitoreo de títulos bajos de virus pulmonares. Además, la inmunización de ratones con poxvirus recombinantes que expresan una proteína SARS-CoV-2- modificada (que es reconocida por Ig anti-rbd y receptor ACE2 humano soluble en células infectadas por virus) produjo Ig neutralizante que protegió pasivamente a humanos transgénicos. Ratones ACE2 de infección letal por SARS-CoV-2. Los ratones transgénicos inmunizados con vectores de viruela vacuna inoculados antes de la infección con neo-coronavirus no mostraron morbilidad ni pérdida de peso después de la infección intranasal con neo-coronavirus a las 3 o 7 semanas. Además, no se detectó ningún SARS-CoV infeccioso -2 o ARNm viral subgenómico en los pulmones. además, se informó que la inducción de ARNm de citoquinas y quimioquinas se redujo considerablemente, y se encontraron pequeños niveles de virus en los cornetes nasales de 1/8 de ratones vacunados con rMVA el día 2 (y ninguno después).
A pesar de estos datos, se debe reconocer que la infección por SARS-CoV-2 en niños no tiene la misma presentación clínica y no produce la misma respuesta inmune después de la infección. Los niños se salvan en gran medida de la enfermedad respiratoria grave, pero pueden desarrollar un síndrome inflamatorio multisistémico similar a la enfermedad de Kawasaki. La diversidad y especificidad de las Ig específicas del SARS-CoV-2-son menores en los niños en comparación con los adultos, y tanto los niños como los adultos producen anticuerpos IgG, IgM e IgA contra las proteínas S, pero solo los adultos producen respuestas significativas a la cápside nuclear ( N) proteínas. Los niños produjeron una actividad neutralizante significativamente menor en comparación con la cohorte de adultos infectados con SARS-CoV-2-. No hay datos disponibles sobre la respuesta relativa de las dos cohortes a la vacunación.
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2. El papel de la inmunidad de las mucosas en la protección contra el SARS-CoV-2
Se sabe desde hace muchos años que la mejor forma de inmunidad protectora contra los patógenos invasores por vía nasal u oral es la respuesta IgA secretora local. Los análisis recientes de la reinfección y transmisión del SARS-CoV-2 en individuos vacunados y los estudios que evalúan la inmunización contra la influenza y el SARS-CoV-2 son consistentes con este concepto. Froberg et al. informaron que las respuestas de IgA de la mucosa se detectaron en casos de infección natural sin una respuesta de anticuerpos séricos, en cuyo caso los niveles de anticuerpos de la mucosa se correlacionaron fuertemente con la neutralización del virus. Dado el enfoque actual en la vacunación contra el SARS-CoV-2 como medio principal para abordar las secuelas clínicas de la pandemia actual, es preocupante que se haya prestado tan poca atención a la inmunidad de las mucosas inducida por la vacuna. Esto puede ayudar a explicar, al menos en parte, las observaciones informadas el 20 de abril de 2021, actualización de los CDC sobre la eficacia de la vacuna, que mostró poca protección contra la infección, aunque la gravedad de la enfermedad se moderó significativamente en las personas vacunadas infectadas. Smith et al. informaron que la inmunidad sistémica y de las mucosas después de la infección por SARS-CoV-2 es una dicotomía importante entre la inmunidad sistémica y de las mucosas con implicaciones importantes para el tratamiento y la interpretación patológica. Estudios independientes recientes de López et al. y Cheemarla et al. han demostrado que el suministro de interferón antiviral permite que las células epiteliales de la mucosa nasofaríngea inhiban el crecimiento del SARS-CoV-2 y que los genes de la mucosa inducidos por interferón sirven como biomarcadores de infección (ver arriba y abajo en la sección sobre inmunidad innata ).
Otro estudio midió la respuesta humoral al SARS-CoV-2 e incluyó el análisis de anticuerpos neutralizantes específicos presentes en el suero, la saliva y el líquido broncoalveolar de 159 pacientes infectados naturalmente con el SARS-CoV-2. Una vez más, las respuestas humorales tempranas específicas del virus estuvieron dominadas por los anticuerpos IgA, alcanzando su punto máximo en la tercera semana después de la infección, y la IgA contribuyó más a la neutralización del virus que los anticuerpos IgG o IgM. Aunque las concentraciones séricas de IgA antiviral disminuyeron después de 1 mes, la IgA permaneció detectable en la saliva hasta por 10 semanas. Butler et al. llegaron a la misma conclusión de forma independiente. quienes reconocieron que la neutralización sérica y la función efectora estaban asociadas con la cantidad de respuesta de IgG específica del SARS-CoV-2-sistémico, mientras que la neutralización de la mucosa estaba asociada con el SARS-CoV-2- IgA nasal y una enfermedad menos grave. Un estudio reciente examinó la naturaleza de la inmunidad de las mucosas inducida por dos vacunas independientes de ARNm de EE. UU. (BNT162b2 de Pfizer/BioNTech y ARNm de Moderna-1273). Ambas vacunas indujeron anticuerpos contra la proteína del SARS-CoV-2, incluidos los anticuerpos neutralizantes (nAbs) contra RBD, observándose un aumento significativo en los títulos después de la segunda vacunación. De manera similar, se informaron anticuerpos de proteína s y RBD en muestras de saliva de trabajadores de la salud vacunados con ARNm, y el 100 por ciento de los sujetos vacunados con ambas vacunas mostraron IgG en la saliva y el 50 por ciento mostró IgA en la saliva.
Se han informado estudios limitados sobre la inmunidad de las mucosas inducida por la vacuna en animales. Se estudió una vacuna de vector de adenovirus de chimpancé que codifica una proteína de adición estable prefusionada (ChAd-SARS-CoV-2-S), que se administró por vía intramuscular en ratones que expresan los receptores de la enzima convertidora de angiotensina humana 2 para prevenir el SARS- Infección por CoV-2. Una dosis única indujo respuestas inmunitarias mediadas por células y humorales sistémicas y protegió a los ratones de la infección pulmonar, la inflamación y la patología sin inducir inmunidad estéril, según lo confirmado por los ensayos de ARN viral después de la infección por SARS-CoV-2. Por el contrario, una sola dosis intranasal de la misma vacuna indujo altos niveles de anticuerpos neutralizantes, mejoró las respuestas sistémicas y mucosas de IgA y células T, y previno la infección por SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior e inferior. En un estudio en macacos, los animales que recibieron tanto el inicio de la vacuna inotrópica como el refuerzo se compararon con animales que recibieron la vacuna de inicio inotrópico pero el refuerzo intranasal. La vacuna utilizada fue la vacuna adyuvante de proteína S SARS-CoV-2. La vacunación solo indujo anticuerpos unidos y neutralizantes con un sistema inmunitario celular y una mucosa persistentes, mientras que el uso de una estrategia de refuerzo intranasal dio como resultado respuestas más débiles de células T e IgG, pero mayores niveles de IgA e IFN diméricos. no se detectó ARN subgenómico en el tracto respiratorio superior o inferior de ninguno de los grupos de animales después del desafío con SARS-CoV-2 en comparación con los controles originales, lo que nuevamente respalda la efectividad de la estrategia de inmunización de la mucosa.
Los estudios en niños han revelado aún más la importancia de la inmunidad de las mucosas (y su inducción) y la inmunidad ineficaz a la infección por SARS-CoV-2. A diferencia de las manifestaciones de la enfermedad de otros virus respiratorios que tienden a ser más graves en los niños, la infección por SARS-CoV-2 en los niños suele seguir un curso más benigno. Pierce et al. encontraron que el número de copias del SARS-CoV-2, la ACE 2 y la expresión del gen TMPRSS2 eran similares en niños y adultos, pero que los niños infectados tenían una mayor expresión de moléculas estimulantes de la vía inmunitaria innata (señalización de IFN, vesículas inflamatorias NLRP3 y expresión de otros genes relacionados con la vía innata). Los niveles de proteína IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 e IL-1 fueron más altos en los fluidos nasales de los niños en comparación con los adultos, y el SARS-CoV{{17 }}Los niveles de IgA e IgG específicos fueron similares en ambos grupos. El curso de la enfermedad después de la infección fue mucho más benigno en todos los niños que en la cohorte de adultos. Dada la importancia de la IgA dimérica secretora (sIgA) en la protección de las superficies mucosas de los patógenos y la evidencia (ver arriba) que implica la importancia de la sIgA mucosal en la inmunidad al SARS-CoV-2, un informe de Quinti generó más interés. et al. mostrando una falta (genética) de IgA específica para el SARS-CoV-2-e IgA secretora [49] en sujetos con mayor susceptibilidad y progresión más violenta de la enfermedad. Como señalaron, a diferencia de otras deficiencias de anticuerpos primarios, la deficiencia de IgA selectiva suele ser una enfermedad "silenciosa" no reconocida, pero puede ser una causa importante (no explorada) de variación en la respuesta a la infección por SARS-CoV-2. Colleen y sus colegas también demostraron una mayor susceptibilidad al SARS-CoV-2 en pacientes con deficiencia de IgA.
extracto de cistanche
3. Inmunidad de las células T al SARS-CoV-2
Se sabe desde hace algún tiempo que los linfocitos T activados son críticos para la inmunidad protectora contra las infecciones virales. Esto está en línea con lo que sabemos sobre el reconocimiento de antígenos completamente diferente por parte de las células B y las células T. Estos últimos reconocen epítopos presentadores de MHC de la superficie celular que se alteran con la infección viral y, por lo tanto, pueden destruir "fábricas de virus" potenciales antes de que se complete la replicación del virus vivo dentro de las células infectadas. Aunque el control de Ig (suero) facilita la evaluación del desarrollo de la respuesta inmunitaria a un patógeno, como se mencionó anteriormente, puede proporcionar poca información sobre el desarrollo de la inmunidad protectora en el huésped infectado. Este tema se analiza con más detalle en una revisión reciente. La correlación entre la respuesta de anticuerpos y la enfermedad es baja, especialmente en infecciones leves, y las respuestas más intensas suelen reflejar una enfermedad clínica más grave. Por el contrario, la inmunidad de las células T reactivas al virus dura más tiempo y la infección natural con el SARS-CoV-2 induce una cobertura extensa de epítopos por parte de las células T CD4 y CD8. La inmunidad de la proteína S está menos restringida en comparación con las respuestas de Ig, pero queda por determinar la relevancia para el resultado de la enfermedad. La correlación de los resultados clínicos con los marcadores de laboratorio de la inmunidad mediada por células, no solo con las respuestas de anticuerpos, puede arrojar más luz sobre cómo optimizar la inducción de la inmunidad protectora después de la infección natural y la vacunación. Recientemente se publicó un informe preliminar de tales investigaciones en sujetos de 18-55 años hasta 8 semanas después de una dosis única de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19. Las respuestas de las células T CD4 se caracterizaron por la secreción de interferón y factor de necrosis tumoral y citoquinas, con predominio de anticuerpos IgG1 e IgG3. Algunas células T CD8 plus también han sido inducidas a fenotipos monofuncionales, multifuncionales y citotóxicos, con poca importancia clínica documentada hasta la fecha. También se ha informado recientemente de un estudio más detallado sobre la inmunidad de las células T CD8 después de la infección natural. Dirigiéndose a objetivos estructurales y no estructurales en el proteoma del SARS-CoV-2, se encontraron respuestas altamente heterogéneas en numerosos epítopos CD8 plus y múltiples (6) HLA, con hasta 52 epítopos únicos documentados, aunque cualquier relevancia para los resultados queda por confirmar.
Zhuang y sus colegas estudiaron animales en un intento de obtener una comprensión más profunda de los mecanismos de resistencia de las células T. Sus datos sugieren que la vía del interferón tipo I es fundamental para generar una respuesta antiviral óptima de células T después de la infección por SARS-CoV-2 en ratones y que la vacunación con células T puede incluso proteger parcialmente a los animales infectados de una enfermedad grave.
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1. Instituto de Ciencias Médicas, Departamento de Inmunología y Cirugía, Universidad de Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Canadá
