Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

1 Sección de Neurocirugía, Departamento de Neurociencia, Universidad de Uppsala, 75124 Uppsala, Suecia;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Departamento de Neurociencia Clínica, Medicina de Rehabilitación, Universidad de Uppsala, 75124 Uppsala, Suecia;

andrea.klang@akademiska.se

3 Departamento de Neurociencia Clínica, Instituto Karolinska, 17177 Estocolmo, Suecia; sebastian.thams@ki.se 4 Departamento de Neurociencia, Instituto Karolinska, 17177 Estocolmo, Suecia *Correspondencia: elham.rostami@neuro.u.se

Resumen: El traumatismo craneoencefálico es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en el mundo sin tratamiento farmacológico actual. El papel del BDNF en la reparación y regeneración neuronal está bien establecido y también ha sido el foco de la investigación de TBI. Aquí, revisamos modelos animales experimentales que evalúan la expresión de BDNF después de una lesión, así como estudios clínicos en humanos, incluido el papel del polimorfismo de BDNF en TBI. Existe una gran heterogeneidad en las configuraciones experimentales y, por lo tanto, los resultados con diferentes cambios regionales y temporales en la expresión de BDNF. Varios estudios también han evaluado diferentes intervenciones para afectar la expresión de BDNF después de una lesión. Los estudios clínicos destacan la importancia del polimorfismo de BDNF en el resultado e indican un papel protector del polimorfismo de BDNF después de una lesión. Teniendo en cuenta la posibilidad de afectar la vía del BDNF con las sustancias disponibles, analizamos los estudios futuros con ratones transgénicos y iPSC para comprender el mecanismo subyacente del polimorfismo del BDNF en la LCT y desarrollar un posible tratamiento farmacológico.

Palabras clave: BDNF; neurotrofinas; factores neurotróficos; lesión cerebral traumática; neuroregeneración; neuroprotección; cerebro; neuronas

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1. Introducción

Traumáticocerebro(TBI) es la principal causa de muerte en todo el mundo, y en adultos jóvenes menores de 35 años, la tasa de mortalidad es 3,5 veces mayor que la del cáncer y la enfermedad cardíaca combinadas [1]. TBI es una condición dinámica con una lesión primaria inicial que desencadena eventos secundarios que pueden progresar durante horas, meses e incluso años. Estos eventos pueden ser perjudiciales, como la isquemia, la falta de energía y la inflamación, o beneficiosos, como el aumento de la expresión deneurotrofinasy factores de crecimiento que promueven la supervivencia y plasticidad neuronal.

neurotrofinas, En particularderivado del cerebroSe ha identificado que el factor neurotrófico (BDNF) juega un papel destacado en los eventos celulares que ocurren en los procesos restaurativos después de una TBI, como la supervivencia neuronal, el brote axonal y la sinaptogénesis [2]. Debido al importante papel del BDNF, su impacto ha sido ampliamente investigado en modelos experimentales de TBI y estudios en humanos [3]. También se ha demostrado que el polimorfismo de BDNF influye en el resultado después de una TBI, pero el mecanismo subyacente no se ha entendido por completo. Como exploraremos en este artículo, también existe una discrepancia en los resultados de los modelos experimentales que estudian la expresión de BDNF con respecto al tiempo posterior a la lesión, la localización anatómica y el resultado. En esta revisión, nuestro objetivo es cubrir los hallazgos en TBI experimental que investigan BDNF y estudios en humanos que exploran el efecto del polimorfismo de BDNF para identificar brechas de conocimiento clave para dirigir estudios futuros.

1.1. Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

BDNF es el más abundanteneurotrofinaen elcerebro[4,5], desempeñando un papel importante en la supervivencia, la diferenciación, la plasticidad sináptica y el crecimiento axonal de las neuronas periféricas y centrales a lo largo de la edad adulta [2,4,6]. BDNF media su efecto a través del receptor de tirosina quinasa de alta afinidad (TrkB) [7]. Se ha detectado un aumento de la expresión de ARNm de TrkB en el sitio de la lesión después de una lesión de la médula espinal y una TBI [8,9]. BDNF también se une a un receptor p75NTR de panneurotrofina, un miembro de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) [10]. Se ha sugerido que el receptor p75NTR tiene un papel dual como facilitador de la supervivencia neuronal mediada por Trk y como regulador de la muerte celular neuronal mediante el inicio de la apoptosis. En consecuencia, uno de los inconvenientes de los tratamientos que usan análogos de BDNF ha sido que también afectan a los receptores p75NTR que median la apoptosis. Por lo tanto, un fármaco selectivo de TrkB o un inhibidor de p75NTR serían más beneficiosos.

1.2 Polimorfismo BDNF Val66met

El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de BDNF en rs6265 produce una mutación de sentido erróneo, Val66Met (196G/A), que provoca deficiencias en la secreción de BDNF dependiente de la actividad [11]. La mutación Val66Met ocurre en aproximadamente el 30 por ciento de la población en los EE. UU. (portadores met/met plus). Cuando se traduce, la molécula de BDNF contiene tres dominios importantes: el péptido señal, el prodominio y la molécula de BDNF funcional, que actúan sobre diferentes receptores. El BDNF maduro se une a los receptores TrkB y promueve la potenciación a largo plazo (LTP), la supervivencia celular y la formación de dendritas; mientras que proBDNF se une a p75NTR y activa la depresión a largo plazo (LTD), la apoptosis y reduce la complejidad dendrítica. Este mecanismo dual funciona antagónicamente y regula la neuroplasticidad. La mutación Val66Met da como resultado la acumulación de metBDNF en el soma, mientras que valBDNF se acumula en vesículas puntuadas en las dendritas. Las neuronas no pueden secretar metBDNF en respuesta a la actividad que da como resultado una plasticidad deteriorada en los portadores de met.

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2. Polimorfismo BDNF en estudios humanos

El polimorfismo de BDNF en humanos más estudiado es el rs6265 (Val66Met), en relación con la función cognitiva normal, los efectos sobre enfermedades psiquiátricas, neurodegenerativas y neuroinflamatorias y traumáticas.cerebrolesión [11-15]. Este también ha sido el caso en TBI [16,17], aunque se han identificado SNP adicionales como rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] y rs1153659 [21] para influir en el resultado después de un traumatismo.cerebrolesión. El SNP rs6265 de BDNF provoca la sustitución de valina por metionina y la prevalencia de portadores heterocigotos u homocigotos de metionina es de alrededor del 30 por ciento de la población de los Estados Unidos [22], pero varía globalmente [23]. La mayoría de los estudios comparan portadores de valina homocigóticos (Met-) con portadores de metionina heterocigóticos y homocigóticos (Met plus). Una minoría de estudios tiene tres grupos [17,24,25], separando heterocigotos met plus de homocigotos met plus.

Entre los individuos sanos (edad media 36 años), los portadores del alelo metal tenían peor memoria episódica medida con una prueba de memoria de trabajo n-back, así como una actividad hipocampal anormal evaluada por resonancia magnética funcional (fMRI), en comparación con Met- [11 ]. Se han mostrado resultados similares en otro estudio con individuos sanos (edad media 30 años), que también midió la memoria episódica y la actividad del hipocampo con fMRI durante la prueba [26]. Los portadores meteorológicos tenían un 25 por ciento menos de activación de las regiones del hipocampo y un rendimiento más bajo en el reconocimiento de información "nueva" y "antigua". Curiosamente, hay indicios de que ser portador de metanfetaminas puede tener beneficios cognitivos al envejecer. La Encuesta Mental Escocesa de 1947 incluyó un análisis genético y un seguimiento a largo plazo y mostró que los portadores de met conservaron mejor las habilidades de razonamiento no verbal a una edad más avanzada (edad media 79) [15], lo que indica que los portadores de met pueden conservar habilidades cognitivas funcionan mejor que met-, durante el envejecimiento. Los beneficios también se han demostrado en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer entre los individuos sin TBI, donde el riesgo fue mayor para los homocigotos Val más adelante en la vida, pero al revés entre los sujetos más jóvenes [14]. Esto es consistente con la teoría de que met plus tiene un impacto positivo en la preservación de la función cognitiva a una edad más avanzada.

2.1. Polimorfismo de BDNF y resultado después de una lesión cerebral traumática leve y moderada

El efecto del polimorfismo BDNFval66met en el resultado cognitivo temprano después de una LCT leve (mTBI) se evaluó en dos estudios diferentes y mostró un peor resultado para los portadores de met. En un seguimiento subagudo (un mes) después de mTBI, tanto los controles con Met más como el grupo con Met más TBI tuvieron un tiempo de reacción más lento tanto en el tiempo de reacción simple (SRTRT—tiempo de reacción simple) como en la velocidad de procesamiento de la información (medida con Gordon Continuous Processing Test—CPT) en comparación con Met-pacientes y controles [17]. Esto se correlaciona con otro estudio en el que se evaluó a los participantes en cinco dominios cognitivos: atención, memoria, lenguaje, funciones visuoespaciales y ejecutivas, inmediatamente después de la recuperación y a los seis meses de seguimiento [27]. En general, Met- tuvo un mejor rendimiento neurocognitivo, sin ninguna diferencia significativa entre los dos puntos temporales. Sin embargo, los portadores de met se desempeñaron significativamente peor en la prueba de memoria a los seis meses, lo que indica un deterioro de algún dominio de la función cognitiva.

Sin embargo, en el seguimiento de militares veteranos tras un TCEm en fase crónica (media 4,5 años), evaluando la memoria y la función ejecutiva, el grupo Met plus con TCE obtuvo mejores resultados que su correspondiente grupo control, mientras que el Met- tuvo resultados contrarios. resultado [28]. Esto podría indicar que la presencia de Met más SNP da como resultado una línea de base más baja de la función cognitiva pero ofrece una calidad protectora de la cognición posterior a la TBI.

El riesgo deneurodegeneracióndespués de TBI ha sido discutido y evaluado en diferentes estudios [29]. La lesión cerebral traumática grave se ha asociado con un mayor riesgo deneurodegeneraciónpero durante la última década, este vínculo también se ha propuesto para el TCE leve [30,31]. Para encontrar signos tempranos de demencia, se evaluó el volumen del hipocampo con resonancia magnética en individuos con antecedentes de mTBI en comparación con los controles, en relación con varios SNP de BDNF. El alelo menor Rs1153659 se correlacionó con un mayor riesgo de reducción del volumen del hipocampo después de un LCT en comparación con los controles, pero no hubo diferencias para el rs6265 [21].

En un estudio que investigó el efecto de los cabezazos en jugadores de fútbol durante seis meses sobre la remielinización evaluada mediante imágenes de tensor de difusión (DTI), se demostró que los portadores de met tenían una remielinización significativamente menor en comparación con los jugadores homocigóticos Val [32]. Esto puede explicar parte de la fisiopatología subyacente en el mal resultado funcional después de mTBI repetitivo en jugadores de fútbol. Puede haber una diferencia de género como lo indica Larson-Depuis et al. donde las atletas con antecedentes de conmoción cerebral tenían una mejor función olfativa si eran portadoras de met en comparación con las homocigotas de Val [25]. La función olfativa se propuso como un indicador potencial de lesión estructural y funcional después de una conmoción cerebral, así como una estructura de lacerebroconocido por ser capaz de regenerarse y susceptible a BDNF.

El resultado cognitivo después de TBI es multifactorial. La edad y el género afectan el resultado [18,19,33] y la gravedad y el tipo decerebrola lesión afectará la cognición. Además, los factores psiquiátricos pueden tener consecuencias para la función cognitiva. El trastorno de estrés postraumático (TEPT) se ha discutido cada vez más como una posible consecuencia de la LCT [34], que a su vez puede tener un impacto en la función cognitiva. Un estudio informa de un aumento de la prevalencia de TEPT entre pacientes Met plus con mTBI [24]. Otro factor psiquiátrico que puede interactuar con la cognición es la depresión, que a su vez puede ser una consecuencia del TCE [35]. Los estudiantes de Met plus informaron una mayor incidencia de síntomas depresivos después de un TBI autoinformado en comparación con los estudiantes de Met con antecedentes de TBI [36,37]. La diferencia fue más pronunciada entre las alumnas.

La diferencia de género relacionada con los síntomas depresivos y relacionados con la ansiedad se abordó más a fondo en un estudio que siguió esos síntomas en un grupo de pacientes una y seis semanas después de un LCT [36]. Este estudio evalúa un polimorfismo BDNF diferente y encontró que los hombres con el alelo t, un polimorfismo diferente de val66met, tenían un mayor riesgo de depresión después de seis semanas, mientras que este no era el caso de las mujeres. Los pacientes con antecedentes de TBI de leve a moderada y depresión diagnosticada respondieron de manera diferente a Citalopram, según el BDNF rs6265, donde los mejores respondedores fueron los val-homocigotos [38].

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2.2. Polimorfismo BDNF y resultado en TBI grave

Sólo se pudo identificar un estudio que investigó los efectos del polimorfismo BDNFval66met en la recuperación temprana después de una LCT grave [39]. Bagnato et al. evaluó la función cognitiva de 53 pacientes en estado vegetativo después de una lesión cerebral traumática grave utilizando la Escala de Niveles de Función Cognitiva de Rancho. La prueba se realizó a los 1-, 3-, 6- y 12-meses después de la lesión, y no se pudo detectar ninguna diferencia entre los portadores de Met en comparación con Met-.

Hay algunos estudios sobre los resultados a largo plazo después de una lesión grave y penetrante.cerebrolesión en veteranos estadounidenses de Vietnam donde se ha estudiado la correlación del polimorfismo BDNF y el resultado cognitivo [16,20,40]. El seguimiento de estos estudios es de 40 años después de la TB I. Dos de ellos estudiaron el impacto del polimorfismo BDNF en el coeficiente intelectual y la función ejecutiva en veteranos con TCE penetrante en la corteza prefrontal (PFC). Ambos encontraron una función cognitiva conservada en los portadores metabólicos con LCT en comparación con los no portadores [16,40]. En el tercer estudio, se incluyeron lesiones totalmente penetrantes sin preferencia por la PFC [20]. En este estudio, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos para el SNP rs6265, pero otros dos SNP de BDNF tuvieron un efecto significativo en el CI, rs1519480 y rs7124442. Esto puede indicar que existe un efecto protector del polimorfismo de BDNF después de una lesión y podría haber un efecto sinérgico con diferentes regiones anatómicas.

Tres estudios han utilizado una puntuación de riesgo genético basada en los SNP de BDNF de "riesgo" (rs6265 y rs 7124442) [18,19,33], ajustados por edad, para evaluar el resultado global y la mortalidad después de una LCT grave. Dos estudios mostraron una mortalidad más baja durante el primer año (8-365 días) después de un TCE entre la población más joven.<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. Niveles de BDNF en LCR y Plasma después de TBI

Se pudieron identificar tres estudios en los que se midieron los niveles de BDNF en plasma y/o LCR. Simón et al. analizaron los niveles de BDNF en plasma al ingreso en la UCI, a una media de 6,4 h después de la llegada al hospital después de una LCT grave en 120 hombres (Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8). No hubo correlación entre los niveles plasmáticos de BDNF y los desenlaces fatales a corto plazo (mortalidad de la UCI versus alta de la UCI) o entre casos aisladoscerebroLesión versus multitrauma [41]. En 12 niños con TBI grave, los niveles de BDNF en el LCR y el plasma a las 2 y 24 h después del trauma, no hubo correlación con la Escala de resultados de Glasgow (GOS) al alta [42], aunque hubo un pico agudo de BDNF después de la cabeza. lesiones en todos los temas. Otro estudio que incluyó a 315 pacientes con TCE grave mostró una relación entre los niveles de BDNF en LCR en relación con los niveles de cortisol en LCR durante la primera semana después de la lesión y 6-meses de mortalidad [19]. De manera similar, los niveles altos de BDNF en el LCR diarios muestreados la primera semana posterior a la lesión se asociaron con una mayor mortalidad (8–365 días posteriores a la lesión), mientras que la mortalidad aguda (0–7 días) se asoció con niveles séricos bajos. niveles de BDNF [33].

Los estudios del efecto del polimorfismo BDNF val66met varían en la medida de resultado, el momento y el tipo decerebrolesión. En general, los estudios son pequeños y la mayoría de las poblaciones de estudio tienen menos de 200 individuos. Como consecuencia, los estudios prospectivos son escasos y los resultados heterogéneos. La prevalencia met/met en la población caucásica es baja y, por lo tanto, la mayoría de los estudios agrupan met-heterocigotos y meta-homocigotos para el análisis.

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3. TCE experimental

En esta sección, resumimos el conocimiento actual de la expresión de BDNF después de un traumatismo.cerebro(TBI) en diferentes modelos animales, así como la correlación entre las nuevas opciones de tratamiento de TBI y la expresión de BDNF, y sus efectos en los resultados del comportamiento. En la sección que evalúa la expresión de BDNF después de una TBI en comparación con el tratamiento simulado, optamos por excluir los estudios que no indicaban claramente la ubicación o el momento del análisis de BDNF, así como aquellos que no informaban los datos de los animales simulados.

3.1. Modelos de animales experimentales

Se han utilizado más de diez modelos de trauma diferentes para estudiar la expresión de BDNF después de una TBI (Figura 1) y el método más elegido fue el impacto cortical controlado (CCI), seguido de la lesión por percusión de fluidos (FPI) y los modelos de caída de peso. Ningún estudio analizó específicamente si los diferentes modelos de trauma impactan de manera diferencial en la expresión de BDNF. El modelo elegido estuvo determinado por el tipo de trauma que se buscaba emular, por ejemplo, fuerza contundente o lesión penetrante. Intentamos sacar conclusiones sobre el impacto de los diferentes tipos de trauma en la expresión de BDNF, pero hubo resultados contradictorios en el material revisado. Como ejemplo, Colak et al. utilizó un modelo de impacto cortical controlado mientras que Wang et al. utilizaron un modelo de percusión de fluidos y ambos encontraron que el traumatismo aumentaba la expresión de ARNm de BDNF en el primer día posterior a la lesión (DPI) en el tejido cortical ipsilateral a la lesión [43,44]. Por otro lado, Boone et al. también utilizó un modelo de percusión de fluidos y encontró una disminución de la expresión de ARNm de BDNF en el hipocampo ipsilateral después de 20 horas, pero no afectó significativamente la expresión a las 4, 8, 16 y 24 horas después de la lesión [45]. En resumen, para sacar conclusiones definitivas es necesario un estudio que analice específicamente el impacto de los diferentes modelos en la expresión de BDNF.

Figura 1. Modelos de trauma en los estudios revisados.

3.2. Regiones anatómicas del análisis de BDNF

En el material revisado, las regiones anatómicas analizadas variaron mucho. Para comparar y examinar las tendencias en los datos publicados, se agruparon las regiones anatómicas (Figura 2). Los estudios que analizaron diferentes regiones, por ejemplo, tanto el hipocampo (HC) ipsolateral como contralateral, se contaron por separado para cada región analizada. La expresión de BDNF se analizó más en el hipocampo ipsilateral y la corteza ipsilateral, en 36

y 31 estudios, respectivamente. En 7 estudios, los hipocampos ipsilateral y contralateral se combinaron para el examen bioquímico y se etiquetaron como "HC bilateral".

Figura 2. Se analizan regiones anatómicas en el material revisado.

3.3. Evaluación de la expresión de BDNF

Se evaluó tanto la expresión de mRNA como de proteína de BDNF. El método más común para el análisis de ARNm fue la hibridación in situ y la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (qPCR). Para la cuantificación de la proteína BDNF, se utilizaron comúnmente la transferencia Western y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) (Tabla A2). En la mayor parte del material revisado, la expresión de la proteína BDNF no se especificó explícitamente en maduro, pro o preBDNF. Cuando no se especifica lo contrario, asumimos que el estudio se refiere a la expresión total de la proteína BDNF. Además, a menos que se especifique lo contrario, los estudios examinaron tejidos de rata o ratón.

3.3.1. Hipocampo

La expresión de ARNm de BDNF en el hipocampo ipsilateral se examinó en 16 puntos de tiempo diferentes y la expresión de la proteína BDNF en el hipocampo ipsilateral se examinó en 23-puntos de tiempo (2 h- 56 d) (Figura 3a). Tres de los estudios informaron un aumento de la expresión de ARNm de BNDF en las primeras 1 a 6 horas después de la lesión [44,46,47], mientras que uno informó una expresión disminuida de ARNm a las 20 horas después del traumatismo en los grupos TBI y simulado [45]. En todos los demás puntos de tiempo posteriores, se informó que la expresión de ARNm de BDNF en el hipocampo ipsilateral disminuyó o no se vio afectada en comparación con el tratamiento simulado (Figura 3a) [9,47–52]. Curiosamente, la expresión de la proteína BDNF no mostró un aumento significativo en la expresión el primer día después del trauma y mostró una expresión disminuida o no alterada en las semanas siguientes (Figura 3b). Un estudio informó una expresión no significativamente afectada en las horas posteriores al trauma, pero encontró una mayor expresión de proteínas a las 26 h después de la lesión [46]. La expresión de la proteína BDNF en el hipocampo ipsilateral se informó repetidamente como afectada no significativamente por el trauma a las 5 h después de la lesión, así como 1, 7, 11, 15, 21, 26 y 37 DPI. Sin embargo, varios estudios informaron una disminución de la expresión de proteínas a los 4, 7, 8, 10, 13, 14 y 28 DPI [53–69]. Los datos de expresión de cada fecha fueron generalmente de un solo estudio por fecha, así como casi exclusivamente de traumatismo por CCI o FPI. No hubo una diferencia clara entre los grupos de trauma a partir de los datos disponibles.

Figura 3. Resumen del número de puntos temporales en los quederivado del cerebro neurotróficoSe examinó la expresión del factor (BDNF) en el material revisado y si el TBI aumentó, disminuyó o no alteró significativamente la expresión de BDNF en comparación con los animales con lesiones simuladas. ( a ) Expresión de ARNm de BDNF en el hipocampo ipsolateral. ( b ) Expresión de la proteína BDNF en el hipocampo ipsilateral. ( c ) Expresión de ARNm de BDNF en el hipocampo contralateral. ( d ) Expresión de la proteína BDNF en el hipocampo contralateral. ( e ) expresión de ARNm de BDNF en la corteza ipsilateral ( f ) expresión de proteína BDNF en la corteza ipsilateral.

El hipocampo contralateral a la lesión se analizó en seis puntos de tiempo para la expresión de ARNm de BDNF y tres para la expresión de proteína de BDNF, que van desde 1 ha 56 días. Rostami et al. informan que la expresión de ARNm de BDNF aumentó a los 1, 3 y 14 días después del traumatismo en el hipocampo contralateral, pero no en la fase crónica medida a los 56 días posteriores a la lesión [9]. El primer día después del trauma, Yang et al. informó un aumento de la expresión de ARNm de BDNF a las 1, 3 y 5 h después de la lesión. Dos estudios encontraron que la expresión de la proteína BDNF no se vio afectada significativamente por el trauma en los puntos de tiempo 7, 21 [58] y 26 DPI [68].

3.3.2. Corteza

La corteza ipsilateral muestra un patrón de expresión similar al del hipocampo ipsilateral. Durante el primer día después de la lesión, se notificó exclusivamente un aumento de la expresión de ARNm de BDNF [47,70]. Kobori et al. informó un aumento de la expresión de ARNm de BDNF utilizando rt-PCR a las 2, 6 y 24 h después de la lesión, pero ningún cambio significativo en los días 3 y 14 [71]. Como se ve en la Figura 3e-f, el aumento inicial en el ARNm de BDNF ipsilateral no estuvo acompañado por un aumento decisivo en la expresión de la proteína BDNF. Por el contrario, cuatro estudios informaron que la expresión de la proteína BDNF disminuyó el primer día y, de lo contrario, disminuyó o no se alteró significativamente por el trauma en los puntos de tiempo 4, 7, 8, 25, 28, 30 y 35 DPI [57, 69, 72– 87]. Las excepciones fueron Cekic et al. quienes encontraron que CCI indujo un aumento en la proteína BDNF madura después de 24 h y 7 días [88], así como Nagatomo-Combs et al. quien analizó el número de células que expresan la proteína BDNF en monos rhesus en puntos de tiempo más prolongados después del trauma y encontró un mayor número de células que expresan BDNF a los 1, 6 y 12 meses después de la lesión [89].

Una vez más, el lado contralateral no se examina tan bien. Corne et al. examinó la expresión de ARNm cortical en el lóbulo parietal contralateral 21 días después de la lesión e informó una disminución de todos los exones de BDNF en el grupo TBI en comparación con el simulado [90], mientras que Yang et al. no encontraron cambios significativos en el ARNm de BDNF específicamente en la neocorteza contralateral a las 1, 3 y 5 horas después de la lesión por impacto cortical lateral en comparación con animales con lesiones simuladas [47].

En resumen, varios estudios encontraron que la expresión de ARNm de BDNF aumenta en el hipocampo ipsilateral y la corteza en los primeros 1 a 2 días después de la lesión y que el ARNm de BDNF aumenta en el hipocampo contralateral en los días 1 a 14 después de la lesión. Este aumento en el ARNm de BDNF no se acompaña de un aumento claro en la proteína BDNF ni en la corteza ni en el hipocampo, sin embargo, los datos siguen siendo insuficientes para sacar conclusiones definitivas.

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3.4. Pruebas de comportamiento

Varios estudios que examinaron la correlación entre la expresión de BDNF y TBI realizaron pruebas de comportamiento para evaluar los resultados funcionales, como se ve en la Figura 4. En el material revisado, los métodos más comunes de evaluación funcional fueronNeurológicoSeverity Score (NSS), que incluye una combinación de pruebas motoras, sensoriales, de reflejos y de equilibrio, así como Morris Water Maze (MWM), que evalúa la memoria espacial. Reconocimiento de objetos novedosos, examinar el reconocimiento de objetos no espaciales, rotarod, evaluar el equilibrio y la coordinación, prueba de campo abierto, evaluar el comportamiento locomotor y la ansiedad, Elevated Plus Maze, evaluar los niveles de ansiedad y, finalmente, Beam walk test, que examina el equilibrio, se utilizaron en más de 5 de los estudios revisados. El grupo denominado "Otro" incluye pruebas que solo se utilizaron en un estudio, como la prueba de consumo de sacarosa, la prueba de oscilación y la puntuación de convulsiones tónico-clónicas. Una descripción más detallada de las pruebas de comportamiento seguirá en la siguiente sección, así como en la Tabla A1.

Figura 4. Se analizaron las pruebas de comportamiento en el material revisado.

3.5. Tratamiento de la lesión cerebral traumática

Un total de 73 estudios utilizaron diversas intervenciones para examinar su efecto sobre el BDNF-

expresión y resultado funcional después de TBI, como se ve en la Figura 5. El más comúnmente investigado fue el efecto del ejercicio y la dieta, seguido del tratamiento con células madre y corticoides gonado. Revisar todos los tratamientos disponibles en traumacerebrola lesión está más allá del alcance de esta revisión, y nos hemos centrado en revisar el ejercicio, la dieta y el tratamiento con células madre, así como las intervenciones que afectan las vías intracelulares después de la activación del receptor BDNF.

3.5.1. Ejercicio

El ejercicio como método terapéutico en traumatismoscerebrola lesión se examinó en 14 estudios. Exactamente lo que constituía ejercicio difirió entre los estudios, pero el método más utilizado fue la rueda para correr. Algunos de los estudios difirieron entre ejercicio voluntario e involuntario, y algunos artículos no definieron correctamente qué tipo de ejercicio se realizó exactamente. De esos 14, 11 estudios encontraron que el ejercicio pre o postraumático aumentó la expresión de la proteína BDNF cerebral en el hipocampo ipsilateral y contralateral, así como en la corteza ipsilateral, en comparación con animales sin ejercicio [58,59,62– 64,66–69,71,78,91–93]. Dos estudios encontraron que la expresión de BDNF no cambió significativamente en ratas expuestas al ejercicio después de una lesión por percusión de fluidos a los 7 u 11 días después de la lesión, respectivamente [63,78]. Finalmente, Wu et al. encontraron que el ejercicio combinado con una dieta enriquecida con ácido docosahexaenoico, un fosfolípido de la membrana plasmática, aumentó la expresión de la proteína BDNF en comparación con animales sin dieta enriquecida y animales inactivos. La mayoría de los estudios encontraron que el ejercicio también mejoró los resultados funcionales después de una lesión. Un estudio utilizó un sistema de ruedas para correr con detección de infrarrojos y entrenó a los ratones durante tres días antes de la cirugía y tres semanas después. Descubrieron que el ejercicio mejoró la memoria agravada por el miedo a corto plazo y la memoria espacial evaluada mediante la prueba de evitación pasiva y la prueba Y-Maze [69]. El mismo estudio también examinó el gen HSP20, un gen que expresa la proteína de choque térmico 20, que es una chaperona conocida previamente por expresarse después del estrés tisular y por ser protectora en, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. Descubrieron que el silenciamiento del gen HSP20 cancelaba la mejora inducida por el ejercicio. Tres estudios que examinaron el ejercicio encontraron una correlación entre la expresión mejorada de la proteína BDNF (y un estudio encontró que el ejercicio aumentó la expresión del ARNm de BDNF) y la función cognitiva mejorada en la prueba Morris Water Maze [64,67,68,71]. Griesbach et al. mostró que las ratas ejercitadas se desempeñaron mejor en la prueba del laberinto acuático de Morris después de la lesión en comparación con las ratas no ejercitadas y que las ratas lesionadas que recibieron un anticuerpo TrkB-IgG inactivante no se beneficiaron del ejercicio, lo que sugiere además que el ejercicio ejerce su efecto de mejora a través de la vía BDNF [67].

Da Silva Fiorin et al. y Zhao et al. fueron los únicos que examinaron los efectos del ejercicio pretraumático. da Silva Fiorin et al. encontraron que mientras que FPI solo no tenía un efecto significativo en la expresión de la proteína BDNF, el ejercicio físico previo indujo un aumento en la expresión de la proteína BDNF en el hipocampo a 1 y 14 DPI. Zhao et al. encontraron que correr el ejercicio de la rueda durante 4 semanas antes del trauma aumentó la expresión de ARNm de BDNF en la corteza ipsilateral de animales simulados y lesionados en comparación con animales sin ejercicio. También encontraron que el ejercicio pretraumático mejora la función motora en la prueba de caminata y la función cognitiva en el laberinto acuático de Morris y las pruebas de reconocimiento de objetos novedosos.

Griesbach et al, utilizaron un ejercicio de rueda voluntaria y examinaron el resultado funcional después de la percusión lateral con líquido y no encontraron ningún efecto significativo sobre el deterioro motor grueso. Shen et al. Examinó diferentes modelos de entrenamiento de intensidad y examinó el resultado funcional después de un impacto cortical controlado severo y encontró que si bien no había una diferencia significativa entre los grupos de trauma en elneurológicoPuntuaciones de déficit, los animales ejercitados de baja intensidad se desempeñaron mejor en el MWM en comparación con los animales de control y ejercitados de alta intensidad. Griesbach et al. utilizó un modelo de lesión por percusión de fluidos laterales con ejercicio de rueda voluntaria y no encontró ningún efecto significativo del ejercicio en la expresión de BDNF ni en el resultado de la prueba de caminata [59,68,78]. Hicks et al. encontraron que la lesión por percusión de fluidos disminuyó significativamente la función en NSS y MWM, y que el ejercicio postraumático aumentó la expresión de la proteína BDNF pero no tuvo un efecto significativo en NSS o MWM [92].

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