Parte 1: ¿Cuál es el efecto de la reactivación de la memoria durante el aprendizaje?

Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

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Robert J. Molitor,1,2 Katherine R. Sherrill,2 Neal W. Morton,2 Alexandra A. Miller,3 y Alison R. Preston1,2,3

1Departamento de Psicología, Universidad de Texas en Austin, Austin, Texas 78712, 2Centro de Aprendizaje y Memoria, Universidad de Texas en Austin, Austin, Texas 78712, y 3Departamento de Neurociencia, Universidad de Texas en Austin, Austin, Texas 78712

Suplemento de Cistanche: mejora la memoria

Los eventos que se superponen con experiencias previas pueden desencadenar la reactivación de recuerdos existentes. Sin embargo, tal reactivación puede tener diferentes consecuencias representacionales dentro del circuito del hipocampo. Las teorías computacionales de la función del hipocampo sugieren que el giro dentado y CA2,3 (DG/CA2,3) están sesgados para diferenciar recuerdos muy similares, mientras que CA1 puede integrar eventos relacionados representándolos con códigos neuronales superpuestos. Aquí, probamos si la formación de representaciones diferenciadas o integradas en los subcampos del hipocampo depende de la fuerza dememoriareactivación durante el aprendizaje. Los participantes humanos de ambos sexos aprendieron asociaciones (pares AB, ya sea forma de cara o forma de escena), y luego se sometieron a una resonancia magnética funcional mientras codificaban asociaciones superpuestas (pares de forma-objeto BC). Tanto antes como después del aprendizaje, los participantes también fueron escaneados mientras veían elementos relacionados indirectamente de las memorias superpuestas (imágenes A y C) de forma aislada. Utilizamos análisis de patrones multivariados para medir la reactivación de los recuerdos de pares iniciales (elementos A) durante el aprendizaje de pares superpuestos (BC), así como el cambio de representación relacionado con el aprendizaje para los relacionados indirectamente.memoriaelementos en los subcampos del hipocampo. Cuando los recuerdos anteriores se reactivaron fuertemente durante la codificación de pares superpuestos, las representaciones de DG/CA2,3 y subiculum para imágenes relacionadas indirectamente (A y C) se volvieron menos similares, de acuerdo con la diferenciación de patrones. Simultaneamente,memoriareactivación durante el nuevo aprendizaje promovió la integración en CA1, donde las representaciones para indirectamente relacionadosmemorialos elementos se volvieron más similares después del aprendizaje. Es más,memoriala reactivación y la representación del subículo predijeron decisiones de inferencia (AC) más rápidas y precisas. Estos datos muestran que la reactivación de recuerdos relacionados durante un nuevo aprendizaje conduce a estrategias de codificación disociables en subcampos del hipocampo, en línea con las teorías computacionales.

Palabras clave: memoria asociativa; memoria episódica; IRMf de alta resolución; subcampo del hipocampo; separación de patrones

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Declaración de importancia

La flexibilidad de lo episódicomemorianos permite recordar tanto los detalles que diferencian eventos similares como los puntos en común entre ellos. Aquí, probamos cómo la reactivación de experiencias pasadas durante un nuevo aprendizaje promueve la formación de representaciones neuronales que podrían servir a estos dosmemoriafunciones Encontramos que la reactivación de la memoria durante el aprendizaje promovió la formación de representaciones diferenciadas para memorias superpuestas en los subcampos del giro dentado/CA2,3 y subiculum del hipocampo, al mismo tiempo que condujo a la formación de representaciones integradas de eventos relacionados en el subcampo CA1. Es más,memoriala reactivación y la representación del subículo predijeron el éxito al inferir relaciones indirectas entre eventos. Estos hallazgos indican quememoriala reactivación es una señal de aprendizaje importante que influye en cómo se representan los eventos superpuestos dentro del circuito del hipocampo.

Introducción

El hipocampo se compone de múltiples subcampos que contribuyen amemoriatramitación y representación. Los modelos computacionales proponen que las propiedades anatómicas de la circunvolución dentada y CA2,3 (DG/CA2,3) hacen que estos subcampos sean ideales para la separación de patrones, o la ortogonalización automática de entradas corticales muy similares a través de disparos dispersos (Marr, 1971; Schapiro et al. ., 2017). Por el contrario, se han propuesto las características de CA1 para mediarmemoriaintegración o la formación de representaciones superpuestas que codifican las características comunes

Figura 1. Diseño experimental. Un esquema de la tarea conductual. Los participantes fueron expuestos primero a imágenes presentadas individualmente (caras, escenas y objetos novedosos) que luego se relacionarían indirectamente a través del aprendizaje asociativo (elementos A y C). Luego, los participantes aprendieron a asociar pares iniciales (asociaciones AB de forma de rostro o escena-forma) y fueron escaneados mientras aprendían pares superpuestos (asociaciones BC de forma-objeto). Los participantes fueron escaneados nuevamente en una fase posterior a la exposición mientras veían los mismos elementos de la preexposición (elementos A y C). Luego, los participantes completaron una tarea de inferencia entre episodios. Finalmente, los participantes completaron una tarea de localizador en la que vieron rostros, escenas, objetos y formas presentados individualmente en un diseño de bloques. B, Manipulación de similitud visual. La similitud del elemento B compartido entre pares se manipuló paramétricamente. En este ejemplo, la forma superior se habría visto en los pares AB iniciales, mientras que la fila inferior representa las diferentes morfologías de forma que podrían verse al aprender los pares BC superpuestos. El elemento B de enlace presentado durante el aprendizaje de pares superpuestos podría ser una coincidencia exacta con el elemento B presentado durante el aprendizaje de pares inicial (AB), una morfología de similitud alta o baja, o un elemento nuevo (es decir, no superpuesto). C, similitud subjetiva de los estímulos de forma utilizados para los elementos parpadeantes. Una muestra independiente de participantes calificó la similitud visual entre las formas de los padres y los morfos de forma presentados uno al lado del otro usando una escala de Likert de 5 puntos (1=nada similar, 5=muy similar). pp, 0.05 (pruebas t pareadas). Las barras de error indican 6 SEM.

entre episodios relacionados (Eichenbaum et al., 1999; Schlichting y Preston, 2015; Schapiro et al., 2017). La investigación electrofisiológica pone de manifiesto tales disociaciones representacionales entre los subcampos: los conjuntos DG/CA2,3 provocan distintos patrones de activación con solo pequeños cambios en las características perceptivas de un entorno, mientras que los patrones de actividad CA1 cambian gradualmente a medida que los entornos se vuelven perceptivamente distintos (Leutgeb et al., 2004, 2007). Un trabajo paralelo en humanos ha demostrado que los cambios en la activación de DG/CA2,3 distinguen entre imágenes de objetos muy similares u objetos que comparten un contexto similar, mientras que las respuestas de CA1 no lo hacen (Bakker et al., 2008; Lacy et al., 2011; Dimsdale -Zucker et al., 2018). El subículo, la estructura de salida del circuito del hipocampo (O'Mara et al., 2001), puede contribuir tanto a la diferenciación de patrones (Potvin et al., 2009) como a la integración (Schapiro et al., 2012).

Sin embargo, dicho trabajo previo no ha considerado cómomemoriala reactivación impulsa estrategias de representación disociables dentro del hipocampo, lo que permite que el aprendizaje de la representación vaya más allá de una simple transformación entre la entrada sensorial externa ymemoriaproducción. Los modelos clásicos de aprendizaje computacional proponen quememorialas representaciones deben ajustarse para predecir los resultados probables en respuesta a las señales ambientales, ocurriendo la integración cuando los estímulos predicen el mismo resultado y la diferenciación cuando los estímulos predicen resultados distintos (Rumelhart et al., 1986). Sin embargo, hallazgos recientes de fMRI indican que la diferenciación también puede ocurrir cuando los estímulos comparten una asociación o resultado común (Schlichting et al., 2015; Favila et al., 2016; Zeithamova et al., 2018). En esos estudios, las representaciones del hipocampo eran más distintas para los estímulos que compartían un resultado común que para los estímulos con diferentes resultados. Tal diferenciación no puede explicarse en términos de separación automática de entrada externa a través de codificación escasa en DG/CA2,3; más bien, una perspectiva teórica reciente propone en subcampos del hipocampo (Ritvo et al., 2019). También planteamos la hipótesis de que la integración y la diferenciación no serían resultados mutuamente excluyentes en respuesta a la reactivación de la memoria, sino que la reactivación conduciría a la formación simultánea de representaciones diferenciadas e integradas complementarias en DG/CA2,3 y CA1.

Para probar estas predicciones, manipulamos paramétricamente la similitud perceptiva entre eventos superpuestos en una tarea de inferencia asociativa (Fig. 1). Los participantes estudiaron los pares iniciales y fueron escaneados usando fMRI de alta resolución mientras aprendían los pares superpuestos. Probamosmemoriapara los pares aprendidos y el conocimiento inferido de las relaciones indirectas entre pares, con el rendimiento de la inferencia sirviendo como un índice conductual de integración (Shohamy y Wagner, 2008; Zeithamova et al., 2012). Críticamente, cuantificamos cómomemoriala reactivación durante el aprendizaje de eventos superpuestos afectó la representación del subcampo del hipocampo.

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Materiales y métodos

Participantes

Treinta y dos personas diestras (15 mujeres, de 18-31años, media=21.5años) participaron después de dar su consentimiento informado de acuerdo con un protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Texas en Austin. Los participantes recibieron $25/h en compensación. Los datos de 6 participantes se excluyeron de los análisis: 2 participantes debido a un movimiento excesivo de la cabeza, 1 participante que se retiró del experimento, 2 participantes que tuvieron sesiones de escaneo incompletas (no se escanearon las fases posteriores a la exposición y/o del localizador) y 1 participante por artefactos de imagen en los escaneos funcionales que impidieron el análisis de las fases de preexposición y localizador. Los participantes restantes (n=26, 14 mujeres) se incluyeron en los análisis. Determinamos el tamaño final de nuestra muestra en función de estudios relacionados que utilizaron paradigmas y enfoques analíticos similares (Zeithamova et al., 2012; Schlichting et al., 2015; Dimsdale-Zucker et al., 2018). Además, este tamaño de muestra nos brindó un poder estadístico estimado de .0.99 para detectar un efecto de similitud visual en la precisión de la inferencia entre episodios según los datos piloto de un grupo separado de participantes (n=30, 22 mujeres, de { {23}}años, media=18.9años; ANOVA de medidas repetidas que da como resultado h cuadrado parcial (h2)=0.280).

Estímulos

Los estímulos fueron 58 caras desconocidas (mitad masculina, mitad femenina, todas blancas), 58 escenas desconocidas (mitad natural, mitad artificial), 671 formas negras generadas en MATLAB (para obtener más información, consulte Manipulación de similitud visual durante la nueva codificación) y 74 nuevas objetos (Hsu et al., 2014; Schlichting et al., 2015). Un subconjunto de estímulos se organizó en 32 tríadas que constaban de tres elementos (A, B, C) que se utilizaron en la tarea de inferencia asociativa (Fig. 1A). Los elementos A consistían en rostros (16) divididos equitativamente por género y escenas (16) divididas equitativamente por natural y artificial; todos los elementos B eran formas (56); todos los ítems C eran objetos nuevos (32). Otro subconjunto de estímulos (42 caras, 42 escenas, 42 objetos y 42 formas) se utilizó en la tarea de localizador y no se observó durante la tarea de inferencia asociativa. La asignación de estímulos a las tríadas y la tarea del localizador se aleatorizó entre los participantes. Los estímulos se presentaron utilizando Psychtoolbox en MATLAB (Brainard, 1997; Pelli, 1997; Kleiner et al., 2007).

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Procedimiento de tarea

Aprendizaje de la pareja inicial (AB). Los participantes aprendieron los pares iniciales (AB) en cuatro bloques de estudio-prueba. Durante la fase de estudio, cada uno de los 32 pares iniciales se presentó durante 3,5 s con un intervalo entre pruebas (ITI) de 0,5 s. El ítem A (rostro o escena) siempre se presentaba a la izquierda, y el ítem B (forma) siempre se presentaba a la derecha. Después de estudiar todos los pares, los participantes fueron evaluados mediante una 3-prueba alternativa de elección forzada. A los participantes se les indicaba el elemento A en la parte superior de la pantalla y tenían que elegir entre el elemento B apropiado y dos láminas. Las láminas eran formas de otras tríadas, de modo que los participantes no podían basar su decisión en la familiaridad de las formas. Los participantes tenían 10 s para responder en cada ensayo. Después de la respuesta del participante, se proporcionó retroalimentación correctiva al final de cada prueba durante 1 s. Los ensayos de prueba se separaron por 0,5 s ITI. Durante esta fase se recogieron imágenes anatómicas.

Manipulación de similitud visual durante la nueva codificación. Examinar cómo la similitud de los elementos del evento afectamemoriareactivación y comportamiento, la similitud visual del elemento de enlace (la forma o elemento B) en la tarea de inferencia asociativa se manipuló paramétricamente (Fig. 1B). Manipulamos la similitud visual basándonos en trabajos anteriores que mostraban que las respuestas de los subcampos del hipocampo están moduladas por la superposición de características visuales entre eventos (Leutgeb et al., 2004, 2007; Bakker et al., 2008; Lacy et al., 2011). Había un total de cuatro condiciones: coincidencia exacta, similitud alta, similitud baja y nuevo. En la condición de coincidencia exacta, los participantes vieron exactamente la misma forma B de enlace al aprender los pares iniciales (AB) y los pares superpuestos (BC). En las condiciones de similitud alta y baja, cada forma vista en los pares superpuestos era una forma paramétrica de una forma de uno de los pares iniciales. Las formas "principales" se generaron tomando 16 puntos distribuidos a lo largo del perímetro de un círculo, traduciendo aleatoriamente cada punto y luego conectando puntos adyacentes para crear bordes usando la interpolación spline. Las formas en las condiciones de similitud alta y baja se generaron tomando formas de dos padres y promediando las coordenadas de los vértices correspondientes usando diferentes pesos. Las formas de alta similitud se ponderaron en un 80 por ciento para una forma principal y en un 20 por ciento para la otra matriz, mientras que las formas de baja similitud se ponderaron en un 70 por ciento para una forma principal y un 30 por ciento para la otra. En la nueva condición, los participantes vieron una nueva forma emparejada con un objeto novedoso, haciendo que estos pares no se superpusieran con los pares iniciales. Los nuevos pares sirvieron así como base para el aprendizaje asociativo. Cada participante estudió ocho tríadas por condición de similitud visual.

Las diferencias en la similitud subjetiva entre los ítems de alta y baja similitud se confirmaron en una muestra independiente de 9 participantes (8 mujeres, 18-22años, media=19.4 años). Los participantes de esta muestra calificaron la similitud visual entre las formas principales y las morfologías de formas presentadas una al lado de la otra mediante una escala de Likert de 5 puntos (1=nada similar, 5=muy similar) en 180 pruebas . Las coincidencias exactas se calificaron como más similares que las morfologías de alta similitud (t(8) {{10}}.255, p , 0.001, Cohen's d=2.085), los morfos de alta similitud se calificaron como más similares que los morfos de baja similitud (t(8)=9.312, p,0.001, d=3.104), y los morfos de baja similitud se calificaron como más similares que los nuevos artículos (t(8)=10.021, p,0.001, d=3.340). Una advertencia para cuantificar la similitud subjetiva utilizando este enfoque es que la comparación no implica unamemoriacomponente. Es posible que, si insertamos un retraso entre la presentación de dos formas, la función de similitud subjetiva observada (Fig. 1C) haya sido diferente; por ejemplo, las diferencias de similitud subjetiva entre las condiciones de similitud alta y baja podrían haber sido menos pronunciadas. Si bien esta advertencia de medición podría influir en la interpretación de los propios juicios de similitud subjetivos, tiene menos impacto en la interpretación de nuestros análisis neurales y de comportamiento central. Observamos diferencias en-memoriarendimiento y reactivación entre las condiciones de similitud (incluidas las condiciones altas y bajas) que indican que las cuatro condiciones de similitud impactaron diferencialmente el procesamiento (ver Resultados). Además, nuestros análisis neuronales que evalúan el cambio de representación relacionado con el aprendizaje se centran solo en la condición de alta similitud y no se basan en comparaciones con otras condiciones de similitud (consulte Exposición de elementos individuales antes y después del aprendizaje).

Aprendizaje de pares superpuestos (BC). Después de que los participantes aprendieron los pares iniciales, fueron escaneados mientras aprendían los pares superpuestos. Esta fase consistió nuevamente en cuatro bloques de estudio-prueba. Durante la fase de estudio, los 32 pares se presentaron utilizando un diseño relacionado con eventos, con pares presentados durante 3,5 s seguidos de 8,5 s ITI de fijación. El ítem C (objeto) siempre se presentó a la izquierda, y el ítem B (forma) siempre se presentó a la derecha. Después de cada fase del estudio, se evaluó a los participantes en los pares BC mediante una 3-prueba alternativa de elección forzada, que no se escaneó. A los participantes se les indicaba el elemento C en la parte superior de la pantalla y tenían que elegir entre el elemento B apropiado y dos láminas. Durante esta fase no se dieron comentarios. Los participantes tenían 10 s para responder en cada ensayo de prueba, y los ensayos estaban separados por 0,5 s ITI.

Exposición a elementos individuales antes y después del aprendizaje. Antes de aprender los pares iniciales y después de aprender los pares superpuestos, los participantes fueron expuestos a elementos A y C presentados individualmente (rostros, escenas y objetos) de la condición de alta similitud. Estas fases de exposición se limitaron a una única condición de similitud visual para maximizar el número de presentaciones de cada estímulo y mejorar la estimación de los patrones de activación relacionados con la tarea (ver Estimación de patrones de estímulos individuales antes y después del aprendizaje). El uso de una sola condición de similitud también nos permitió controlar los efectos de la similitud visual al calcular el cambio de representación. Se utilizó la condición de similitud visual alta porque trabajos previos en humanos han demostrado que estímulos muy similares visualmente provocan respuestas diferenciales en DG/CA2,3 y CA1 (Lacy et al., 2011).

En cada ciclo de exposición, se escanearon los participantes mientras se presentaban los elementos durante 1 s con un ITI de 3 s. Mientras cada elemento estaba en la pantalla, los participantes completaron una tarea de detección de cambios indicando presionando un botón si una cruz negra superpuesta cambiaba de color a verde o azul 100-200ms después del inicio del estímulo (Kriegeskorte et al., 2008; Schlichting et al. al., 2015). Hubo cuatro repeticiones de cada elemento por ejecución, y un total de cuatro ejecuciones cada una en las fases de preexposición y postexposición. Los ensayos se pseudoaleatorizaron de modo que los elementos dentro de una tríada se presentaran con al menos dos elementos intercalados de otras tríadas. Además, el 20 por ciento de los ensayos fueron nulos (es decir, no hubo tarea de detección de objetos o cambios) para mejorar la estimación de activación a nivel de ítem en el análisis; estos ensayos nulos se colocaron aleatoriamente entre los ensayos de presentación de ítems. El orden y el momento de la prueba fueron idénticos en las fases de preexposición y postexposición. Se supervisó la precisión de la tarea de detección de cambios para garantizar que los participantes prestaran atención a la tarea, pero no se consideró más.

También hubo una fase de preexposición no escaneada para elementos de coincidencia exacta, baja similitud y nuevas condiciones que ocurrieron antes de la primera ejecución de preexposición escaneada. El propósito de esta fase fue equiparar la familiaridad de los elementos A y C en la coincidencia exacta, la similitud baja y las nuevas condiciones con los elementos en la condición de similitud alta antes del aprendizaje en pareja. La exposición no escaneada fue similar a las fases de exposición escaneada, excepto que el ITI fue 0.5 sy no hubo pruebas nulas.

Prueba de inferencia asociativa (AC). Después de la fase posterior a la exposición, a los participantes se les dio una prueba sorpresa sobre las relaciones indirectas entre los elementos A y C que compartían un asociado común (B). La prueba de inferencia se realizó dentro del escáner pero no se escaneó. En esta fase, a los participantes se les indicaba el elemento C (objeto) y podían elegir entre elementos A de la misma categoría (es decir, tres caras o tres escenas). En las pruebas faciales, se instruyó a los participantes para que eligieran a la persona que probablemente sería la dueña del objeto indicado. En las pruebas de escena, se les indicó que eligieran la ubicación en la que probablemente encontrarían el objeto señalado. Críticamente, en ningún momento se instruyó explícitamente a los participantes sobre la manipulación de la similitud visual o la superposición en el aprendizaje. Los participantes tenían 10 s para responder. No se dieron comentarios.

Localizador. Después de la prueba de inferencia, los participantes fueron escaneados en una tarea de localizador. En esta tarea, los participantes vieron una serie de estímulos de las cuatro categorías de estímulo utilizadas en el experimento: caras, escenas, formas y objetos. Los estímulos se presentaron en un diseño de bloques, y cada bloque constaba de ocho imágenes presentadas durante 2,5 s cada una con 0,5 s ITI. Durante cada bloque de estímulo, los participantes completaron una vueltamemoriatarea en la que debían detectar un estímulo repetido. Hubo un estímulo repetido en cada bloque. Se supervisó la precisión en la tarea de una vuelta para garantizar que los participantes prestaran atención a la tarea, pero no se consideró más. Los bloques fueron separados por 8 s de fijación. Los participantes completaron tres ejecuciones de la tarea del localizador, con dos bloques por tipo de estímulo por ejecución.

Recopilación y preprocesamiento de datos de IRMf

Los datos fueron recolectados con un 3T Siemens Skyra. Hubo un total de 15 exploraciones funcionales (TR=2000 ms, TE=30 ms, ángulo de giro=73 grados, vóxeles isotrópicos de 1,7 mm, EPI, factor de aceleración multibanda{{8} }) a lo largo de las fases de preexposición, estudio de pares superpuestos, postexposición y localizador. Tres mapas de campo (TR=589 ms, TE{{10}} ms/7,46 ms, 1.5 1.5 2 mm vóxeles, ángulo de giro{{16} } grado) para corregir distorsiones en el campo magnético: uno inmediatamente antes de la fase de preexposición para corregir los escaneos de preexposición, uno antes de la fase de estudio de pares superpuestos para corregir los escaneos de estudio y postexposición, y uno antes de la fase de localización para corregir el exploraciones del localizador. Se recopiló un volumen de MPRAGE en 3D1- ponderado (TR=1900 ms, TE=2.43 ms, ángulo de giro=9 grados, vóxeles isotrópicos de 1 mm) para facilitar la alineación y la normalización de los datos funcionales a una plantilla anatómica. Se recolectaron dos exploraciones estructurales coronales ponderadas en T2-, alineadas perpendicularmente al eje largo del hipocampo (TR=13, 150 ms, TE=82 ms, 0,4 mm en el plano, 1,5 mm a través -plane) y luego se promedia para la segmentación del subcampo.

Las imágenes funcionales y anatómicas se preprocesaron utilizando la biblioteca de software FMRIB versión 5.0.9 (FSL: http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) y Advanced Normalization Tools (ANTS) versión 2.1 ( Avants et al., 2011). Los escaneos funcionales se corrigieron por movimiento usando MCFLIRT en FSL y luego se registraron en la ejecución final del estudio de pares superpuestos usando transformaciones afines en ANTS. Las estructuras no cerebrales se eliminaron de los escaneos funcionales y MPRAGE usando BET en FSL. El procesamiento de datos adicional se llevó a cabo utilizando FEAT (FMRI Expert Analysis Tool) versión 6.00, parte de FSL. El siguiente procesamiento estadístico se aplicó a todas las imágenes funcionales; co-registro con MPRAGE y corrección de deformación de EPI basada en mapas de campo utilizando FUGUE (Jenkinson, 2003); normalización de la intensidad gran media de todo el conjunto de datos 4D por un solo factor multiplicativo; filtrado temporal de paso alto (ajuste de línea recta de mínimos cuadrados con ponderación gaussiana, con s =64 s). Se aplicó suavizado espacial utilizando un núcleo gaussiano de FWHM de 4 mm a los escaneos de localizador y aprendizaje de pares superpuestos.

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ROI

Los ROI anatómicos incluyeron materia gris de todo el cerebro para el análisis de reactivación y subcampos del hipocampo para el análisis de codificación neural. Se creó una máscara de materia gris de todo el cerebro para cada participante en el espacio nativo usando FAST (Zhang et al., 2001), parte de FSL, con MPRAGE. Luego, las máscaras de materia gris se movieron a una resolución funcional utilizando transformaciones lineales en ANTS. Dentro del hipocampo, se analizaron los patrones de activación en los subcampos CA1, una región combinada DG/CA2,3 y el subículo. Los subcampos del hipocampo se identificaron en la cabeza y el cuerpo del hipocampo en el espacio nativo mediante máscaras de normalización inversa de una plantilla de código abierto con subcampos segmentados (Schlichting et al., 2019) a la imagen coronal T2 promedio de cada participante utilizando SyN no lineal transformaciones en ANTS. Se ha demostrado que este procedimiento proporciona resultados comparables al rastreo manual (Schlichting et al., 2019). Luego, las máscaras se inspeccionaron y editaron manualmente para cada participante para eliminar los vóxeles fuera del hipocampo y garantizar una segmentación precisa basada en protocolos establecidos (West y Gundersen, 1990; Duvernoy, 1998; Mai et al., 2007). Finalmente, las máscaras de subcampo se transformaron al espacio de los escaneos funcionales registrando primero la imagen coronal promedio en el MPRAGE usando transformaciones lineales y luego aplicando la transformación previamente calculada al espacio funcional.

Cuantificación y análisis estadístico

Descodificaciónmemoriareactivación durante el aprendizaje de eventos superpuestos. Para medir la reactivación de los patrones de codificación relacionados con los pares iniciales durante el aprendizaje de pares superpuestos, utilizamos un análisis de clasificación de patrones en PyMVPA (Hanke et al., 2009). Si los participantes reactivaron información relacionada (es decir, elementos de cara y escena A de pares AB) cuando aprendieron pares superpuestos (pares de forma-objeto BC), entonces un clasificador de patrones entrenado en los datos del localizador debería ser sensible a la categoría de información (ya sea cara o escena) que se está reactivando (Polyn et al., 2005; Kuhl et al., 2011; Zeithamova et al., 2012). Por lo tanto, entrenamos el clasificador de patrones con datos de la fase del localizador y luego aplicamos el clasificador a la fase de aprendizaje de pares superpuestos. operativizamosmemoriareactivación como evidencia clasificadora para la categoría de los elementos A (es decir, rostro o escena) de los pares AB iniciales relacionados con los pares BC superpuestos.

medimosmemoriareactivación mediante un procedimiento de varios pasos. Primero, ejecutamos un reflector de cerebro completo (Kriegeskorte et al., 2006) para identificar regiones donde la información sobre los elementos A se restableció durante el aprendizaje de pares superpuestos. En cada esfera reflectora (radio=3 vóxeles, volumen=123 vóxeles), se entrenó una máquina de vectores de soporte lineal para diferenciar patrones neuronales de la fase del localizador asociada con caras, escenas, objetos y formas. Para tener en cuenta el retraso hemodinámico, cada imagen funcional se etiquetó tomando las etiquetas de prueba y desplazándolas hacia adelante 4 s (dos TR). Luego, el clasificador entrenado se aplicó a los patrones neuronales de la fase de aprendizaje de pares superpuestos, que también se desplazó en el tiempo 4 s. Las estimaciones de reactivación a nivel de prueba se extrajeron tomando evidencia clasificadora para la categoría asociada con el elemento A de cada tríada (p. ej., evidencia clasificadora para caras para tríadas cara-forma-objeto) para los dos TR correspondientes a la presentación de cada par. Los valores de evidencia del clasificador se clasificaron en dos conjuntos: un conjunto de reactivación

y un conjunto de referencia. El conjunto de reactivación contenía valores de evidencia de clasificador de los ensayos de coincidencia exacta, alta similitud y baja similitud. El conjunto de referencia contenía valores de evidencia de rostros y escenas de juicios en la nueva condición. Debido a que los pares forma-objeto en la nueva condición no se superponen con ninguno de los pares aprendidos previamente, no deberían provocar la reactivación de los recuerdos de la cara o la escena. El índice de reactivación final se calculó en cada esfera tomando la diferencia entre la evidencia promedio del conjunto de reactivación y el promedio del conjunto de línea de base.

Para probar la importancia de este índice de reactivación, comparamos el índice de reactivación real con una distribución nula en cada esfera de reflector. La distribución nula se creó en 1000 iteraciones mezclando los valores de evidencia del clasificador en los conjuntos de reactivación y línea de base y luego volviendo a calcular el índice de reactivación en cada iteración. El vóxel central de cada esfera reflectora informó la proporción de la distribución nula con índices de reactivación mayores o iguales al índice de reactivación observado (es decir, valor p). Para identificar las regiones de reactivación entre los participantes, los mapas de reflectores de los participantes individuales se normalizaron a una plantilla de grupo para las pruebas de importancia. Las imágenes de valor p se convirtieron en imágenes de estadística z y luego se distorsionaron a la plantilla anatómica MNI 152 (remuestreadas a la resolución de los escaneos funcionales, vóxeles isotrópicos de 1,7 mm) usando transformaciones SyN no lineales en ANTS. La prueba de permutación no paramétrica de Voxelwise se realizó utilizando Randomise en FSL durante 5000 iteraciones (Winkler et al., 2014). Se identificaron grupos significativos aplicando un umbral de vóxel de p, 0,01 (sin corregir) y un umbral de grupo de p, 0,05. Los umbrales se calcularon usando la función AFNI (Cox, 1996) 3dClustSim con estimaciones de suavidad derivadas de la fase de estudio usando 3dFWHMx basado en la función de autocorrelación espacial. La extensión de la agrupación se determinó utilizando un umbral de dos caras con la agrupación del segundo vecino más cercano.

Para confirmar que la medida de reactivación no fue impulsada por una sola categoría de estímulo, interrogamos además a los grupos de reflectores para probar si la reactivación variaba con la categoría de estímulo (rostro o escena) del elemento A en un análisis post hoc. Los grupos significativos identificados en el análisis del reflector de reactivación se convirtieron en máscaras binarias y se normalizaron inversamente en el espacio nativo utilizando ANTS. Luego, el análisis de reactivación se repitió en cada ROI funcional para cada participante. Usamos ANOVA de medidas repetidas con región y categoría de estímulo como factores para evaluar si la reactivación en cada región difería en función de la categoría de estímulo.

Si bien nuestro análisis de reflector inicial localizó regiones en las que se produjo una reactivación por encima de la línea de base, también ejecutamos un reflector independiente para identificar regiones donde la fuerza de reactivación variaba con la similitud visual. Este reflector usó un enfoque similar al análisis que mide la reactivación general, pero con un nivel adicional que comparó la evidencia del clasificador para la reactivación entre la condición de coincidencia exacta y las otras condiciones de similitud (es decir, la condición de similitud alta y la condición de similitud baja combinadas). El efecto de la similitud se calculó en cada esfera tomando la diferencia entre la evidencia promedio para la condición de coincidencia exacta y la evidencia promedio para las condiciones de similitud alta y baja combinadas. Luego, esta diferencia se comparó con una distribución nula en cada esfera de luz de búsqueda, que se creó en más de 1000 iteraciones mezclando los valores de evidencia del clasificador en las condiciones de morfología de similitud y coincidencia exacta. La normalización a la plantilla de grupo, las pruebas estadísticas y la corrección de conglomerados fueron idénticas a la reactivación de identificación de la luz de búsqueda por encima de la línea de base.

Estimación de patrones de estímulo individuales antes y después del aprendizaje. Derivamos estimaciones de los patrones de activación neuronal provocados por cada uno de los estímulos A (rostros, escenas) y C (objetos 3D novedosos) de las fases de preexposición y postexposición utilizando un GLM con un enfoque separado de mínimos cuadrados (Mumford et al., 2012). ) en el espacio nativo de cada participante. Cada uno de los 16 objetos de las fases de exposición escaneadas (es decir, los ocho elementos A y los ocho elementos C de la condición de alta similitud) se modelaron de forma iterativa en cada ejecución de las fases de preexposición y postexposición por separado (Schlichting et al., 2015).

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Las presentaciones de objetos se modelaron como un evento de 1 s, y el regresor de cada objeto incluía las cuatro repeticiones dentro de una ejecución de exploración. Cada uno de los 16 regresores de objetos se convolucionó con el doble C HRF canónico. Luego se aplicó el filtrado temporal. Los GLM incluyeron regresores de confusión adicionales: parámetros de movimiento, sus derivadas temporales, desplazamiento por fotogramas y DVARS (Power et al., 2012; Schlichting y Preston, 2014; Schlichting et al., 2015). Se agregaron regresores de movimiento adicionales para los puntos de tiempo durante los cuales el movimiento de la cabeza superó los 0,5 mm para el desplazamiento en el marco y el 0,5 por ciento de cambio en la señal BOLD para DVARS (Power et al., 2012). Se generaron imágenes beta para cada elemento A y C para cada ejecución previa y posterior a la exposición, con un total de 128 imágenes estadísticas por participante.

Cuantificación de los cambios relacionados con el aprendizaje en la similitud neuronal del subcampo del hipocampo. Diferenciación de patrones ymemoriaLa integración en el hipocampo se indexó utilizando un análisis de similitud representacional (Kriegeskorte et al., 2008) implementado en PyMVPA (Hanke et al., 2009). Los reflectores se ejecutaron por separado dentro de DG/CA2,3, CA1 y subículo definidos anatómicamente en el espacio nativo de cada participante. Dentro de cada esfera reflectora (radio=2 vóxeles, volumen=33 vóxeles) (Schapiro et al., 2012), se generaron matrices de similitud calculando los valores de correlación de Pearson por pares para las 128 imágenes estadísticas correspondientes a A y elementos C en las ejecuciones de preexposición y postexposición, transformados a z de Fisher. Luego, el cambio en la similitud del patrón debido al aprendizaje se midió restando los valores de similitud antes de la exposición de los valores de similitud después de la exposición en las celdas correspondientes.

Después de calcular el cambio en la similitud del patrón (en lo sucesivo, D), los valores de D se ordenaron dependiendo de si el valor era para una comparación dentro de la tríada o una comparación entre las tríadas. Estos dos conjuntos de valores nos permitieron determinar cómo la superposición de eventos influyó en el cambio de representación debido al aprendizaje (conjunto de comparación dentro de la tríada) en relación con una línea de base que simplemente reflejaba la exposición repetida sin superposición de eventos (conjunto de comparación entre tríadas). Es importante destacar que solo se usaron los valores D que reflejaban las correlaciones entre ejecuciones para reducir el sesgo que podría introducirse a partir de la autocorrelación en la señal BOLD (Mumford et al., 2012).

Para evaluar el efecto de la reactivación durante el aprendizaje sobre el cambio representacional, los valores D dentro de la tríada se subdividieron en función de la fuerza dememoriareactivación durante el aprendizaje de los pares superpuestos. Para cada participante, se calculó la fuerza de reactivación para cada tríada tomando el índice medio de reactivación a través de la red de regiones identificadas en el análisis del reflector de reactivación (ver Fig. 3A), promediando entre bloques de estudio. Luego, las tríadas se dividieron en tríadas de reactivación más fuertes y tríadas de reactivación más débiles usando una división mediana en los valores de reactivación promedio. Por lo tanto, las comparaciones D dentro de la tríada se clasificaron aún más en un conjunto D dentro de la tríada de reactivación más fuerte y un conjunto D dentro de la tríada de reactivación más débil en cada esfera del reflector. Finalmente, todos los conjuntos D se promediaron para crear tres valores de resumen: cambio de similitud promedio dentro de la tríada para tríadas de reactivación más fuertes (Ddentro más fuerte), cambio de similitud promedio dentro de la tríada para tríadas de reactivación más débiles (Ddentro más débil) y cambio de similitud promedio entre tríadas (a través de). Comparamos estos valores de resumen para determinar si la codificación neural varió en función de la fuerza de reactivación.

La codificación neuronal se evaluó utilizando cuatro contrastes de reflectores (Schlichting et al., 2015) (ver Fig. 4B). Dos análisis identificaron vóxeles del hipocampo para los cuales habíamemoriaintegración o diferenciación en todas las tríadas, independientemente de la fuerza de reactivación. IntegrationOverall se calculó como (dentro de más fuerte - DAcross) 1 (dentro de más débil - DAcross), lo que refleja una mayor similitud dentro de la tríada que a través de la tríada después de aprender en todos los grados de reactivación. La diferenciación general se calculó como (DAcross - DWithin más fuerte) 1 (DAcross - DWithin más débil), lo que refleja una similitud menor dentro de la tríada que entre las tríadas en todos los grados de reactivación. Dos análisis adicionales identificaron vóxeles para los cuales la codificación neural varió en función de la fuerza de reactivación (IntegrationReactivation y DifferentiationReactivation). El reflector IntegrationReactivation identificó vóxeles para los cuales la integración ocurrió en mayor medida para tríadas de reactivación más fuertes. IntegrationReactivation se calculó como (dentro más fuerte – Ddentro más débil). Por el contrario, el reflector DifferentationReactivation identificó vóxeles para los que se produjo una diferenciación en mayor medida para las tríadas de reactivación más fuertes. La reactivación de diferenciación se calculó como (dentro de más débil – Ddentro de más fuerte).

La importancia de cada uno de estos cálculos se determinó comparando los valores de cambio de similitud calculados con una distribución nula en cada esfera de reflector. La distribución nula se creó en más de 1000 iteraciones mezclando celdas dentro de los conjuntos más fuertes, dentro de los más débiles y entre conjuntos y luego recalculando la estadística de interés para cada iteración. El vóxel central de cada esfera reflectora informó la proporción de la distribución nula con valores mayores o iguales al cambio de similitud observado (es decir, valor p). Se identificaron grupos significativos utilizando el mismo método que los reflectores de reactivación, excepto que las imágenes de la estadística z se distorsionaron a una plantilla de hipocampo de resolución funcional en lugar de la plantilla MNI remuestreada para el análisis a nivel de grupo. Luego, los mapas de reflectores normalizados se enmascararon con cada plantilla de subcampo de hipocampo anatómico antes de la corrección de grupos para garantizar que los grupos fueran exclusivos de cada subcampo de hipocampo.

Los análisis post hoc interrogaron aún más la dirección del cambio de representación observado en cada subcampo identificado a partir de este análisis reflector. Una advertencia importante para estos análisis post hoc es que no son completamente imparciales porque comparan conjuntos de vóxeles preseleccionados para exhibir efectos específicos basados ​​en los contrastes de los reflectores. Por lo tanto, nuestros análisis de seguimiento no compararon directamente los valores internos para los elementos de reactivación más fuerte y más débil. En cambio, nuestros análisis post hoc se centraron en la magnitud de los valores de DAcross para probar si hubo cambios globales en la similitud neuronal en las fases de preexposición y postexposición, además de comparar los valores de DWithin con los valores de DAcross para cuantificar el grado de integración y diferenciación relacionadas con el aprendizaje.

Para estos análisis post hoc, se calculó el cambio de similitud en DG/CA2,3, CA1 y subiculum para cada participante en el espacio nativo. Los grupos de reflectores identificados por los análisis de reflectores grupales se convirtieron en máscaras y se normalizaron inversamente en el espacio nativo de cada participante utilizando transformaciones no lineales en ANTS. Para cada participante, los grupos espaciales nativos se dilataron luego con FSL usando una caja de 3 3 3 mm como núcleo. Para garantizar que los grupos aún estuvieran restringidos a sus respectivos subcampos cuando se convirtieron al espacio nativo del participante, cada grupo se enmascaró utilizando máscaras de subcampos anatómicos definidas para cada participante individual. Un participante tenía un grupo CA1 en el espacio nativo sin un número suficiente de vóxeles para el análisis de similitud de representación (<10 vóxeles)="" y="" fue="" excluido="" del="" análisis="" posterior="" de="" este="" subcampo.="" para="" los="" participantes="" restantes,="" calculamos="" el="" cambio="" de="" similitud="" promedio="" dentro="" de="" cada="" grupo="" por="" separado="" para="" las="" tríadas="" asociadas="" con="" una="" reactivación="" más="" fuerte="" durante="" el="" aprendizaje,="" aquellas="" asociadas="" con="" una="" reactivación="" más="" débil="" durante="" el="" aprendizaje="" y="" la="" línea="" de="" base="" entre="" las="">

Cuantificar la relación entre las medidas neuronales y el comportamiento. La relación entre el comportamiento y nuestras medidas neuronales de reactivación y cambio de representación se evaluó utilizando un modelo de acumulador balístico lineal (LBA) para ajustar el rendimiento en la prueba de inferencia (Morton et al., 2020). Para cada participante y subcampo (CA1, DG/CA2,3 y subículo), calculamos la puntuación z del cambio de similitud entre los elementos A y C desde el aprendizaje hasta el posaprendizaje (D) para cada tríada. También calculamos la puntuación z de la reactivación del elemento A en las tríadas para cada participante. Luego usamos el modelo LBA para ajustar las respuestas de comportamiento y los tiempos de respuesta durante la prueba de inferencia AC, usando el cambio de similitud y la reactivación como predictores de variabilidad entre las tríadas. Utilizamos un enfoque bayesiano multinivel para estimar los parámetros de pendiente media que reflejan la relación entre las medidas neuronales y el rendimiento de la inferencia de CA. Las pendientes positivas para las medidas D indican valores de similitud más grandes entre los elementos A y C después de que el aprendizaje se asocia con una inferencia más rápida y precisa. Las pendientes positivas para la medida de reactivación indican que una mayor reactivación se asocia con una inferencia más rápida y precisa.