PARTE 2 Efectos similares a los antidepresivos del extracto de Cistanche tubulosa en ratas con estrés crónico impredecible a través de la restauración de la homeostasis de la microbiota intestinal

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en ratas, nos hace creer que tiene efectos secundarios menos dañinos y es muy seguro cuando se usa terapéuticamente (Gao et al., 2016).

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CTE modula neurotransmisores y neurotrofinas

Los resultados de este estudio indican que la administración de CTE puede aumentar significativamente el nivel de 5-HT del hipocampo inducido por CUS y la expresión de BDNF, junto con el nivel de 5-HT en el colon. Esto bien podría explicar las actividades antidepresivas que ejerce la CTE. Más del 90 por ciento de 5-HT en el cuerpo es sintetizado por células endocrinas especializadas en el intestino llamadas células enterocromafines (Gershon and Tack, 2007; Yano et al., 2015). Investigaciones anteriores demostraron que las bacterias formadoras de esporas en la microbiota humana y de ratones promovieron la biosíntesis de 5-HT a partir de las células enterocromafines del colon, que suministran 5-HT a la mucosa, la luz y las plaquetas circulantes para albergar 5- Regulación de HT (Yano et al., 2015). Por lo tanto, sería fundamental aclarar la asociación entre la estructura alterada de la microbiota intestinal y la concentración de 5-HT enCistancheel colon después de la administración oral de CTE, que arrojará luz sobre el mecanismo de acción farmacológico para el antidepresivo-comoCistancheactividad de CTE. Aunque la administración de CTE provocó cambios significativos en la microbiota intestinal y aumentos en la cantidad de 5-HT en el colon, no se encontró correlación entre la microbiota intestinal alterada y el cambio en el nivel de 5-HT en el colon según los coeficientes de correlación de Pearson. Por lo tanto, no está claro si la homeostasis de la microbiota intestinal condujo a la biosíntesis de 5-HT en el colon después de la administración de CTE a las ratas CUS. Nuestro experimento en curso de trasplante de microbiota en ratones libres de gérmenes es para investigar más a fondo.

Se ha informado que el extracto acuoso deC. tubulosamostró un efecto antidepresivo en el modelo de ratón, la modulación del sistema de monoaminas y el eje HPA contribuye al efecto antidepresivo deC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). En nuestro estudio actual, CTE mejoró significativamente los comportamientos similares a la depresión en ratas bajo CUS al regular los neurotransmisores y las neurotrofinas en el hipocampo. Este extracto bien definido, que se compone de 48,6 por cientoPhG, 6,9 por ciento de glucósidos iridoides y 20,0 por ciento de sacáridos totales sugiere que esta mezcla podría ejercer el efecto antidepresivo de múltiples maneras. Por ejemplo,PhGpueden aumentar los niveles de DA en el cuerpo estriado (Tian y Pu, 2005; Geng et al., 2007), los iridoides pueden restaurar las disfunciones del eje HPA y regular al alza la expresión de BDNF (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015). Sin embargo, se desconoce el objetivo exacto del efecto antidepresivo de la CTE a nivel molecular y las contribuciones de los principales componentes del extracto; se necesitan más estudios para dilucidar el mecanismo antidepresivo integral de la CTE.

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CTE restaura la composición de la microbiota intestinal y la producción de SCFA

En este estudio, la homeostasis de la composición de la microbiota intestinal fue restaurada por CTE en el modelo CUS. La abundancia de Bacteroides, anaerobios estrictos con gran importancia en el intestino desde los primeros años de vida (Arboleya et al., 2015), aumentó después de la administración de CTE. Estudios previos indican que Bacteroides fragilis podría revertir comportamientos similares al autismo en ratones (Hsiao et al., 2013). Nuestros resultados demuestran que Bacteroides se asoció positivamente con 5-HT en el hipocampo y negativamente con SCFA, lo que se correlaciona con el efecto antidepresivo observado de CTE. Además, los cambios en la composición microbiana se han relacionado recientemente con la inmunidad del huésped (Round y Mazmanian, 2009). Por ejemplo, varios Bacteroides spp. puede expandir la población de células Treg, sesgar el fenotipo TH1/TH2 o suprimir las respuestas inflamatorias del huésped por SCFA (Samuelson et al., 2015). El sistema inmunitario proporciona una conexión adicional entre la microbiota intestinal y la depresión (Miller et al., 2009). Por lo tanto, si CTE afecta a la población de Bacteroides, regula aún más el sistema inmunológico y luego ejerce sus efectos antidepresivos en el huésped, debe investigarse en el futuro. Una publicación anterior indicó que la administración de prebióticos resultó en un aumento significativo en la abundancia de Bacteroides y Parabacteroides, y una disminución en la abundancia de Ruminococcus (Burokas et al., 2017). La administración de CTE también condujo a un aumento similar de Bacteroides y Parabacteroides, así como a una disminución de Ruminococcus. Esto probablemente se deba a que los oligosacáridos y polisacáridos en CTE son fuentes potenciales de prebióticos. La baja abundancia de Deinococcus solo se detectó en el grupo modelo inducido por CUS, pero no se detectó en el grupo de control y administración de CTE. Esto sugiere que no se debe ignorar el papel de estas bacterias no dominantes en la depresión.

Deinococcus se descubrió por primera vez en 1956 y es conocido por su notable resistencia al daño causado por una variedad de factores: radiación ionizante, desecación, radiación UV y agentes oxidantes (Gerber et al., 2015). Además, Deinococcus posee la capacidad de degradar y metabolizar azúcares debido a la presencia de genes que codifican enzimas metabolizadoras de azúcares (Gerber et al., 2015). En este estudio, se observó un aumento espectacular en la abundancia relativa de Deinococcus en el grupo inducido por CUS, y luego de la administración de CTE, el nivel de Deinococcus se redujo significativamente al nivel del grupo de control. Esto implica que CUS podría conducir a un nivel de metabolismo de azúcar desordenado en la microbiota intestinal, y un aumento en Deinococcus podría atribuirse a la respuesta al estrés en ratas CUS. Después de un tratamiento a largo plazo de CTE, los niveles de metabolismo de azúcar de las ratas CUS podrían volverse normales y el crecimiento anormal de Deinococcus desaparecería. En base a esto, bacterias no dominantes como las del género Deinococcus pueden servir como marcador de diagnóstico para el inicio de la depresión y demostrar la viabilidad para el estudio de la regulación de la microbiota intestinal como diana terapéutica.

Muchas especies del género Weissella se han aislado y utilizado como bacterias del ácido láctico (LAB) probióticas debido a sus beneficiosos efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores y antioxidantes (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. al., 2017). No hay ninguna publicación hasta el momento que se centre en la conexión entre el género Weissella y la depresión. Nuestros resultados muestran que el procedimiento de estrés de 28 días causó una reducción significativa en la abundancia relativa de Weissella en el grupo modelo CUS en comparación con las ratas control no estresadas, y la administración oral diaria de CTE provocó un aumento significativo en la abundancia relativa de Weissella en comparación con ratas CUS. Curiosamente, W. beninensis a nivel de especie mostró resultados consistentes como lo hizo Weissella a nivel de género. Esto confirma una relación sustancial entre Weissella y la aplicación de CTE para el tratamiento de la depresión. Por lo tanto, el uso combinado de probióticos Weissella y CTE sería aún más beneficioso para los pacientes con depresión.

Los ácidos grasos de cadena corta son las moléculas clave que modulan la maduración y función de la microglía, así como la depresión (Erny et al., 2015; Dinan y Cryan, 2017). En este estudio, se encontró que CTE podría revertir la concentración desordenada de acetato y ácido hexanoico a un nivel razonable. Investigaciones anteriores demostraron que el acetato interactúa directamente con los mecanismos hipotalámicos en el cerebro (Frost et al., 2014), lo que implica que la CTE podría regular el acetato desordenado y el eje HPA para la antidepresión. Sin embargo, no hay ningún estudio publicado que se centre en la asociación entre el ácido hexanoico y el desarrollo de la depresión, que seguiremos investigando en el futuro.

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CONCLUSIÓN

En conclusión, CTE ejerció potentes actividades antidepresivas mediante la restauración del nivel de 5-HT, BDNF y SCFA, y la modulación de la abundancia relativa de microbiota intestinal a nivel de género en ratas CUS. El análisis de correlación reveló que los géneros de microbiota intestinal alterados también presentaban cambios sustanciales en los niveles de neurotransmisores, neurotrofinas y AGCC. Por lo tanto, la CTE se identificó como un agente terapéutico potencial para la depresión dirigido al eje microbiota-intestino-cerebro.

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DISPONIBILIDAD DE DATOS

Todas las secuencias sin procesar se depositaron en el archivo de lectura de secuencias del NCBI con el número de acceso SRP128788. Los autores declaran que todos los demás datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y su material complementario, o están disponibles del autor correspondiente a pedido sin restricciones.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

YL, YP, PT y XL diseñaron los experimentos. YL, PM, HY y HX llevaron a cabo los experimentos. YL, YP, MW, CP y LX analizaron los datos. YL, YP y XL escribieron el manuscrito.

FONDOS

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (SQ2017YFC170458) y el Laboratorio Clave de Trastornos Psicóticos de Shanghái (16-K02).

MATERIAL SUPLEMENTARIO

El material complementario de este artículo se puede encontrar en línea en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/full#suplementario- material

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Declaración de conflicto de intereses: Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Copyright © 2018 Li, Peng, Ma, Yang, Xiong, Wang, Peng, Tu y Li. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY). Se permite el uso, la distribución o la reproducción en otros foros, siempre que se acredite a los autores originales y a los propietarios de los derechos de autor y se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.