Parte 2: Carga de anemia en la enfermedad renal crónica: más allá de la eritropoyetina

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Inhibidores de HIF-PH en desarrollo

Varios otros inhibidores de HIF-PH están en desarrollo, con datos disponibles para estado sólido (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) y desidustat (Zyan1) (Tabla 2). Estos estudios muestran aumentos de Hb dependientes de la dosis y mantenimiento de Hb (en NDD-CKD) y mantenimiento de Hb (en DD-CKD) para estado sólido [109], enarodustat [111, 112] y desidustat [113]. Sin embargo, la Hb alta o una tasa rápida de aumento condujeron a una alta incidencia de interrupción temprana de algunos estudios de molidustat [109]. En los estudios de extensión a largo plazo DIÁLOGO 3 y DIÁLOGO

5, la Hb se mantuvo en el rango objetivo (10-12 g/dl) durante un máximo de 36 meses con molidustat, con un efecto similar al de la darbepoetina o la epoetina [110]. Se observó un aumento de TIBC y / o disminución de hepcidina y / o ferritina con estos agentes, que generalmente fueron bien tolerados [109, 112, 113]. Además, los estudios en animales han indicado que la exposición prolongada a roxadustat no se asocia con la actividad prooncogénica [131, 132]. Sin embargo, se necesitan datos clínicos a largo plazo para confirmar la seguridad de los inhibidores de HIF-PH con respecto a los eventos cardiovasculares y la carcinogénesis.

Potencial para el uso clínico de HIF-PH

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Inhibidores

Los inhibidores de HIF-PH pueden presentar varias ventajas prácticas para los pacientes con anemia de ERC. Además de su vía de administración oral, los inhibidores de HIF-PH pueden proporcionar niveles más cercanos a los niveles fisiológicos de EPO que los altos niveles intermitentes alcanzados con la terapia ESA [87, 95]. Más allá de la estimulación de la eritropoyesis, los inhibidores de HIF-PH pueden mejorar la homeostasis del hierro [133] y, por lo tanto, reducir las necesidades de suplementación con hierro de los pacientes, lo que potencialmente reduce los costos y la carga de medicamentos. Aunque los datos sobre la relación costo-efectividad de los inhibidores de HIF-PH son limitados, se realizó un metanálisis para evaluar la relación costo-efectividad de roxadustat en pacientes chinos con NDD-CKD confirmó que roxadustat fue rentable en comparación con placebo [134].

La evidencia sugiere que los inhibidores de HIF-PH pueden ser eficaces sin aumentar el estado inflamatorio [88], lo que podría beneficiar a los pacientes con inflamación, asociados con diabéticos y no diabéticosnefropatíaasí como aquellos con inflamación aguda (por ejemplo, asociada con infección). Aunque los datos clínicos en pacientes que responden a la AEE son limitados, los estudios clave incluyeron pacientes con inflamación moderada, que se asocia con una menor capacidad de respuesta a la terapia con AEE [135]. En el estudio de la fase china, 3 de roxadustat en pacientes con DD-CKD, se observaron aumentos similares en los niveles de Hb en pacientes con niveles normales y elevados de proteína C reactiva (B 4 y [4 mg / l) [35]. Además, los datos preliminares de fase 3 mostraron mayores cambios medios en la Hb en pacientes con niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad que recibieron roxadustat versus epoetina alfa (DD-CKD) [91] o placebo (NDD-CKD) [98]. En estos pacientes con inflamación moderada, que son potencialmente hiporresponsivos a la terapia CON AEE, los inhibidores de HIF-PH pueden ser una alternativa efectiva que evita la necesidad de una terapia con AEE en dosis altas. Se necesitan más estudios para confirmar la eficacia de los inhibidores de HIF-PH en pacientes con hiporespuesta de LA AEE. Finalmente, los inhibidores de HIF-PH pueden conferir un menor riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con los AEE en pacientes incidentes de diálisis, ya que un análisis agrupado preliminar de fase 3 mostró un menor riesgo de MACE y MACE? con roxadustat versus epoetina alfa [130]. Se necesitan estudios adicionales para confirmar los beneficios prácticos de los inhibidores de HIF-PH en pacientes con anemia de ERC.

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Debido a que los factores de transcripción HIF regulan muchos procesos biológicos, existía la preocupación de que los inhibidores de HIF-PH pudieran afectar negativamente el metabolismo del colesterol [136]. Sobre la base de estudios en animales, la activación constitutiva de HIF-2 puede teóricamente suprimir la oxidación de ácidos grasos hepáticos b y la síntesis de lípidos y aumentar la capacidad de almacenamiento de lípidos [136]. Sin embargo, los estudios clínicos mostraron reducciones en el colesterol de lipoproteínas totales y de baja densidad (LDL-C) con roxadustat durante 19-24 semanas [87, 94] y daprodustat durante 24 semanas [103], así como ningún cambio en los lípidos séricos con vadadustat durante 16 o 20 semanas [106, 107] y solo pequeños cambios en LDL-C con molidustat durante 16 semanas [109]. Los datos de la fase 3 de Roxadus-tat mostraron disminuciones en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad versus placebo (pacientes con NDD-CKD) [96] o versus ESA (pacientes con DD-ERC) [35]. Se cree que un mecanismo potencial para esta reducción en el colesterol sérico con roxadustat es una disminución dependiente de HIF en los niveles de 3-hidroxi-3-metilglutaril coen-enzima A reductasa, una enzima limitante de la velocidad en la vía de biosíntesis del colesterol [137].

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Manejo de la anemia en el hogar

La atención domiciliaria de la ERC es uno de los objetivos descritos en la reciente Orden Ejecutiva, Advancing AmericanRiñónSalud, que tiene como objetivo mejorar el diagnóstico y tratamiento de la ERC [138]. En comparación con la hemodiálisis convencional, los beneficios de la hemodiálisis en el hogar incluyen reducciones en la masa del VI y la hipertensión y un aumento de la CV-HR, aunque no se observan diferencias en el manejo de la anemia [139, 140].

Debido a que se administran por vía oral, los inhibidores de HIF-PH pueden conferir ventajas para la atención de la ERC en el hogar. En pacientes con ESRD que recibieron diálisis peritoneal, la modalidad más común para la diálisis en el hogar, roxadustat aumentó la Hb dentro del rango objetivo [141], y la farmacocinética de daprodustat fue similar en pacientes que recibieron diálisis peritoneal o hemodiálisis en el centro, mientras que la Hb se mantuvo en aquellos que recibieron diálisis peritoneal [142].

CONCLUSIONES

La anemia de la ERC representa una carga considerable tanto para los pacientes como para el sistema de salud. Aunque es efectivo, el estándar actual de atención se asocia con dificultades prácticas inherentes y problemas de seguridad, incluido el mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad. Los inhibidores de HIF-PH pueden ofrecer ventajas sobre los AEE a través de medios más fisiológicos y efectivos para tratar la anemia de la ERC.

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AGRADECIMIENTOS

Financiación. Esta revisión, el Servicio Rápido y las Tarifas de Acceso Abierto fueron financiados por AstraZeneca.

Asistencia Editorial. Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, NZ), y Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (Nueva York, NY, EE.UU.), de inScience Communications, Springer Healthcare proporcionaron apoyo editorial, que fue financiado por AstraZeneca.

Autoría. Todos los autores nombrados cumplen con los criterios del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) para la autoría de este artículo, asumen la responsabilidad de la integridad del trabajo en su conjunto y han dado su aprobación para que esta versión sea publicada.

Contribuciones de autoría. Todos los autores escribieron el primer borrador del manuscrito y participaron en borradores posteriores, aprobaron la presentación del manuscrito y son plenamente responsables de todos los aspectos del trabajo.

Divulgaciones. Ramy M. Hanna y Elani Streja no tienen nada que revelar. Kamyar Kalan- tar-Zadeh informa honorarios personales de Abbott, AbbVie, Alexion, AMAG Pharma, Amgen, AstraZeneca, AVEO, Baxter, Chugai, Fresenius Medical Services, Genentech, Haymarket, Hospira, Fresenius Kabi USA, Keryx, Novartis, PCORI, Pfizer, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate, y subvenciones y honorarios personales de los Institutos Nacionales de Salud. Ninguno de los autores recibió honorarios por este trabajo.

Cumplimiento de las Directrices Éticas. Este artículo se basa en estudios realizados previamente y no contiene ningún estudio con participantes humanos o animales realizado por ninguno de los autores.

Acceso abierto. Este artículo está licenciado bajo una Licencia Internacional Creative Commons Atribución-No Comercial 4.0, que permite cualquier uso no comercial, compartir, adaptar, distribuir y reproducir en cualquier medio o formato, siempre y cuando dé el crédito apropiado al autor (s) original (s) y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo se incluyen en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by- nc/4.0/.

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